JPS5832868A - 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法及びそれからなる抗真菌剤 - Google Patents
新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法及びそれからなる抗真菌剤Info
- Publication number
- JPS5832868A JPS5832868A JP9749482A JP9749482A JPS5832868A JP S5832868 A JPS5832868 A JP S5832868A JP 9749482 A JP9749482 A JP 9749482A JP 9749482 A JP9749482 A JP 9749482A JP S5832868 A JPS5832868 A JP S5832868A
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- JP
- Japan
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- compound
- difluorophenyl
- bis
- formula
- triazole
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗真菌活性を有し、人間その仙の動物の負、菌
感染の治療に役立つ新規ビス−トリアゾール誘導体に関
する。
感染の治療に役立つ新規ビス−トリアゾール誘導体に関
する。
本発明圧より次式で示される化合物とその薬学的に許容
される塩が提供される。
される塩が提供される。
H
(3)
1982年1月13日発行の英国特許2073719A
号出1ii(IC1社)と1982年1月27日発行の
ヨーロツノξ特許0044605号出願(IC1社)に
は次式で示される化合物とその塩、金鵬錯体、エーテル
、エステルが開示されている。
号出1ii(IC1社)と1982年1月27日発行の
ヨーロツノξ特許0044605号出願(IC1社)に
は次式で示される化合物とその塩、金鵬錯体、エーテル
、エステルが開示されている。
H
〔R1は置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル1ll=シクロペンチル9シクロヘキシル)アリール
lJ=ブエニル)、又に’i丁シルアルチル例=ベンジ
ル)であり:YlとY2は=CH−又は=N−である〕 これら化合物は殺真菌剤、植物生育調節剤として役立つ
と述べられている。人間のA薗疾患に対して活性である
とも述べられている。
ル1ll=シクロペンチル9シクロヘキシル)アリール
lJ=ブエニル)、又に’i丁シルアルチル例=ベンジ
ル)であり:YlとY2は=CH−又は=N−である〕 これら化合物は殺真菌剤、植物生育調節剤として役立つ
と述べられている。人間のA薗疾患に対して活性である
とも述べられている。
特に、それら出願ビ)実施例29フレーム7には1.6
−ビス(1,2,4ニトリアゾール−1−イル)−2−
< 2.4−y:yロロフェニル)−プロパン−2−オ
ールが開示されている。この化合物は次式(4) %式% 本発明の2.4−ジフルオロフェニル化合物はICI社
のこれら出願には特定的には開示されておラス、又、@
R1″の好例として12,4−ジフルオロフェニル°′
が特に名を上げられてもいない。
−ビス(1,2,4ニトリアゾール−1−イル)−2−
< 2.4−y:yロロフェニル)−プロパン−2−オ
ールが開示されている。この化合物は次式(4) %式% 本発明の2.4−ジフルオロフェニル化合物はICI社
のこれら出願には特定的には開示されておラス、又、@
R1″の好例として12,4−ジフルオロフェニル°′
が特に名を上げられてもいない。
この2,4−ジクロロフェニル化合物は催奇性であるが
、本発明の2,4−ジフルオロフェニル化合物は全く予
想外にも催奇性ではない。
、本発明の2,4−ジフルオロフェニル化合物は全く予
想外にも催奇性ではない。
更に、対応2−13−14−クロロフェニル。
4−ブロモフェニル体は催奇性である。
以上は次の催奇性研究で確認した。
催奇性研究
受胎後のメスラット(Cr1:C0BS−CD(SD)
BR、チャールズリバーブリーデイングコo ニー (
Charles River Breeding Co
1ony ) yラン(5) ス)を5匹ずつの群にランダムに分けたつ受胎後6〜1
5日目の連続10日間テスト化合物を胃挿管により、0
.1%水水性メチルセルロースゲサスンションとして投
与した。
BR、チャールズリバーブリーデイングコo ニー (
Charles River Breeding Co
1ony ) yラン(5) ス)を5匹ずつの群にランダムに分けたつ受胎後6〜1
5日目の連続10日間テスト化合物を胃挿管により、0
.1%水水性メチルセルロースゲサスンションとして投
与した。
受胎20日後にラットを殺し、死亡胎児死数を生育胎児
の数9重量と共に記録した。全胎児の外見、ロー内臓の
異常な調べた。
の数9重量と共に記録した。全胎児の外見、ロー内臓の
異常な調べた。
テスト化合物は次式で示される。
H
(Rは2.4−ジクロロフェニル、2−.3−。
4−クロロブエニル、4−ブロモフェニル又tj−2゜
4−シフルオロフェニルテアル) Rカ2.4−ジクロロフェニルである化合物〔20Iv
/に9(体重)〕で処理した動物からの胎児の全てが外
的奇形←特に口蓋破裂症)を示した。内臓と骨格の特徴
を調べたら、In+//Lfという低量で催奇性であり
(例えば小眼球)・尿管と腎孟の拡張頻度1例本かの骨
の骨化の遅れな尚め、又、14(6) 番目の肋骨対の発生率を高めた。
4−シフルオロフェニルテアル) Rカ2.4−ジクロロフェニルである化合物〔20Iv
/に9(体重)〕で処理した動物からの胎児の全てが外
的奇形←特に口蓋破裂症)を示した。内臓と骨格の特徴
を調べたら、In+//Lfという低量で催奇性であり
(例えば小眼球)・尿管と腎孟の拡張頻度1例本かの骨
の骨化の遅れな尚め、又、14(6) 番目の肋骨対の発生率を高めた。
Rが4−クロロフェニルである化合物は20〜/−で′
J1会度に胚胎毒性であり、一方、Rが2−クロロフェ
ニルである化合物はこの用量で外JF4常(口蓋装)を
示した。これら化合物は前記ICI社出願明細%1表1
にそれぞれ1化合物1・9”として開示されている。更
に、Rが3−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであ
る化合物(該明細書に特定して開示されているが特許請
求の範囲には含まれていない)も20IRQ/IWで同
じ外形異常を示しfc、後者はこの用液で胚胎毒性でも
夛)つた。
J1会度に胚胎毒性であり、一方、Rが2−クロロフェ
ニルである化合物はこの用量で外JF4常(口蓋装)を
示した。これら化合物は前記ICI社出願明細%1表1
にそれぞれ1化合物1・9”として開示されている。更
に、Rが3−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであ
る化合物(該明細書に特定して開示されているが特許請
求の範囲には含まれていない)も20IRQ/IWで同
じ外形異常を示しfc、後者はこの用液で胚胎毒性でも
夛)つた。
本発明の化合物(F(=2.4−:)フルオロフェニル
)を同一条件下で受胎ラットに投与すると、驚くべきこ
とには、外形奇形は生じなかった。これl−1動物から
の胎児の内部を調べたが、内臓・骨格に重量な異常はな
かった。
)を同一条件下で受胎ラットに投与すると、驚くべきこ
とには、外形奇形は生じなかった。これl−1動物から
の胎児の内部を調べたが、内臓・骨格に重量な異常はな
かった。
Rが2,4−ジフルオロフェニル以外である化合物の胎
児毒性(胚子奇形発生性及び/又は胚胎毒性)が5人間
のJli、閑症への使用が望まれる場合の最大欠点の1
つとなっている。
児毒性(胚子奇形発生性及び/又は胚胎毒性)が5人間
のJli、閑症への使用が望まれる場合の最大欠点の1
つとなっている。
(7)
本発明の化合物は必要ならば薬学的に許容される希釈剤
や担体と共に投与される。錠剤、カプセル、注用体書軟
膏体での使用が好ましい。
や担体と共に投与される。錠剤、カプセル、注用体書軟
膏体での使用が好ましい。
式(1)で示される化合物は多数の4削々11方法で得
られる。本発明の一方法では式: で示されるオキシランを好ましくは塩基の存在下で1.
2.4−トリ了ゾールと反応させて得ろ。
られる。本発明の一方法では式: で示されるオキシランを好ましくは塩基の存在下で1.
2.4−トリ了ゾールと反応させて得ろ。
好ましい塩基は炭酸カリウムとNaHである。
−典型法でに’! 1.2.4− ) リアゾール、オ
キシラン(Ill、無水炭酸カリウムを適当な溶媒(例
、乾燥ジメチルホルム丁ミド)中で、好ましくは50〜
12 QCに加熱して反応(一般に8時間ル内で完了す
る)を促進して反跳させる。生成物は常法で単離−精製
できる。
キシラン(Ill、無水炭酸カリウムを適当な溶媒(例
、乾燥ジメチルホルム丁ミド)中で、好ましくは50〜
12 QCに加熱して反応(一般に8時間ル内で完了す
る)を促進して反跳させる。生成物は常法で単離−精製
できる。
出発物質たるトリ了ゾールは酸付加塩体(例、(8)
メタル酸塩)でも使用できるが、過剰の塩基の使用が必
要となる。
要となる。
オキシラン(II)は常法で、典型的には対応ケトン(
1): を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと七トリi )
” / Na0I−1から製造のジメチルオキソスルホ
ニウムメナリドと反応させて得る。
1): を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと七トリi )
” / Na0I−1から製造のジメチルオキソスルホ
ニウムメナリドと反応させて得る。
この反応は典型的には次の如〈実施するっケトン(1)
、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム。
、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム。
セトリミドをトルエンとNaOH水溶液との混合物中で
2〜6分間、最高約100Cの温度で隊しく攪拌する。
2〜6分間、最高約100Cの温度で隊しく攪拌する。
ついで生成物オキシランを常法で単離できる。ケトン(
釦は常法で1例えば次の如くして製造できる。
釦は常法で1例えば次の如くして製造できる。
(9)
式(1)の化合物は次の如くしても製造される。
(10)
中間体オキシラン閉(所望なら単離できる)がこの反応
で形成されると思われる。
で形成されると思われる。
−典型的反応では化合物(mと1.2.4− ) IJ
アゾールを適当な溶媒(例、l、1.N−ジメチルホル
ムアミFかテトラヒドロフラン)中で120C迄の温度
で鮭島約24時間、好ましくは塩基(例、炭酸カリウム
)の存在下で、−緒に加熱する。一般に過剰のトリアゾ
ールと塩基を使う5ついで常法で生成物(1)を単離1
%製できる。
アゾールを適当な溶媒(例、l、1.N−ジメチルホル
ムアミFかテトラヒドロフラン)中で120C迄の温度
で鮭島約24時間、好ましくは塩基(例、炭酸カリウム
)の存在下で、−緒に加熱する。一般に過剰のトリアゾ
ールと塩基を使う5ついで常法で生成物(1)を単離1
%製できる。
前記両方法で生成物(1)は一般に、トリアゾール環の
1つが4位で隣接CH2に付いている異性体と混ざって
いる。しかしこの不髪な異性体はクロマトグラフィー(
例、シリカゲルでの)や再結晶で除去できる。
1つが4位で隣接CH2に付いている異性体と混ざって
いる。しかしこの不髪な異性体はクロマトグラフィー(
例、シリカゲルでの)や再結晶で除去できる。
出発物gA(5)は常法で得られる。例えば。
(11)
好ましい薬学的に許容される塩は酸付加塩である5式(
1)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩
書臭化水素醒塩I硫酸塩等の、薬学的に許容される丁ニ
オンな含む非青性酸付加均を形成する強酸から形成され
るものである。
1)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩
書臭化水素醒塩I硫酸塩等の、薬学的に許容される丁ニ
オンな含む非青性酸付加均を形成する強酸から形成され
るものである。
抜板は常法2例えば等モル量の遊離塩X七rり[印#を
含む溶液を混合し、所−〇塩?沖過(不溶性の場合)か
溶媒蒸発で集める。
含む溶液を混合し、所−〇塩?沖過(不溶性の場合)か
溶媒蒸発で集める。
式(1)の化合物とその薬学的に許容される塩とは非常
に活性な抗菌剤であり2人間を含む動9ρノの真菌感染
治療に役立つ5測微ば、とりわけ0and ida +
Tricl+ophyton + Microspo
rum + b、pidermopbylon 1ll
i 属【ニーjが原因の人間の局所X菌感染、Cand
ida albicansが原因の粘膜感染(例5鳶ロ
癒、膣カンジダ症)の治療に役立つ。例えば、Can(
lida albicans +0ryptococc
us + Paracoccidioi<1es+Hi
stoplasma+Blastomycesが原因の
全身的真菌感染の治療にも使用できる。 □゛ 化合物(1)の抗真菌活性のインヒドロ評価は、微生物
生育が生じない、適当媒地でのテスト化合物(12) の濃度である最小阻止濃度(m、i、c、 )の測定で
きる。実際には、一連の寒天平板(各々、特定濃度のテ
スト化合物配合)に、例えばCandida albi
−cans−の積率培養菌を接種し、ついで37tZ’
で48時間培養する。ついで真菌生育の存否を調べ、適
当なm、i、c、値を記録する。かかるテストで使用さ
れる細微生物はCryptococcus neofo
rmans IAspergi l lus fumi
gatus e Tr 1chophyton spp
+ Micro −sporum spp + Ep
idermophyton floccosum+ C
occidioidesirmritis t Tor
ulopsis glabrata 等である。
に活性な抗菌剤であり2人間を含む動9ρノの真菌感染
治療に役立つ5測微ば、とりわけ0and ida +
Tricl+ophyton + Microspo
rum + b、pidermopbylon 1ll
i 属【ニーjが原因の人間の局所X菌感染、Cand
ida albicansが原因の粘膜感染(例5鳶ロ
癒、膣カンジダ症)の治療に役立つ。例えば、Can(
lida albicans +0ryptococc
us + Paracoccidioi<1es+Hi
stoplasma+Blastomycesが原因の
全身的真菌感染の治療にも使用できる。 □゛ 化合物(1)の抗真菌活性のインヒドロ評価は、微生物
生育が生じない、適当媒地でのテスト化合物(12) の濃度である最小阻止濃度(m、i、c、 )の測定で
きる。実際には、一連の寒天平板(各々、特定濃度のテ
スト化合物配合)に、例えばCandida albi
−cans−の積率培養菌を接種し、ついで37tZ’
で48時間培養する。ついで真菌生育の存否を調べ、適
当なm、i、c、値を記録する。かかるテストで使用さ
れる細微生物はCryptococcus neofo
rmans IAspergi l lus fumi
gatus e Tr 1chophyton spp
+ Micro −sporum spp + Ep
idermophyton floccosum+ C
occidioidesirmritis t Tor
ulopsis glabrata 等である。
化合物のin vivo評価は、Candida al
bicans菌株接神したマウスに腹膣内、静注、又は
経口で一連の用量を投与することにより実施できる。未
処理マウスは48時間以内に死亡し、又、感染致死効果
から50チを保護する化合物用量を記録する。
bicans菌株接神したマウスに腹膣内、静注、又は
経口で一連の用量を投与することにより実施できる。未
処理マウスは48時間以内に死亡し、又、感染致死効果
から50チを保護する化合物用量を記録する。
化合物(1)は0.5my/kf(pO−又はi、v、
)で少くとも50チな保護する。
)で少くとも50チな保護する。
人間に使う場合、式(llの抗真菌化合物(又はその塩
)は単独で投与できるが、一般には、投与経路、標準の
薬学的プラクテイスを考えて選択され(13) る薬学的担体と混合して投与される5例えば、スターチ
やラクトースの様な賦形剤を含む錠剤、単独ないし賦形
剤と混合してのカプセルや卵型製剤。
)は単独で投与できるが、一般には、投与経路、標準の
薬学的プラクテイスを考えて選択され(13) る薬学的担体と混合して投与される5例えば、スターチ
やラクトースの様な賦形剤を含む錠剤、単独ないし賦形
剤と混合してのカプセルや卵型製剤。
矯味矯臭剤や着色剤を含むエリキシル剤やサスはンショ
ンの形で経口投与できる。例えば靜中、筋中、皮下に非
経口的に注入でとる。非経口投与の場合には、他物質、
例えば、溶液を等張にするのに十分量の塩やグルコース
、を含めてもよい滅菌水溶液の形で使うのが最良である
。
ンの形で経口投与できる。例えば靜中、筋中、皮下に非
経口的に注入でとる。非経口投与の場合には、他物質、
例えば、溶液を等張にするのに十分量の塩やグルコース
、を含めてもよい滅菌水溶液の形で使うのが最良である
。
人間への経口、非経口投与の場合1式(1)の抗真菌化
合物の日用量は、経口でも非経口であれ。
合物の日用量は、経口でも非経口であれ。
0.1〜5111&/Kg(分けて投与)と予想される
。従って、該化合物の錠剤やカプセルには、適宜1回に
1個、ないし2個以上投与するとして活性化合物を5q
〜0.51含めるとよいついづれの場合にも医者が各患
者に最適の実際量を決めるものであり、又、それは各患
者の年令2体重、反応性により変動する。上記用量は平
均的ケースの例である。
。従って、該化合物の錠剤やカプセルには、適宜1回に
1個、ないし2個以上投与するとして活性化合物を5q
〜0.51含めるとよいついづれの場合にも医者が各患
者に最適の実際量を決めるものであり、又、それは各患
者の年令2体重、反応性により変動する。上記用量は平
均的ケースの例である。
それより多いか少ない量で益がある場合も当然あり得、
これらの場合も本発明の範囲内にある。
これらの場合も本発明の範囲内にある。
(14)
別法として1式(1)の抗真菌化合物は坐剤やはツサリ
ーの形で投与でき、又、ローション−溶液9軟膏、ダス
ティングパウダーの形で局所使用することもできるっ例
えば、ポリエチレングリコールや流動パラフィンの水性
エマルジョンからなる軟膏に配合でき、又、白色ロウや
白色軟質パラフィン基材からなる軟膏に所要の安定剤や
保存料と共に1〜10チの濃度で配合できる。
ーの形で投与でき、又、ローション−溶液9軟膏、ダス
ティングパウダーの形で局所使用することもできるっ例
えば、ポリエチレングリコールや流動パラフィンの水性
エマルジョンからなる軟膏に配合でき、又、白色ロウや
白色軟質パラフィン基材からなる軟膏に所要の安定剤や
保存料と共に1〜10チの濃度で配合できる。
以下の実施例は本発明の例示である。
実hイ1例 1
に
(15)
、(1) 1−7’ロモー2.4−0フルオロベンゼ
ン10.96 P 、 5mM )をジエチルエーテル
(10m6)K#かじ、−78Cで攪拌り、n−ブチル
リチウム(1,55M 12.23iA ; 5mM)
のヘキサン溶液を3分かけて加えた。添加完了後に更に
10分間攪拌し、ついで6分かけて1.3−ジクロロア
セトン(0゜63デ、5mM)のジエチルエーテル(1
0aA)溶液を滴下した。−78Cで更に30分攪Pt
”It−に酢#(0,53P)のジエチルエーテル(5
齢)溶液なOCで、ついで水(10酩)V加えた。有機
層を分離し、水層なジエチルエーテルで1度洗ったうエ
ーテル抽出液ケあわせ、乾燥しくMg5O4)、蒸発し
て簿黄色油状物を得、これをジメチルホルム了ミド(2
0aA)に溶かした。とのDMF溶液は中間体CIVB
)を含んでいた。
ン10.96 P 、 5mM )をジエチルエーテル
(10m6)K#かじ、−78Cで攪拌り、n−ブチル
リチウム(1,55M 12.23iA ; 5mM)
のヘキサン溶液を3分かけて加えた。添加完了後に更に
10分間攪拌し、ついで6分かけて1.3−ジクロロア
セトン(0゜63デ、5mM)のジエチルエーテル(1
0aA)溶液を滴下した。−78Cで更に30分攪Pt
”It−に酢#(0,53P)のジエチルエーテル(5
齢)溶液なOCで、ついで水(10酩)V加えた。有機
層を分離し、水層なジエチルエーテルで1度洗ったうエ
ーテル抽出液ケあわせ、乾燥しくMg5O4)、蒸発し
て簿黄色油状物を得、これをジメチルホルム了ミド(2
0aA)に溶かした。とのDMF溶液は中間体CIVB
)を含んでいた。
nil (1)で作った溶液に1.2.4−トリアゾ
ール(1,725’、25mM)と無水炭酸カリウム(
2,07F、15mM)を加え、70Cで18時間加熱
し7c、冷却し、水(100mA)に注入した。
ール(1,725’、25mM)と無水炭酸カリウム(
2,07F、15mM)を加え、70Cで18時間加熱
し7c、冷却し、水(100mA)に注入した。
酢酸エチルで2度抽出した。廟機抽出液を乾燥しく16
) (MgSO4)、蒸発してガム状とした。このガム状物
をクロマトグラフィー〔シリカ(270−400メツシ
ユ)、塩化メチレン中3チメタノールで溶出〕して題記
化合物を白色固体、0.40i1ジクロロ了セトン基準
で26%) 、 mp (酢酸x−fル/ヘキ→l“ン
から結晶後)138〜140C,とじて得た。
) (MgSO4)、蒸発してガム状とした。このガム状物
をクロマトグラフィー〔シリカ(270−400メツシ
ユ)、塩化メチレン中3チメタノールで溶出〕して題記
化合物を白色固体、0.40i1ジクロロ了セトン基準
で26%) 、 mp (酢酸x−fル/ヘキ→l“ン
から結晶後)138〜140C,とじて得た。
分析(@:
C111定値: G、51.53;肌4jll
15 ;N 、 27.08計算値C73H1□F2N
60 : C,5[1,98;)1.3.95SN、2
7.44IHNMI(、IF(、質量のスイクトルデー
タは所要構造と一致した。クロマトグラフィーにより所
望生成物を1反応混合物中に存在する不純物1−[7−
(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−5
−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−プ
ロピル)−18−1,2,4−トリアゾールから分離し
た。
15 ;N 、 27.08計算値C73H1□F2N
60 : C,5[1,98;)1.3.95SN、2
7.44IHNMI(、IF(、質量のスイクトルデー
タは所要構造と一致した。クロマトグラフィーにより所
望生成物を1反応混合物中に存在する不純物1−[7−
(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−5
−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−プ
ロピル)−18−1,2,4−トリアゾールから分離し
た。
実施例 2
エイ
(17)
塩化クロロ了セチル(111,1,0M)を1゜3−:
)フルオロベンゼン(1145F−、1、OM)と無水
塩化ht (14S、6P、1.1M)との攪拌混合物
(室温=20C)K滴下した。50〜55Cで更[5時
間攪拌した。室mK迄放冷しながら塩化メチレン(48
,5mt)をゆっくり加えた。塩化メチレン層を分離し
、水(2X320a/、)で洗い、溶媒を減圧留去して
WI′tk色固体(180r)を得た0 この粗生成物(1451)の一部をn−ヘキサン(43
5mA)から晶出させて題記化合’l’1113P、7
3%)、ml)47〜49C(文献り、Ehlerss
H、Beretler及びAt Grisk著彎J 、
Pralet * Ghem−315,1169(1
973)値46.5C)膠を得た。
)フルオロベンゼン(1145F−、1、OM)と無水
塩化ht (14S、6P、1.1M)との攪拌混合物
(室温=20C)K滴下した。50〜55Cで更[5時
間攪拌した。室mK迄放冷しながら塩化メチレン(48
,5mt)をゆっくり加えた。塩化メチレン層を分離し
、水(2X320a/、)で洗い、溶媒を減圧留去して
WI′tk色固体(180r)を得た0 この粗生成物(1451)の一部をn−ヘキサン(43
5mA)から晶出させて題記化合’l’1113P、7
3%)、ml)47〜49C(文献り、Ehlerss
H、Beretler及びAt Grisk著彎J 、
Pralet * Ghem−315,1169(1
973)値46.5C)膠を得た。
LR(KBr ) 、NM R(cDcz3)は所望構
造と一致した。
造と一致した。
(18)
(1312’ l 4 ’−ジフルオロー2−(i H
−1,2,4−・Hct 還流酢酸エチル(186@t)中の1.2.4−トリア
ゾール(30,4S’、0.44M)とトリエチルアミ
y(15,154,0,15M)との混合物に2−クロ
ロ−21,41−ジフルオロアセトフェノン(38,I
P、0.2M)の酢酸エチル(80*/、)溶液を加え
た。6時間還流し、ついで室温に冷却し、不溶物をP去
したつr液を水(2X200酩)で洗い。
−1,2,4−・Hct 還流酢酸エチル(186@t)中の1.2.4−トリア
ゾール(30,4S’、0.44M)とトリエチルアミ
y(15,154,0,15M)との混合物に2−クロ
ロ−21,41−ジフルオロアセトフェノン(38,I
P、0.2M)の酢酸エチル(80*/、)溶液を加え
た。6時間還流し、ついで室温に冷却し、不溶物をP去
したつr液を水(2X200酩)で洗い。
ついで溶媒を締圧留去した。粗生成物を酢酸エチル(1
50at) Kg?かじ、ついで、インプロパツール中
25 W/VチHGt ガスを加えた。混合物をOCで
1時間組粒化し、ついで固体を許取し、乾燥して題記化
合物(21,6)□、40%)・mp167〜170C
,を得た。IR(KBr)、 NMR(DMSO)
スペクトルは所望構造と一致した。
50at) Kg?かじ、ついで、インプロパツール中
25 W/VチHGt ガスを加えた。混合物をOCで
1時間組粒化し、ついで固体を許取し、乾燥して題記化
合物(21,6)□、40%)・mp167〜170C
,を得た。IR(KBr)、 NMR(DMSO)
スペクトルは所望構造と一致した。
(19)
この中間体は遊離塩基(次の方法で製造)として特性化
した。
した。
重炭酸Na (16,8’t Io、2M )と1.2
.4−トリアゾール(27,6f、0.4M)との両流
トルエン(180@t)中攪拌スラリーに2−クロロ2
1゜41−:)フルオロアセトフェノン(38,1ti
f、0.2M)のトルエン(45#IA)溶液を加えた
。3時間還流攪拌し、反応中形成さねた水をティーン・
スタークトラップを使い除いた。反応混合物を冷温に迄
冷却し、ついで水(180fflt)を加えた。トルエ
ン層を分離し、溶媒を締圧留去した。生成薄褐色固体を
1=1酢酸メチル:n−ヘキサン(701)から高声さ
せて題記化合物(3,91,mr1103〜105C,
Y得た。IF((KBr) 、 N M R(CDC
43)スイクトルは所望構造と一致した。
.4−トリアゾール(27,6f、0.4M)との両流
トルエン(180@t)中攪拌スラリーに2−クロロ2
1゜41−:)フルオロアセトフェノン(38,1ti
f、0.2M)のトルエン(45#IA)溶液を加えた
。3時間還流攪拌し、反応中形成さねた水をティーン・
スタークトラップを使い除いた。反応混合物を冷温に迄
冷却し、ついで水(180fflt)を加えた。トルエ
ン層を分離し、溶媒を締圧留去した。生成薄褐色固体を
1=1酢酸メチル:n−ヘキサン(701)から高声さ
せて題記化合物(3,91,mr1103〜105C,
Y得た。IF((KBr) 、 N M R(CDC
43)スイクトルは所望構造と一致した。
分析(@:
計算値C,o87F2N30: 0.538;HI3.
16;Nl 1882゜測定値: □’ (3,
5362;H,3,15:N、186B。
16;Nl 1882゜測定値: □’ (3,
5362;H,3,15:N、186B。
(20)
丁ゾール メタンスルホン酸塩
・CH35C3H
21、41−ジフルオロ−2−(IH−1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)アセトフェノンHCt(59,
6!i’、0.23M)、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム(50,6!F 、 0.23M) 、セトリミ
ド(2,1g−)を601″のトルエン(370酎)と
Na0)l 20 w/v%水溶液との混合物中で3時
間攪拌した。トルエン層を分離し、110m1’l:な
る迄鋼線し、ついで酢酸エチル(150mA)で希釈し
た。メタンスルホン酸(16,6デ、0.172M)の
酢酸エチル(20*/、 )溶液を加えた。酢酸エチル
(100@t)を追加し、DCで1時間撹拌し。
リアゾール−1−イル)アセトフェノンHCt(59,
6!i’、0.23M)、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム(50,6!F 、 0.23M) 、セトリミ
ド(2,1g−)を601″のトルエン(370酎)と
Na0)l 20 w/v%水溶液との混合物中で3時
間攪拌した。トルエン層を分離し、110m1’l:な
る迄鋼線し、ついで酢酸エチル(150mA)で希釈し
た。メタンスルホン酸(16,6デ、0.172M)の
酢酸エチル(20*/、 )溶液を加えた。酢酸エチル
(100@t)を追加し、DCで1時間撹拌し。
ついで、沈殿物P取により題記化合物(43fI−。
56チ)を得71j。
この組成物のうち20?を工業用メチル化スピリツ)(
14(IIA)に溶かし、炭(251−)’&加え(2
1) た。r過し、P液を100mに@ f?i L 、つい
でDCで1時間攪拌したsF5過により題記化合物(7
,8yI391 、mp 128〜129C,¥得た。
14(IIA)に溶かし、炭(251−)’&加え(2
1) た。r過し、P液を100mに@ f?i L 、つい
でDCで1時間攪拌したsF5過により題記化合物(7
,8yI391 、mp 128〜129C,¥得た。
IR(KBr)、NMR(DMSO)x−!クトルは所
望構造と一致したつ 分析(@: 計算値01□H,3p2N3o4s:c l 43.2
:Hl 3.9 :N l 12.6゜測定値:
C,4283;H,3,92:N、 12.9
6゜・CH35O3H 1−(2−(2,4−ジブルオロフェニル)−2゜(2
2) 6−エポキシプロ2ル)−1)1−1.2.4−トリ了
ゾールメタンスルホネート(6,7P、0.02M)。
望構造と一致したつ 分析(@: 計算値01□H,3p2N3o4s:c l 43.2
:Hl 3.9 :N l 12.6゜測定値:
C,4283;H,3,92:N、 12.9
6゜・CH35O3H 1−(2−(2,4−ジブルオロフェニル)−2゜(2
2) 6−エポキシプロ2ル)−1)1−1.2.4−トリ了
ゾールメタンスルホネート(6,7P、0.02M)。
1.2.4−)り丁ゾール(2,8P 、0.04M)
、無水炭酸カリウム(9,151’ 、0.066M)
を90tl’のジメチルボルム了ミド(35mt)中で
4胚時間撓拌した。室温に迄冷却後に水(170mA)
に加えた。クロロポルム(2X60m8)で抽出し、抽
出液をあわせ、水(2x10[1mA)で洗った。クロ
ロホルム浴液を乾燥しくMg504)I浴媒を減圧留去
して粗生成物(5,31を得た。
、無水炭酸カリウム(9,151’ 、0.066M)
を90tl’のジメチルボルム了ミド(35mt)中で
4胚時間撓拌した。室温に迄冷却後に水(170mA)
に加えた。クロロポルム(2X60m8)で抽出し、抽
出液をあわせ、水(2x10[1mA)で洗った。クロ
ロホルム浴液を乾燥しくMg504)I浴媒を減圧留去
して粗生成物(5,31を得た。
この粗生成物をイソプロパツール(50社)K溶かし、
炭(0,55’)な加えたつv=5過し、p液を25m
bに績縮した。沈殿物を集め、乾燥して頭記化合物12
.6P、44%);mpl 39〜140t:’+ki
4+り。IR(KBr)、NMR(DMSO) スは
クトルは所宅構造と一致した。
炭(0,55’)な加えたつv=5過し、p液を25m
bに績縮した。沈殿物を集め、乾燥して頭記化合物12
.6P、44%);mpl 39〜140t:’+ki
4+り。IR(KBr)、NMR(DMSO) スは
クトルは所宅構造と一致した。
分析(係)
計1しシ、イm G+3’h□Ei’2N60 :
C、51,0; H、3,9少;N 、 27.5゜測
定値: Cr 50.85 ;H+ 3.92
;N+ 27.74゜123) 手続補正書 昭和62年7月22日 特許庁長官 茎 A:多 七人 殿 2、発明の名称 事件との関係 特許出願人 住所 λ、林 でイブ、−Tl魂1−冶シ 4、代理人 487
C、51,0; H、3,9少;N 、 27.5゜測
定値: Cr 50.85 ;H+ 3.92
;N+ 27.74゜123) 手続補正書 昭和62年7月22日 特許庁長官 茎 A:多 七人 殿 2、発明の名称 事件との関係 特許出願人 住所 λ、林 でイブ、−Tl魂1−冶シ 4、代理人 487
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 第1項 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ビス(
11’l−1,2,4−トリ丁ゾールー1−イル)プロ
ノぞノー2−オールとその薬学的に許容される塩。 第2項 2−(2,4−ジフルオロフェニル) −1,3−ビス
(I H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロ
パン−2−オールの製造方法において。 式(1): (1) で示されるオキシランを1.2.4−トリアゾールと反
応させることからなる方法。 第3項 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ビス(
1)1−1.2.4−)り了ゾールー1−イル)プロパ
ン−2−オールの製造方法において。 式(Iv): H (Qは易脱離基である) で示される化合物を1.2.4− トリアゾールと反応
させることからなる方法。 第4項 QがatかBrである。特i1F請求の範囲第6項記載
の方法。 第5項 塩基存在下で実施される。特許請求の範囲第(2) 2〜4項のいづれかの項記載の方法。 第6項 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ビス(
1)(−1,2,4−)リアゾール−1−イル)プロノ
ξンー2−オール及び/又はその薬学的に許容されろ塩
からなる杭カビ剤。 第7項 錠剤、カプセル、l+:相体!軟膏の形をt、′L人間
用の、%許請求の範囲第6項記載の抗真菌剤っ
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8117379 | 1981-06-06 | ||
GB8117379 | 1981-06-06 | ||
GB8131370 | 1981-10-17 | ||
GB8206329 | 1982-03-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5832868A true JPS5832868A (ja) | 1983-02-25 |
JPH0233691B2 JPH0233691B2 (ja) | 1990-07-30 |
Family
ID=10522317
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9749482A Expired - Lifetime JPH0233691B2 (ja) | 1981-06-06 | 1982-06-07 | Shinkibisuutoriazoorujudotaioyobisonoseihooyobisorekaranarukoshinkinzai |
JP7643186A Granted JPS6212766A (ja) | 1981-06-06 | 1986-04-02 | 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7643186A Granted JPS6212766A (ja) | 1981-06-06 | 1986-04-02 | 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPH0233691B2 (ja) |
CS (1) | CS228931B2 (ja) |
ZA (1) | ZA823934B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518696A (ja) * | 2001-02-07 | 2004-06-24 | ボリュン ファーマスーティカル コーポレーション リミテッド | 抗真菌外用製剤 |
EP2128155A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Fujifilm Finechemicals Co. Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
JP2015505841A (ja) * | 2011-12-11 | 2015-02-26 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 金属酵素阻害薬化合物 |
US10308632B2 (en) | 2015-09-18 | 2019-06-04 | Vps-3, Inc. | Antifungal compounds and processes for making |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-06-01 CS CS405182A patent/CS228931B2/cs unknown
- 1982-06-04 ZA ZA823934A patent/ZA823934B/xx unknown
- 1982-06-07 JP JP9749482A patent/JPH0233691B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-02 JP JP7643186A patent/JPS6212766A/ja active Granted
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518696A (ja) * | 2001-02-07 | 2004-06-24 | ボリュン ファーマスーティカル コーポレーション リミテッド | 抗真菌外用製剤 |
EP2128155A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Fujifilm Finechemicals Co. Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
US7973056B2 (en) | 2008-05-30 | 2011-07-05 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd | Triazole derivative or salt thereof |
JP2015505841A (ja) * | 2011-12-11 | 2015-02-26 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 金属酵素阻害薬化合物 |
US9938255B2 (en) | 2011-12-11 | 2018-04-10 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US10370354B2 (en) | 2011-12-11 | 2019-08-06 | Nqp 1598, Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US10919874B2 (en) | 2011-12-11 | 2021-02-16 | Nqp 1598, Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US10308632B2 (en) | 2015-09-18 | 2019-06-04 | Vps-3, Inc. | Antifungal compounds and processes for making |
US10513505B2 (en) | 2015-09-18 | 2019-12-24 | Nqp 1598, Ltd. | Antifungal compound process |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0233691B2 (ja) | 1990-07-30 |
CS228931B2 (cs) | 1984-05-14 |
JPS635390B2 (ja) | 1988-02-03 |
JPS6212766A (ja) | 1987-01-21 |
ZA823934B (en) | 1983-04-27 |
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