JPS5832868A - 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法及びそれからなる抗真菌剤 - Google Patents
新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法及びそれからなる抗真菌剤Info
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- JPS5832868A JPS5832868A JP9749482A JP9749482A JPS5832868A JP S5832868 A JPS5832868 A JP S5832868A JP 9749482 A JP9749482 A JP 9749482A JP 9749482 A JP9749482 A JP 9749482A JP S5832868 A JPS5832868 A JP S5832868A
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- difluorophenyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗真菌活性を有し、人間その仙の動物の負、菌
感染の治療に役立つ新規ビス−トリアゾール誘導体に関
する。
感染の治療に役立つ新規ビス−トリアゾール誘導体に関
する。
本発明圧より次式で示される化合物とその薬学的に許容
される塩が提供される。
される塩が提供される。
Ｈ
（３）
１９８２年１月１３日発行の英国特許２０７３７１９Ａ
号出１ｉｉ（ＩＣ１社）と１９８２年１月２７日発行の
ヨーロツノξ特許００４４６０５号出願（ＩＣ１社）に
は次式で示される化合物とその塩、金鵬錯体、エーテル
、エステルが開示されている。
号出１ｉｉ（ＩＣ１社）と１９８２年１月２７日発行の
ヨーロツノξ特許００４４６０５号出願（ＩＣ１社）に
は次式で示される化合物とその塩、金鵬錯体、エーテル
、エステルが開示されている。
Ｈ
〔Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル１ｌｌ＝シクロペンチル９シクロヘキシル）アリール
ｌＪ＝ブエニル）、又に’ｉ丁シルアルチル例＝ベンジ
ル）であり：ＹｌとＹ２は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である〕 これら化合物は殺真菌剤、植物生育調節剤として役立つ
と述べられている。人間のＡ薗疾患に対して活性である
とも述べられている。
ル１ｌｌ＝シクロペンチル９シクロヘキシル）アリール
ｌＪ＝ブエニル）、又に’ｉ丁シルアルチル例＝ベンジ
ル）であり：ＹｌとＹ２は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である〕 これら化合物は殺真菌剤、植物生育調節剤として役立つ
と述べられている。人間のＡ薗疾患に対して活性である
とも述べられている。
特に、それら出願ビ）実施例２９フレーム７には１．６
−ビス（１，２，４ニトリアゾール−１−イル）−２−
＜ ２．４−ｙ：ｙロロフェニル）−プロパン−２−オ
ールが開示されている。この化合物は次式（４） ％式％ 本発明の２．４−ジフルオロフェニル化合物はＩＣＩ社
のこれら出願には特定的には開示されておラス、又、＠
Ｒ１″の好例として１２，４−ジフルオロフェニル°′
が特に名を上げられてもいない。
−ビス（１，２，４ニトリアゾール−１−イル）−２−
＜ ２．４−ｙ：ｙロロフェニル）−プロパン−２−オ
ールが開示されている。この化合物は次式（４） ％式％ 本発明の２．４−ジフルオロフェニル化合物はＩＣＩ社
のこれら出願には特定的には開示されておラス、又、＠
Ｒ１″の好例として１２，４−ジフルオロフェニル°′
が特に名を上げられてもいない。
この２，４−ジクロロフェニル化合物は催奇性であるが
、本発明の２，４−ジフルオロフェニル化合物は全く予
想外にも催奇性ではない。
、本発明の２，４−ジフルオロフェニル化合物は全く予
想外にも催奇性ではない。
更に、対応２−１３−１４−クロロフェニル。
４−ブロモフェニル体は催奇性である。
以上は次の催奇性研究で確認した。
催奇性研究
受胎後のメスラット（Ｃｒ１：Ｃ０ＢＳ−ＣＤ（ＳＤ）
ＢＲ、チャールズリバーブリーデイングコｏ ニー （
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｃｏ
１ｏｎｙ ） ｙラン（５） ス）を５匹ずつの群にランダムに分けたつ受胎後６〜１
５日目の連続１０日間テスト化合物を胃挿管により、０
．１％水水性メチルセルロースゲサスンションとして投
与した。
ＢＲ、チャールズリバーブリーデイングコｏ ニー （
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｃｏ
１ｏｎｙ ） ｙラン（５） ス）を５匹ずつの群にランダムに分けたつ受胎後６〜１
５日目の連続１０日間テスト化合物を胃挿管により、０
．１％水水性メチルセルロースゲサスンションとして投
与した。
受胎２０日後にラットを殺し、死亡胎児死数を生育胎児
の数９重量と共に記録した。全胎児の外見、ロー内臓の
異常な調べた。
の数９重量と共に記録した。全胎児の外見、ロー内臓の
異常な調べた。
テスト化合物は次式で示される。
Ｈ
（Ｒは２．４−ジクロロフェニル、２−．３−。
４−クロロブエニル、４−ブロモフェニル又ｔｊ−２゜
４−シフルオロフェニルテアル） Ｒカ２．４−ジクロロフェニルである化合物〔２０Ｉｖ
／に９（体重）〕で処理した動物からの胎児の全てが外
的奇形←特に口蓋破裂症）を示した。内臓と骨格の特徴
を調べたら、Ｉｎ＋／／Ｌｆという低量で催奇性であり
（例えば小眼球）・尿管と腎孟の拡張頻度１例本かの骨
の骨化の遅れな尚め、又、１４（６） 番目の肋骨対の発生率を高めた。
４−シフルオロフェニルテアル） Ｒカ２．４−ジクロロフェニルである化合物〔２０Ｉｖ
／に９（体重）〕で処理した動物からの胎児の全てが外
的奇形←特に口蓋破裂症）を示した。内臓と骨格の特徴
を調べたら、Ｉｎ＋／／Ｌｆという低量で催奇性であり
（例えば小眼球）・尿管と腎孟の拡張頻度１例本かの骨
の骨化の遅れな尚め、又、１４（６） 番目の肋骨対の発生率を高めた。
Ｒが４−クロロフェニルである化合物は２０〜／−で′
Ｊ１会度に胚胎毒性であり、一方、Ｒが２−クロロフェ
ニルである化合物はこの用量で外ＪＦ４常（口蓋装）を
示した。これら化合物は前記ＩＣＩ社出願明細％１表１
にそれぞれ１化合物１・９”として開示されている。更
に、Ｒが３−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであ
る化合物（該明細書に特定して開示されているが特許請
求の範囲には含まれていない）も２０ＩＲＱ／ＩＷで同
じ外形異常を示しｆｃ、後者はこの用液で胚胎毒性でも
夛）つた。
Ｊ１会度に胚胎毒性であり、一方、Ｒが２−クロロフェ
ニルである化合物はこの用量で外ＪＦ４常（口蓋装）を
示した。これら化合物は前記ＩＣＩ社出願明細％１表１
にそれぞれ１化合物１・９”として開示されている。更
に、Ｒが３−クロロフェニル、４−ブロモフェニルであ
る化合物（該明細書に特定して開示されているが特許請
求の範囲には含まれていない）も２０ＩＲＱ／ＩＷで同
じ外形異常を示しｆｃ、後者はこの用液で胚胎毒性でも
夛）つた。
本発明の化合物（Ｆ（＝２．４−：）フルオロフェニル
）を同一条件下で受胎ラットに投与すると、驚くべきこ
とには、外形奇形は生じなかった。これｌ−１動物から
の胎児の内部を調べたが、内臓・骨格に重量な異常はな
かった。
）を同一条件下で受胎ラットに投与すると、驚くべきこ
とには、外形奇形は生じなかった。これｌ−１動物から
の胎児の内部を調べたが、内臓・骨格に重量な異常はな
かった。
Ｒが２，４−ジフルオロフェニル以外である化合物の胎
児毒性（胚子奇形発生性及び／又は胚胎毒性）が５人間
のＪｌｉ、閑症への使用が望まれる場合の最大欠点の１
つとなっている。
児毒性（胚子奇形発生性及び／又は胚胎毒性）が５人間
のＪｌｉ、閑症への使用が望まれる場合の最大欠点の１
つとなっている。
（７）
本発明の化合物は必要ならば薬学的に許容される希釈剤
や担体と共に投与される。錠剤、カプセル、注用体書軟
膏体での使用が好ましい。
や担体と共に投与される。錠剤、カプセル、注用体書軟
膏体での使用が好ましい。
式（１）で示される化合物は多数の４削々１１方法で得
られる。本発明の一方法では式： で示されるオキシランを好ましくは塩基の存在下で１．
２．４−トリ了ゾールと反応させて得ろ。
られる。本発明の一方法では式： で示されるオキシランを好ましくは塩基の存在下で１．
２．４−トリ了ゾールと反応させて得ろ。
好ましい塩基は炭酸カリウムとＮａＨである。
−典型法でに’！ １．２．４− ） リアゾール、オ
キシラン（Ｉｌｌ、無水炭酸カリウムを適当な溶媒（例
、乾燥ジメチルホルム丁ミド）中で、好ましくは５０〜
１２ ＱＣに加熱して反応（一般に８時間ル内で完了す
る）を促進して反跳させる。生成物は常法で単離−精製
できる。
キシラン（Ｉｌｌ、無水炭酸カリウムを適当な溶媒（例
、乾燥ジメチルホルム丁ミド）中で、好ましくは５０〜
１２ ＱＣに加熱して反応（一般に８時間ル内で完了す
る）を促進して反跳させる。生成物は常法で単離−精製
できる。
出発物質たるトリ了ゾールは酸付加塩体（例、（８）
メタル酸塩）でも使用できるが、過剰の塩基の使用が必
要となる。
要となる。
オキシラン（ＩＩ）は常法で、典型的には対応ケトン（
１）： を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと七トリｉ ）
” ／ Ｎａ０Ｉ−１から製造のジメチルオキソスルホ
ニウムメナリドと反応させて得る。
１）： を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと七トリｉ ）
” ／ Ｎａ０Ｉ−１から製造のジメチルオキソスルホ
ニウムメナリドと反応させて得る。
この反応は典型的には次の如〈実施するっケトン（１）
、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム。
、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム。
セトリミドをトルエンとＮａＯＨ水溶液との混合物中で
２〜６分間、最高約１００Ｃの温度で隊しく攪拌する。
２〜６分間、最高約１００Ｃの温度で隊しく攪拌する。
ついで生成物オキシランを常法で単離できる。ケトン（
釦は常法で１例えば次の如くして製造できる。
釦は常法で１例えば次の如くして製造できる。
（９）
式（１）の化合物は次の如くしても製造される。
（１０）
中間体オキシラン閉（所望なら単離できる）がこの反応
で形成されると思われる。
で形成されると思われる。
−典型的反応では化合物（ｍと１．２．４− ） ＩＪ
アゾールを適当な溶媒（例、ｌ、１．Ｎ−ジメチルホル
ムアミＦかテトラヒドロフラン）中で１２０Ｃ迄の温度
で鮭島約２４時間、好ましくは塩基（例、炭酸カリウム
）の存在下で、−緒に加熱する。一般に過剰のトリアゾ
ールと塩基を使う５ついで常法で生成物（１）を単離１
％製できる。
アゾールを適当な溶媒（例、ｌ、１．Ｎ−ジメチルホル
ムアミＦかテトラヒドロフラン）中で１２０Ｃ迄の温度
で鮭島約２４時間、好ましくは塩基（例、炭酸カリウム
）の存在下で、−緒に加熱する。一般に過剰のトリアゾ
ールと塩基を使う５ついで常法で生成物（１）を単離１
％製できる。
前記両方法で生成物（１）は一般に、トリアゾール環の
１つが４位で隣接ＣＨ２に付いている異性体と混ざって
いる。しかしこの不髪な異性体はクロマトグラフィー（
例、シリカゲルでの）や再結晶で除去できる。
１つが４位で隣接ＣＨ２に付いている異性体と混ざって
いる。しかしこの不髪な異性体はクロマトグラフィー（
例、シリカゲルでの）や再結晶で除去できる。
出発物ｇＡ（５）は常法で得られる。例えば。
（１１）
好ましい薬学的に許容される塩は酸付加塩である５式（
１）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩
書臭化水素醒塩Ｉ硫酸塩等の、薬学的に許容される丁ニ
オンな含む非青性酸付加均を形成する強酸から形成され
るものである。
１）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩
書臭化水素醒塩Ｉ硫酸塩等の、薬学的に許容される丁ニ
オンな含む非青性酸付加均を形成する強酸から形成され
るものである。
抜板は常法２例えば等モル量の遊離塩Ｘ七ｒり［印＃を
含む溶液を混合し、所−〇塩？沖過（不溶性の場合）か
溶媒蒸発で集める。
含む溶液を混合し、所−〇塩？沖過（不溶性の場合）か
溶媒蒸発で集める。
式（１）の化合物とその薬学的に許容される塩とは非常
に活性な抗菌剤であり２人間を含む動９ρノの真菌感染
治療に役立つ５測微ば、とりわけ０ａｎｄ ｉｄａ ＋
Ｔｒｉｃｌ＋ｏｐｈｙｔｏｎ ＋ Ｍｉｃｒｏｓｐｏ
ｒｕｍ ＋ ｂ、ｐｉｄｅｒｍｏｐｂｙｌｏｎ １ｌｌ
ｉ 属【ニーｊが原因の人間の局所Ｘ菌感染、Ｃａｎｄ
ｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓが原因の粘膜感染（例５鳶ロ
癒、膣カンジダ症）の治療に役立つ。例えば、Ｃａｎ（
ｌｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＋０ｒｙｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ＋ Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉ＜１ｅｓ＋Ｈｉ
ｓｔｏｐｌａｓｍａ＋Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓが原因の
全身的真菌感染の治療にも使用できる。 □゛ 化合物（１）の抗真菌活性のインヒドロ評価は、微生物
生育が生じない、適当媒地でのテスト化合物（１２） の濃度である最小阻止濃度（ｍ、ｉ、ｃ、 ）の測定で
きる。実際には、一連の寒天平板（各々、特定濃度のテ
スト化合物配合）に、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
−ｃａｎｓ−の積率培養菌を接種し、ついで３７ｔＺ’
で４８時間培養する。ついで真菌生育の存否を調べ、適
当なｍ、ｉ、ｃ、値を記録する。かかるテストで使用さ
れる細微生物はＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏ
ｒｍａｎｓ ＩＡｓｐｅｒｇｉ ｌ ｌｕｓ ｆｕｍｉ
ｇａｔｕｓ ｅ Ｔｒ １ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ
＋ Ｍｉｃｒｏ −ｓｐｏｒｕｍ ｓｐｐ ＋ Ｅｐ
ｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ＋ Ｃ
ｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｉｒｍｒｉｔｉｓ ｔ Ｔｏｒ
ｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａｔａ 等である。
に活性な抗菌剤であり２人間を含む動９ρノの真菌感染
治療に役立つ５測微ば、とりわけ０ａｎｄ ｉｄａ ＋
Ｔｒｉｃｌ＋ｏｐｈｙｔｏｎ ＋ Ｍｉｃｒｏｓｐｏ
ｒｕｍ ＋ ｂ、ｐｉｄｅｒｍｏｐｂｙｌｏｎ １ｌｌ
ｉ 属【ニーｊが原因の人間の局所Ｘ菌感染、Ｃａｎｄ
ｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓが原因の粘膜感染（例５鳶ロ
癒、膣カンジダ症）の治療に役立つ。例えば、Ｃａｎ（
ｌｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＋０ｒｙｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ＋ Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉ＜１ｅｓ＋Ｈｉ
ｓｔｏｐｌａｓｍａ＋Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓが原因の
全身的真菌感染の治療にも使用できる。 □゛ 化合物（１）の抗真菌活性のインヒドロ評価は、微生物
生育が生じない、適当媒地でのテスト化合物（１２） の濃度である最小阻止濃度（ｍ、ｉ、ｃ、 ）の測定で
きる。実際には、一連の寒天平板（各々、特定濃度のテ
スト化合物配合）に、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
−ｃａｎｓ−の積率培養菌を接種し、ついで３７ｔＺ’
で４８時間培養する。ついで真菌生育の存否を調べ、適
当なｍ、ｉ、ｃ、値を記録する。かかるテストで使用さ
れる細微生物はＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏ
ｒｍａｎｓ ＩＡｓｐｅｒｇｉ ｌ ｌｕｓ ｆｕｍｉ
ｇａｔｕｓ ｅ Ｔｒ １ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ
＋ Ｍｉｃｒｏ −ｓｐｏｒｕｍ ｓｐｐ ＋ Ｅｐ
ｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ＋ Ｃ
ｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｉｒｍｒｉｔｉｓ ｔ Ｔｏｒ
ｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａｔａ 等である。
化合物のｉｎ ｖｉｖｏ評価は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌ
ｂｉｃａｎｓ菌株接神したマウスに腹膣内、静注、又は
経口で一連の用量を投与することにより実施できる。未
処理マウスは４８時間以内に死亡し、又、感染致死効果
から５０チを保護する化合物用量を記録する。
ｂｉｃａｎｓ菌株接神したマウスに腹膣内、静注、又は
経口で一連の用量を投与することにより実施できる。未
処理マウスは４８時間以内に死亡し、又、感染致死効果
から５０チを保護する化合物用量を記録する。
化合物（１）は０．５ｍｙ／ｋｆ（ｐＯ−又はｉ、ｖ、
）で少くとも５０チな保護する。
）で少くとも５０チな保護する。
人間に使う場合、式（ｌｌの抗真菌化合物（又はその塩
）は単独で投与できるが、一般には、投与経路、標準の
薬学的プラクテイスを考えて選択され（１３） る薬学的担体と混合して投与される５例えば、スターチ
やラクトースの様な賦形剤を含む錠剤、単独ないし賦形
剤と混合してのカプセルや卵型製剤。
）は単独で投与できるが、一般には、投与経路、標準の
薬学的プラクテイスを考えて選択され（１３） る薬学的担体と混合して投与される５例えば、スターチ
やラクトースの様な賦形剤を含む錠剤、単独ないし賦形
剤と混合してのカプセルや卵型製剤。
矯味矯臭剤や着色剤を含むエリキシル剤やサスはンショ
ンの形で経口投与できる。例えば靜中、筋中、皮下に非
経口的に注入でとる。非経口投与の場合には、他物質、
例えば、溶液を等張にするのに十分量の塩やグルコース
、を含めてもよい滅菌水溶液の形で使うのが最良である
。
ンの形で経口投与できる。例えば靜中、筋中、皮下に非
経口的に注入でとる。非経口投与の場合には、他物質、
例えば、溶液を等張にするのに十分量の塩やグルコース
、を含めてもよい滅菌水溶液の形で使うのが最良である
。
人間への経口、非経口投与の場合１式（１）の抗真菌化
合物の日用量は、経口でも非経口であれ。
合物の日用量は、経口でも非経口であれ。
０．１〜５１１１＆／Ｋｇ（分けて投与）と予想される
。従って、該化合物の錠剤やカプセルには、適宜１回に
１個、ないし２個以上投与するとして活性化合物を５ｑ
〜０．５１含めるとよいついづれの場合にも医者が各患
者に最適の実際量を決めるものであり、又、それは各患
者の年令２体重、反応性により変動する。上記用量は平
均的ケースの例である。
。従って、該化合物の錠剤やカプセルには、適宜１回に
１個、ないし２個以上投与するとして活性化合物を５ｑ
〜０．５１含めるとよいついづれの場合にも医者が各患
者に最適の実際量を決めるものであり、又、それは各患
者の年令２体重、反応性により変動する。上記用量は平
均的ケースの例である。
それより多いか少ない量で益がある場合も当然あり得、
これらの場合も本発明の範囲内にある。
これらの場合も本発明の範囲内にある。
（１４）
別法として１式（１）の抗真菌化合物は坐剤やはツサリ
ーの形で投与でき、又、ローション−溶液９軟膏、ダス
ティングパウダーの形で局所使用することもできるっ例
えば、ポリエチレングリコールや流動パラフィンの水性
エマルジョンからなる軟膏に配合でき、又、白色ロウや
白色軟質パラフィン基材からなる軟膏に所要の安定剤や
保存料と共に１〜１０チの濃度で配合できる。
ーの形で投与でき、又、ローション−溶液９軟膏、ダス
ティングパウダーの形で局所使用することもできるっ例
えば、ポリエチレングリコールや流動パラフィンの水性
エマルジョンからなる軟膏に配合でき、又、白色ロウや
白色軟質パラフィン基材からなる軟膏に所要の安定剤や
保存料と共に１〜１０チの濃度で配合できる。
以下の実施例は本発明の例示である。
実ｈイ１例 １
に
（１５）
、（１） １−７’ロモー２．４−０フルオロベンゼ
ン１０．９６ Ｐ 、 ５ｍＭ ）をジエチルエーテル
（１０ｍ６）Ｋ＃かじ、−７８Ｃで攪拌り、ｎ−ブチル
リチウム（１，５５Ｍ １２．２３ｉＡ ； ５ｍＭ）
のヘキサン溶液を３分かけて加えた。添加完了後に更に
１０分間攪拌し、ついで６分かけて１．３−ジクロロア
セトン（０゜６３デ、５ｍＭ）のジエチルエーテル（１
０ａＡ）溶液を滴下した。−７８Ｃで更に３０分攪Ｐｔ
”Ｉｔ−に酢＃（０，５３Ｐ）のジエチルエーテル（５
齢）溶液なＯＣで、ついで水（１０酩）Ｖ加えた。有機
層を分離し、水層なジエチルエーテルで１度洗ったうエ
ーテル抽出液ケあわせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発し
て簿黄色油状物を得、これをジメチルホルム了ミド（２
０ａＡ）に溶かした。とのＤＭＦ溶液は中間体ＣＩＶＢ
）を含んでいた。
ン１０．９６ Ｐ 、 ５ｍＭ ）をジエチルエーテル
（１０ｍ６）Ｋ＃かじ、−７８Ｃで攪拌り、ｎ−ブチル
リチウム（１，５５Ｍ １２．２３ｉＡ ； ５ｍＭ）
のヘキサン溶液を３分かけて加えた。添加完了後に更に
１０分間攪拌し、ついで６分かけて１．３−ジクロロア
セトン（０゜６３デ、５ｍＭ）のジエチルエーテル（１
０ａＡ）溶液を滴下した。−７８Ｃで更に３０分攪Ｐｔ
”Ｉｔ−に酢＃（０，５３Ｐ）のジエチルエーテル（５
齢）溶液なＯＣで、ついで水（１０酩）Ｖ加えた。有機
層を分離し、水層なジエチルエーテルで１度洗ったうエ
ーテル抽出液ケあわせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発し
て簿黄色油状物を得、これをジメチルホルム了ミド（２
０ａＡ）に溶かした。とのＤＭＦ溶液は中間体ＣＩＶＢ
）を含んでいた。
ｎｉｌ （１）で作った溶液に１．２．４−トリアゾ
ール（１，７２５’、２５ｍＭ）と無水炭酸カリウム（
２，０７Ｆ、１５ｍＭ）を加え、７０Ｃで１８時間加熱
し７ｃ、冷却し、水（１００ｍＡ）に注入した。
ール（１，７２５’、２５ｍＭ）と無水炭酸カリウム（
２，０７Ｆ、１５ｍＭ）を加え、７０Ｃで１８時間加熱
し７ｃ、冷却し、水（１００ｍＡ）に注入した。
酢酸エチルで２度抽出した。廟機抽出液を乾燥しく１６
） （ＭｇＳＯ４）、蒸発してガム状とした。このガム状物
をクロマトグラフィー〔シリカ（２７０−４００メツシ
ユ）、塩化メチレン中３チメタノールで溶出〕して題記
化合物を白色固体、０．４０ｉ１ジクロロ了セトン基準
で２６％） 、 ｍｐ （酢酸ｘ−ｆル／ヘキ→ｌ“ン
から結晶後）１３８〜１４０Ｃ，とじて得た。
） （ＭｇＳＯ４）、蒸発してガム状とした。このガム状物
をクロマトグラフィー〔シリカ（２７０−４００メツシ
ユ）、塩化メチレン中３チメタノールで溶出〕して題記
化合物を白色固体、０．４０ｉ１ジクロロ了セトン基準
で２６％） 、 ｍｐ （酢酸ｘ−ｆル／ヘキ→ｌ“ン
から結晶後）１３８〜１４０Ｃ，とじて得た。
分析（＠：
Ｃ１１１定値： Ｇ、５１．５３；肌４ｊｌｌ
１５ ；Ｎ 、 ２７．０８計算値Ｃ７３Ｈ１□Ｆ２Ｎ
６０ ： Ｃ，５［１，９８；）１．３．９５ＳＮ、２
７．４４ＩＨＮＭＩ（、ＩＦ（、質量のスイクトルデー
タは所要構造と一致した。クロマトグラフィーにより所
望生成物を１反応混合物中に存在する不純物１−［７−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５
−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−プ
ロピル）−１８−１，２，４−トリアゾールから分離し
た。
１５ ；Ｎ 、 ２７．０８計算値Ｃ７３Ｈ１□Ｆ２Ｎ
６０ ： Ｃ，５［１，９８；）１．３．９５ＳＮ、２
７．４４ＩＨＮＭＩ（、ＩＦ（、質量のスイクトルデー
タは所要構造と一致した。クロマトグラフィーにより所
望生成物を１反応混合物中に存在する不純物１−［７−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５
−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−プ
ロピル）−１８−１，２，４−トリアゾールから分離し
た。
実施例 ２
エイ
（１７）
塩化クロロ了セチル（１１１，１，０Ｍ）を１゜３−：
）フルオロベンゼン（１１４５Ｆ−、１、ＯＭ）と無水
塩化ｈｔ （１４Ｓ、６Ｐ、１．１Ｍ）との攪拌混合物
（室温＝２０Ｃ）Ｋ滴下した。５０〜５５Ｃで更［５時
間攪拌した。室ｍＫ迄放冷しながら塩化メチレン（４８
，５ｍｔ）をゆっくり加えた。塩化メチレン層を分離し
、水（２Ｘ３２０ａ／、）で洗い、溶媒を減圧留去して
ＷＩ′ｔｋ色固体（１８０ｒ）を得た０ この粗生成物（１４５１）の一部をｎ−ヘキサン（４３
５ｍＡ）から晶出させて題記化合’ｌ’１１１３Ｐ、７
３％）、ｍｌ）４７〜４９Ｃ（文献り、Ｅｈｌｅｒｓｓ
Ｈ、Ｂｅｒｅｔｌｅｒ及びＡｔ Ｇｒｉｓｋ著彎Ｊ 、
Ｐｒａｌｅｔ ＊ Ｇｈｅｍ−３１５，１１６９（１
９７３）値４６．５Ｃ）膠を得た。
）フルオロベンゼン（１１４５Ｆ−、１、ＯＭ）と無水
塩化ｈｔ （１４Ｓ、６Ｐ、１．１Ｍ）との攪拌混合物
（室温＝２０Ｃ）Ｋ滴下した。５０〜５５Ｃで更［５時
間攪拌した。室ｍＫ迄放冷しながら塩化メチレン（４８
，５ｍｔ）をゆっくり加えた。塩化メチレン層を分離し
、水（２Ｘ３２０ａ／、）で洗い、溶媒を減圧留去して
ＷＩ′ｔｋ色固体（１８０ｒ）を得た０ この粗生成物（１４５１）の一部をｎ−ヘキサン（４３
５ｍＡ）から晶出させて題記化合’ｌ’１１１３Ｐ、７
３％）、ｍｌ）４７〜４９Ｃ（文献り、Ｅｈｌｅｒｓｓ
Ｈ、Ｂｅｒｅｔｌｅｒ及びＡｔ Ｇｒｉｓｋ著彎Ｊ 、
Ｐｒａｌｅｔ ＊ Ｇｈｅｍ−３１５，１１６９（１
９７３）値４６．５Ｃ）膠を得た。
ＬＲ（ＫＢｒ ） 、ＮＭ Ｒ（ｃＤｃｚ３）は所望構
造と一致した。
造と一致した。
（１８）
（１３１２’ ｌ ４ ’−ジフルオロー２−（ｉ Ｈ
−１，２，４−・Ｈｃｔ 還流酢酸エチル（１８６＠ｔ）中の１．２．４−トリア
ゾール（３０，４Ｓ’、０．４４Ｍ）とトリエチルアミ
ｙ（１５，１５４，０，１５Ｍ）との混合物に２−クロ
ロ−２１，４１−ジフルオロアセトフェノン（３８，Ｉ
Ｐ、０．２Ｍ）の酢酸エチル（８０＊／、）溶液を加え
た。６時間還流し、ついで室温に冷却し、不溶物をＰ去
したつｒ液を水（２Ｘ２００酩）で洗い。
−１，２，４−・Ｈｃｔ 還流酢酸エチル（１８６＠ｔ）中の１．２．４−トリア
ゾール（３０，４Ｓ’、０．４４Ｍ）とトリエチルアミ
ｙ（１５，１５４，０，１５Ｍ）との混合物に２−クロ
ロ−２１，４１−ジフルオロアセトフェノン（３８，Ｉ
Ｐ、０．２Ｍ）の酢酸エチル（８０＊／、）溶液を加え
た。６時間還流し、ついで室温に冷却し、不溶物をＰ去
したつｒ液を水（２Ｘ２００酩）で洗い。
ついで溶媒を締圧留去した。粗生成物を酢酸エチル（１
５０ａｔ） Ｋｇ？かじ、ついで、インプロパツール中
２５ Ｗ／ＶチＨＧｔ ガスを加えた。混合物をＯＣで
１時間組粒化し、ついで固体を許取し、乾燥して題記化
合物（２１，６）□、４０％）・ｍｐ１６７〜１７０Ｃ
，を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
スペクトルは所望構造と一致した。
５０ａｔ） Ｋｇ？かじ、ついで、インプロパツール中
２５ Ｗ／ＶチＨＧｔ ガスを加えた。混合物をＯＣで
１時間組粒化し、ついで固体を許取し、乾燥して題記化
合物（２１，６）□、４０％）・ｍｐ１６７〜１７０Ｃ
，を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
スペクトルは所望構造と一致した。
（１９）
この中間体は遊離塩基（次の方法で製造）として特性化
した。
した。
重炭酸Ｎａ （１６，８’ｔ Ｉｏ、２Ｍ ）と１．２
．４−トリアゾール（２７，６ｆ、０．４Ｍ）との両流
トルエン（１８０＠ｔ）中攪拌スラリーに２−クロロ２
１゜４１−：）フルオロアセトフェノン（３８，１ｔｉ
ｆ、０．２Ｍ）のトルエン（４５＃ＩＡ）溶液を加えた
。３時間還流攪拌し、反応中形成さねた水をティーン・
スタークトラップを使い除いた。反応混合物を冷温に迄
冷却し、ついで水（１８０ｆｆｌｔ）を加えた。トルエ
ン層を分離し、溶媒を締圧留去した。生成薄褐色固体を
１＝１酢酸メチル：ｎ−ヘキサン（７０１）から高声さ
せて題記化合物（３，９１，ｍｒ１１０３〜１０５Ｃ，
Ｙ得た。ＩＦ（（ＫＢｒ） 、 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ
４３）スイクトルは所望構造と一致した。
．４−トリアゾール（２７，６ｆ、０．４Ｍ）との両流
トルエン（１８０＠ｔ）中攪拌スラリーに２−クロロ２
１゜４１−：）フルオロアセトフェノン（３８，１ｔｉ
ｆ、０．２Ｍ）のトルエン（４５＃ＩＡ）溶液を加えた
。３時間還流攪拌し、反応中形成さねた水をティーン・
スタークトラップを使い除いた。反応混合物を冷温に迄
冷却し、ついで水（１８０ｆｆｌｔ）を加えた。トルエ
ン層を分離し、溶媒を締圧留去した。生成薄褐色固体を
１＝１酢酸メチル：ｎ−ヘキサン（７０１）から高声さ
せて題記化合物（３，９１，ｍｒ１１０３〜１０５Ｃ，
Ｙ得た。ＩＦ（（ＫＢｒ） 、 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ
４３）スイクトルは所望構造と一致した。
分析（＠：
計算値Ｃ，ｏ８７Ｆ２Ｎ３０： ０．５３８；ＨＩ３．
１６；Ｎｌ １８８２゜測定値： □’ （３，
５３６２；Ｈ，３，１５：Ｎ、１８６Ｂ。
１６；Ｎｌ １８８２゜測定値： □’ （３，
５３６２；Ｈ，３，１５：Ｎ、１８６Ｂ。
（２０）
丁ゾール メタンスルホン酸塩
・ＣＨ３５Ｃ３Ｈ
２１、４１−ジフルオロ−２−（ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）アセトフェノンＨＣｔ（５９，
６！ｉ’、０．２３Ｍ）、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム（５０，６！Ｆ 、 ０．２３Ｍ） 、セトリミ
ド（２，１ｇ−）を６０１″のトルエン（３７０酎）と
Ｎａ０）ｌ ２０ ｗ／ｖ％水溶液との混合物中で３時
間攪拌した。トルエン層を分離し、１１０ｍ１’ｌ：な
る迄鋼線し、ついで酢酸エチル（１５０ｍＡ）で希釈し
た。メタンスルホン酸（１６，６デ、０．１７２Ｍ）の
酢酸エチル（２０＊／、 ）溶液を加えた。酢酸エチル
（１００＠ｔ）を追加し、ＤＣで１時間撹拌し。
リアゾール−１−イル）アセトフェノンＨＣｔ（５９，
６！ｉ’、０．２３Ｍ）、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム（５０，６！Ｆ 、 ０．２３Ｍ） 、セトリミ
ド（２，１ｇ−）を６０１″のトルエン（３７０酎）と
Ｎａ０）ｌ ２０ ｗ／ｖ％水溶液との混合物中で３時
間攪拌した。トルエン層を分離し、１１０ｍ１’ｌ：な
る迄鋼線し、ついで酢酸エチル（１５０ｍＡ）で希釈し
た。メタンスルホン酸（１６，６デ、０．１７２Ｍ）の
酢酸エチル（２０＊／、 ）溶液を加えた。酢酸エチル
（１００＠ｔ）を追加し、ＤＣで１時間撹拌し。
ついで、沈殿物Ｐ取により題記化合物（４３ｆＩ−。
５６チ）を得７１ｊ。
この組成物のうち２０？を工業用メチル化スピリツ）（
１４（ＩＩＡ）に溶かし、炭（２５１−）’＆加え（２
１） た。ｒ過し、Ｐ液を１００ｍに＠ ｆ？ｉ Ｌ 、つい
でＤＣで１時間攪拌したｓＦ５過により題記化合物（７
，８ｙＩ３９１ 、ｍｐ １２８〜１２９Ｃ，￥得た。
１４（ＩＩＡ）に溶かし、炭（２５１−）’＆加え（２
１） た。ｒ過し、Ｐ液を１００ｍに＠ ｆ？ｉ Ｌ 、つい
でＤＣで１時間攪拌したｓＦ５過により題記化合物（７
，８ｙＩ３９１ 、ｍｐ １２８〜１２９Ｃ，￥得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｘ−！クトルは所
望構造と一致したつ 分析（＠： 計算値０１□Ｈ，３ｐ２Ｎ３ｏ４ｓ：ｃ ｌ ４３．２
：Ｈｌ ３．９ ：Ｎ ｌ １２．６゜測定値：
Ｃ，４２８３；Ｈ，３，９２：Ｎ、 １２．９
６゜・ＣＨ３５Ｏ３Ｈ １−（２−（２，４−ジブルオロフェニル）−２゜（２
２） ６−エポキシプロ２ル）−１）１−１．２．４−トリ了
ゾールメタンスルホネート（６，７Ｐ、０．０２Ｍ）。
望構造と一致したつ 分析（＠： 計算値０１□Ｈ，３ｐ２Ｎ３ｏ４ｓ：ｃ ｌ ４３．２
：Ｈｌ ３．９ ：Ｎ ｌ １２．６゜測定値：
Ｃ，４２８３；Ｈ，３，９２：Ｎ、 １２．９
６゜・ＣＨ３５Ｏ３Ｈ １−（２−（２，４−ジブルオロフェニル）−２゜（２
２） ６−エポキシプロ２ル）−１）１−１．２．４−トリ了
ゾールメタンスルホネート（６，７Ｐ、０．０２Ｍ）。
１．２．４−）り丁ゾール（２，８Ｐ 、０．０４Ｍ）
、無水炭酸カリウム（９，１５１’ 、０．０６６Ｍ）
を９０ｔｌ’のジメチルボルム了ミド（３５ｍｔ）中で
４胚時間撓拌した。室温に迄冷却後に水（１７０ｍＡ）
に加えた。クロロポルム（２Ｘ６０ｍ８）で抽出し、抽
出液をあわせ、水（２ｘ１０［１ｍＡ）で洗った。クロ
ロホルム浴液を乾燥しくＭｇ５０４）Ｉ浴媒を減圧留去
して粗生成物（５，３１を得た。
、無水炭酸カリウム（９，１５１’ 、０．０６６Ｍ）
を９０ｔｌ’のジメチルボルム了ミド（３５ｍｔ）中で
４胚時間撓拌した。室温に迄冷却後に水（１７０ｍＡ）
に加えた。クロロポルム（２Ｘ６０ｍ８）で抽出し、抽
出液をあわせ、水（２ｘ１０［１ｍＡ）で洗った。クロ
ロホルム浴液を乾燥しくＭｇ５０４）Ｉ浴媒を減圧留去
して粗生成物（５，３１を得た。
この粗生成物をイソプロパツール（５０社）Ｋ溶かし、
炭（０，５５’）な加えたつｖ＝５過し、ｐ液を２５ｍ
ｂに績縮した。沈殿物を集め、乾燥して頭記化合物１２
．６Ｐ、４４％）；ｍｐｌ ３９〜１４０ｔ：’＋ｋｉ
４＋り。ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） スは
クトルは所宅構造と一致した。
炭（０，５５’）な加えたつｖ＝５過し、ｐ液を２５ｍ
ｂに績縮した。沈殿物を集め、乾燥して頭記化合物１２
．６Ｐ、４４％）；ｍｐｌ ３９〜１４０ｔ：’＋ｋｉ
４＋り。ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） スは
クトルは所宅構造と一致した。
分析（係）
計１しシ、イｍ Ｇ＋３’ｈ□Ｅｉ’２Ｎ６０ ：
Ｃ、５１，０； Ｈ、３，９少；Ｎ 、 ２７．５゜測
定値： Ｃｒ ５０．８５ ；Ｈ＋ ３．９２
；Ｎ＋ ２７．７４゜１２３） 手続補正書 昭和６２年７月２２日 特許庁長官 茎 Ａ：多 七人 殿 ２、発明の名称 事件との関係 特許出願人 住所 λ、林 でイブ、−Ｔｌ魂１−冶シ ４、代理人 ４８７
Ｃ、５１，０； Ｈ、３，９少；Ｎ 、 ２７．５゜測
定値： Ｃｒ ５０．８５ ；Ｈ＋ ３．９２
；Ｎ＋ ２７．７４゜１２３） 手続補正書 昭和６２年７月２２日 特許庁長官 茎 Ａ：多 七人 殿 ２、発明の名称 事件との関係 特許出願人 住所 λ、林 でイブ、−Ｔｌ魂１−冶シ ４、代理人 ４８７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 第１項 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（
１１’ｌ−１，２，４−トリ丁ゾールー１−イル）プロ
ノぞノー２−オールとその薬学的に許容される塩。 第２項 ２−（２，４−ジフルオロフェニル） −１，３−ビス
（Ｉ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロ
パン−２−オールの製造方法において。 式（１）： （１） で示されるオキシランを１．２．４−トリアゾールと反
応させることからなる方法。 第３項 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（
１）１−１．２．４−）り了ゾールー１−イル）プロパ
ン−２−オールの製造方法において。 式（Ｉｖ）： Ｈ （Ｑは易脱離基である） で示される化合物を１．２．４− トリアゾールと反応
させることからなる方法。 第４項 ＱがａｔかＢｒである。特ｉ１Ｆ請求の範囲第６項記載
の方法。 第５項 塩基存在下で実施される。特許請求の範囲第（２） ２〜４項のいづれかの項記載の方法。 第６項 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（
１）（−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロノ
ξンー２−オール及び／又はその薬学的に許容されろ塩
からなる杭カビ剤。 第７項 錠剤、カプセル、ｌ＋：相体！軟膏の形をｔ、′Ｌ人間
用の、％許請求の範囲第６項記載の抗真菌剤っ
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8117379 | 1981-06-06 | ||
| GB8117379 | 1981-06-06 | ||
| GB8131370 | 1981-10-17 | ||
| GB8206329 | 1982-03-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5832868A true JPS5832868A (ja) | 1983-02-25 |
| JPH0233691B2 JPH0233691B2 (ja) | 1990-07-30 |
Family
ID=10522317
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9749482A Expired - Lifetime JPH0233691B2 (ja) | 1981-06-06 | 1982-06-07 | Shinkibisuutoriazoorujudotaioyobisonoseihooyobisorekaranarukoshinkinzai |
| JP7643186A Granted JPS6212766A (ja) | 1981-06-06 | 1986-04-02 | 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7643186A Granted JPS6212766A (ja) | 1981-06-06 | 1986-04-02 | 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0233691B2 (ja) |
| CS (1) | CS228931B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA823934B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004518696A (ja) * | 2001-02-07 | 2004-06-24 | ボリュン ファーマスーティカル コーポレーション リミテッド | 抗真菌外用製剤 |
| EP2128155A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Fujifilm Finechemicals Co. Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
| JP2015505841A (ja) * | 2011-12-11 | 2015-02-26 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 金属酵素阻害薬化合物 |
| US10308632B2 (en) | 2015-09-18 | 2019-06-04 | Vps-3, Inc. | Antifungal compounds and processes for making |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-06-01 CS CS405182A patent/CS228931B2/cs unknown
- 1982-06-04 ZA ZA823934A patent/ZA823934B/xx unknown
- 1982-06-07 JP JP9749482A patent/JPH0233691B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-02 JP JP7643186A patent/JPS6212766A/ja active Granted
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004518696A (ja) * | 2001-02-07 | 2004-06-24 | ボリュン ファーマスーティカル コーポレーション リミテッド | 抗真菌外用製剤 |
| EP2128155A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Fujifilm Finechemicals Co. Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
| US7973056B2 (en) | 2008-05-30 | 2011-07-05 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd | Triazole derivative or salt thereof |
| JP2015505841A (ja) * | 2011-12-11 | 2015-02-26 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 金属酵素阻害薬化合物 |
| US9938255B2 (en) | 2011-12-11 | 2018-04-10 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| US10370354B2 (en) | 2011-12-11 | 2019-08-06 | Nqp 1598, Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| US10919874B2 (en) | 2011-12-11 | 2021-02-16 | Nqp 1598, Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| US10308632B2 (en) | 2015-09-18 | 2019-06-04 | Vps-3, Inc. | Antifungal compounds and processes for making |
| US10513505B2 (en) | 2015-09-18 | 2019-12-24 | Nqp 1598, Ltd. | Antifungal compound process |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS635390B2 (ja) | 1988-02-03 |
| ZA823934B (en) | 1983-04-27 |
| JPH0233691B2 (ja) | 1990-07-30 |
| CS228931B2 (cs) | 1984-05-14 |
| JPS6212766A (ja) | 1987-01-21 |
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