FI82933B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82933B FI82933B FI832904A FI832904A FI82933B FI 82933 B FI82933 B FI 82933B FI 832904 A FI832904 A FI 832904A FI 832904 A FI832904 A FI 832904A FI 82933 B FI82933 B FI 82933B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- triazol
- triazole
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 82933
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1- aryyli-l-fluorialkyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-etanolien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeut tisesti käyttökelpoisten l-aryyli-l-fluorialkyyli-2-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yyli)etanolien valmistamiseksi, joilla on kaava l
10 OH
N-CH2-C-(CF2)n-CF3 (I) \_/ i 15 jossa R on fenyyliryhmä, jossa on 1-3 substituenttia kunkin ollessa toisistaan riippumatta F, Cl, Br tai tri-fluorimetyyli ja n on 0, 1 tai 2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Uudet kaavan I mukaiset triatsolijohdannaiset, joi-20 11a on sieniä torjuva vaikutus, ovat käyttökelpoisia hoi dettaessa eläinten, ihmiset mukaan lukien, sieni-infektioita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa läheisiä sienten vastaisia l-alkyyli-l-aryyli-2-(lH-l, 2,4-triatsol- 25 1-yyli)etanoleja on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 15756, 47954 ja 48548.
R on edullisesti fenyyli, jossa on 1 tai 2 substituenttia, jotka kukin ovat toisistaan riippumatta F, Cl, Br tai CF3. Erityisesti tältä kannalta katsoen R on 4-fluo-30 rifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-trifluorimetyylifenyyli, 2-fluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2- fluori-4-kloorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-tri-fluorifenyyli tai 4-bromi-2,5-difluorifenyyli.
Edullisimmin R on 2,4-dikloorifenyyli tai 2,4-di-35 fluorifenyyli.
_ . . r 2 82933 n on edullisesti 0 tai 1.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 1,2,4-triatsoli tai sen alkalimetallisuola saatetaan 5 reagoimaan sopivalla tavalla yhdisteen kanssa, jolla on kaava II tai VI
/°\ / \ (II) CF.-C->CH_ 10 3 · 2
R
OH
Hal-CH2-^-(CF2)n-CF3 (VI) 15 joissa R ja n ovat edellä määriteltyjä ja "Hai" on Cl tai Br, minkä jälkeen kaavan I mukainen tuote muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella menetelmällä.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, voi daan siten valmistaa saattamalla kaavan II mukainen oksi-raani, jossa R on kaavan I yhteydessä määritelty, reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, edullisesti emäksen, kuten K2C03:n läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 25 1,2,4-triatsolin alkalimetallisuolaa, jota voidaan valmis taa esim. triatsolista ja NaH:sta. Tyypillisesti reaktio suoritetaan kuumentamalla keskenään reagoivia aineita yhdessä 130°C:seen asti sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa, esim. dimetyyliformamidissa, enintään noin 24 tuntia.
30 Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan .
Kaavan II mukaisia oksiraaneja II saadaan tavalliseen tapaan, yleensä ketoneista, joilla on kaava III
0
(I
35 CF3-C-R (III) 3 82933 Tämä voidaan tehdä saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan dimetyylioksosulfoniummetylidin kanssa, jota on valmistettu trimetyylisulfoksoniumjodidista ja joko (a) natriumhydridistä dimetyylisulfoksidissa, tai (b) setrimi-5 distä (setyylitrimetyyliammoniumbromidista) ja natrium-hydroksidista veden ja tolueenin tai veden ja 1,1,1-tri-kloorietaanin seoksessa. Reaktio, joka suoritetaan nat-riumhydridiä käyttäen, suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla natriumhydridiä trimetyylisulfoksoniumjodidin kansio sa, esimerkiksi huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään tiputtamalla dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia, minkä ajan kuluttua lisätään kaavan III mukaista ketonia DMS0:ssa. Haluttua tuotetta saadaan tavallisesti sekoittamalla huoneen lämpötilassa noin 15 tunnin ajan. Setrimidiä käytettäessä reaktio suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla kaavan III mukaista ketonia, trimetyylisulfoksoniumjodidia ja setrimidiä 1,1,1-tri-kloorietaanin ja natriumhydroksidin vesiliuoksen seoksessa noin 2 tuntia, esimerkiksi 70-100eC:ssa. Vaikka kummassa-20 kin tapauksessa kaavan II mukainen oksiraanituote voidaankin haluttaessa eristää, usein on mukavampaa muuttaa tämä in situ halutuksi tuotteeksi.
Kaavan III mukaiset ketonit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tavalliseen tapaan, 25 esimerkiksi seuraavasti: CF_ X Mgl C=0 3. ότ"-5—
Cl Cl
Ci Cl
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, voi-35 daan valmistaa myös seuraavasti: 4 82933
CF,COCH2.Hal + f R.Li, -78eC, OH
1 R.MgBr orgaanisien Uuo->
(IV) / taiR.Mgl R
5 ^ (V) 1,2,4-triatsoli, emäs (esim. ^CO^) enintään 130°C:ssa, 10 enintään 24 tuntia 1 f
OH
-CH_-C-CF_ (IA) \ / 2 i 3
15 ^=11 R
"Hai" on Cl tai Br.
1,2,4-triatsoli/K2C03:n asemesta voidaan käyttää 1,2,4-triatsolin alkalimetallisuolaa (valmistetaan esim.
NaHrstä ja triatsolista).
20 Tyypillisessä menetelmässä kaavan IV mukaista halo- geeni-ketonia ja litium- tai Grignard-reagenssia sekoitetaan yhdessä esim. dietyylieetterissä -78°C:ssa noin tunnin ajan. Tarvittaessa kaavan V mukainen välituote halo-geeni-alkanoli voidaan sitten ottaa talteen tavalliseen 25 tapaan. Kaavan V mukaista halogeeni-alkanolia ja 1,2,4- triatsolia kuumennetaan sitten esim. dimetyyliformamidis-sa, esimerkiksi 50-130°C:ssa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa enintään noin 24 tuntia. Kaavan IA mukainen tuote voidaan sitten ottaa talteen tavalliseen 30 tapaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1 tai 2, voidaan puolestaan valmistaa menetelmän mukaisesti, jota on selostettu edellä valmistettaessa kaavan IA mukaisia yhdisteitä, ts. seuraavasti 35 I; 5 82933
OH OH
I i
Hal.CH_-C-(CF2) -CF« i 2,4-triatsoli N-CH_-C-(CF») CF, L | e n J -L_:-\ / 2 | 2 n 3
R K^CO^» - N R
5 50-130eC (IB) [Hai = Cl tai Br ja n on 1 tai 2].
Reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa, joita on selostettu aikaisemmin, esim. kuumentamalla dimetyyliform-10 amidissa enintään 130°C:ssa enintään esimerkiksi 24 tuntia. Tuote voidaan ottaa talteen tavalliseen tapaan. Nytkin lähtöaineita valmistetaan tavalliseen tapaan, esim. seuraavasti: 15 (a) CF,(CF,) COCH, Br, CF,(CF,) C0CH_Br j l n j L - j i n t väkevä h_S0. ' 2 4 ^katso J.A.C.S., 78, 2268-70 (1956)] R.Li, R.MgBr tai 20 R.Mgl.
V
OH
25 CF3(CF2)n-C-CH2Br
R
tai (b) CF-(CF-) I fenyyli-MgBr CF (CFJ MgBr 3 l n 1 1 1 ' J / n 30 -78°C / /cich2cor,
/ -20°C
OH V
35 I
CICH--C-(CF-) CF, 2 | 2 n 3
R
6 82933 n = 1 tai 2.
Kaikissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on optisesti aktiivinen keskus, ja keksinnön piiriin sisältyvät sekä yksittäiset optiset isomeerit että niiden raseemiset 5 seokset.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromive-10 ty-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapoista.
Suoloja voidaan saada tavallisin menetelmin, esim. sekoittamalla keskenään liuoksia, jotka sisältävät ekvi-moolimäärin vapaata emästä ja haluttua happoa, ja tarvittava suola kootaan talteen suodattamalla, mikäli se on 15 liukenematon, tai haihduttamalla liuotin pois.
Keksinnön piiriin sisällytetään myös tavalliseen tapaan valmistettavissa olevat alkalimetallisuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sieniä tuhoavia aineita, 20 jotka ovat käyttökelpoisia taisteltaessa eläinten, ihmiset mukaan lukien, sieni-infektioita vastaan. Ne ovat käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisillä, joita infektioita ovat aiheuttaneet, muiden organismien ohella, lajit Candida, Trichophyton, 25 Microsporum tai Epidermophyton, tai limakalvoihottumia, jotka ovat Candida albicans'in aiheuttamia (esim. sammas-tautia ja emättimen kandidiasienitartuntaa). Niitä voidaan käyttää myös systeemisten sieni-infektioiden hoitamiseen, joita ovat aiheuttaneet, esimerkiksi lajit Candida albi-30 cans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coc- cidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.
Yhdisteiden sienenestovaikutuksen in vitro-arvi-ointi voidaan suorittaa määrittämällä pienin inhibioiva konsentraatio (m.i.c.), joka on koeyhdisteiden konsent-35 raatio sopivassa väliaineessa, jonka ansiosta tietyn mikro-organismin kasvu estyy. Käytännössä sarjaan agar-levy- 7 82933 jä, joissa kussakin koeyhdistettä on seoksena tiettynä konsentraationa, istutetaan standardin mukaista viljelmää, esimerkiksi Candida albicans'ia, ja kutakin levyä viljellään sitten 48 tuntia 37eC:ssa. Sitten levyiltä tut-5 kitaan sienen kasvun ilmeneminen tai puuttuminen ja merkitään muistiin sopiva m.i.c.-arvo. Muita sellaisissa kokeissa käytettäviä mikro-organismeja voivat olla Crypto-coccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton-la j it; Microsporum-lajit; Epidermophyton floccosum, Cocci-10 dioides immitis ja Torulopsis glabrata.
Yhdisteiden tehon in vivo-arviointi voidaan suorittaa annossarjan avulla, joka annetaan vatsaontelon sisäisesti tai laskimonsisäisesti ruiskuttamalla tai annetaan suun kautta hiirille, joihin on istutettu Candida 15 albicans-kantaa. Vaikutuksen arviointi perustuu käsitellyn hiiriryhmän elossa oloon sen jälkeen kun käsittelemättömien hiirien ryhmä on kuollut 48-tuntisen havaintoajan kuluttua. Annosmäärä, jota käytettäessä yhdiste antaa 50 %:n suojan tappavaa infektiovaikutusta vastaan, merkitään 20 muistiin.
Käyttämällä edellä selostettua koemenetelmää saatiin seuraavat PD50-arvot (suun kautta hiirille Candia albicans 'ia vastaan kaksi päivää infektoinnin jälkeen): 25 Taulukko I: PD50-arvot 2 päivää Candida albicans Y0102-infektion jälkeen
Yhdiste PD^n (suun kautta; mg/kg) 30 Tuote esimerkissä 1 0,3 2 0,1 3 0,1 4 0,1 5 1,5 35 6 1,5 7 0,1 8 82933 8 1,1 9 0,1 10 0,15 11 0,2 5 12 0,2 13 0,1 14 0,2 15 0,4 16 0,1 10 17 0,2
Ensisijaisia yhdisteitä ovat esimerkkien 2, 3 ja 10 tuotteet.
Toistamalla edellä mainittu koe esimerkkien 2 ja 10 yhdisteillä (yhdisteet 1 ja 2, (ts. kaavan B mukaiset yh-15 disteet, joissa R1 on -CF3 tai -C2F5), EP-hakemusjulkaisun 47 954 yhdisteillä 133, 141, 150, 207 ja 227 (yhdisteet 3-7, ts. kaavan B mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alkyyli) sekä yhdisteillä 8-10, ts. kaavan B mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 on halogeenimetyyli, saatiin seuraavat PD50-20 arvot viisi päivää infektoinnin jälkeen:
Taulukko II: PD50-arvot 5 päivää Candida albicans Y0102-infektion jälkeen
OH
25 1 1 N N-CH-C-R (B) \ / i ' pr“ 30 C1 R1 Yhdiste no. PD^n (mg/kg) 5 päivää infektion jälkeen -CF3 1 0,1 -C2E5 2 0,4 35 -CH3 3 >5 -C2H5 4 >5 9 82933 -C3H7 5 >20 -C5Hn 6 >17 -C6H13 7 >5 -CH2C1 8 7,8 5 -CH2Br 9 >17 -CH2I 10 >5
Ihmisille annettaessa kaavan (I) mukaisia sienen-estoaineita voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti 10 niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotie ja standardin mukainen farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia lisäaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, 15 tai kapseleina tai pienien munien muotoisina kappaleina joko yksinään tai seoksena lisäaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mauste- tai väriaineita. Niitä voidaan ruiskuttaa parenteraa-lisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäises-20 ti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.
25 Ihmispotilaille suun kautta ja parenteraalisesti annettavaksi tarkoitettu kaavan I mukaisten sienenesto-yhdisteiden päivittäinen annosmäärä on 0,1-10 mg/kg (jaettuina annoksina) kun anto tapahtuu joko suun kautta tai parenteraalista tietä. Täten yhdisteiden tabletit tai 30 kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä, jotka tabletit soveltuvat annettaviksi yksinään tai kaksi tai useampia samalla kertaa, kuten sopivaksi katsotaan. Joka tapauksessa lääkäri määrää vaikuttavan annoksen, joka soveltuu parhaiten yksilölliselle potilaalle ja se riippuu 35 tietyn potilaan iästä, painosta ja reaktiosta. Edellä mainitut annostukset ovat esimerkkejä tavallisessa tapaukses- 10 82933 sa; luonnollisestikin voi esiintyä yksittäisiä tapauksissa, jolloin suuremmat tai pienemmät annostukset ovat suotavia .
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sienenesto-5 yhdisteitä voidaan antaa peräpuikon tai pessaarin muodossa, tai niitä voidaan applikoida paikallisesti pesunesteen, liuoksen, puolikiinteän emulsion, voiteen tai pö-lytejauheen muodossa. Niitä voidaan esimerkiksi sekoittaa puolikiinteään emulsioon, joka on polyetyleeniglykolien 10 tai nestemäisen parafiinin vesiemulsiota; tai niitä voidaan sekoittaa, konsentraation ollessa välillä 1-10 %, voiteeseen, jonka muodostavat valkea vaha tai valkea pehmeä parafiinipohja yhdessä mahdollisesti tarpeellisten stabilisaattorien ja suoja-aineiden kanssa.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 2-(4-kloorifenyyli)-l-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 3,3,3-trifluoripropan-2-olln valmistus_ 20 _ _
O _ trimetyylisulfoksonium- yO
CF "C -ft V- Cl j°^—-;-^ CF C-CH
3 \ / sentrimidi, vesi, NaOH, 3 I 2 1,1,1-trikloorietaani
: ““ - 9 J
x NH, K-C0-,
30 ' N=/DMF
V
OB
35 ΟΡ3-0-«2-« ^ o ^
Cl n 82933 2,2,2-trifluori-4'-klooriasetofenonia (0,8 g, 3,84 mmoolia), trimetyylisulfoksoniumjodidia (1,02 g, 4,6 mmoo-11a) ja setyylitrimetyyliammoniumbromidia (0,1 g, 0,27 mmoolia) sekoitettiin seoksessa, jossa oli 1,1,1-trikloori-5 etaanla (40 ml) ja 18 %:ista natrlumhydroksldln vesiliuosta (20 ml) 75°:ssa 2 tuntia. Seoksen annettiin sitten jäähtyä, orgaaninen kerros erotettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä sekoitettiin dimetyyliformamidissa (50 ml) 1,2,4-tri-atsolin (1 g, 14,5 mmoolia) ja vedettömän kaliumkarbonaatin 10 (2 g, 14,5 mmoolia) kanssa 90°:ssa 4 tuntia. Seoksen annet tiin sitten jäähtyä, lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja vettä (50 ml) ja vesikerros erotettiin. Orgaanista kerrosta pestiin edelleen 6 x vedellä (kaikkiaan 200 ml:11a), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 15 saatiin hartsia (104 mg), joka kromatografoltiin piidioksidilla (230-400 mesh'iä), eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin värittömänä kiinteänä aineena otsikon yhdistettä 84 mg (8 %). Kiteyttämällä kerran uudelleen dikloo-rimetaani/heksaani-seoksesta saatiin värittömiä kiteitä, 64 20 mg, sp. 117-118°.
Analyysi, %:
Saatu: C 45,36; H 3,06; N 14,76;
CuHgClF3N30 edellyttää: C 45,28; H 3,09; N 14,4.
Esimerkki 2 25 2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli)-3,3,3-trlfluoripropan-2-olin valmistus cf3-oo _ A/J· trimetyylisulfokscniumjodidi /°\ I J NaH, DMSO. ^ 'F3- ,C-CI^ v [ΦΊ
Cl 1,2,4-triatsoli
35 „ OH
N CH, c CF,
Cl i2 82933 60-%:isena öljydispersiona oleva natrlumhydrldl (0,36 g, 9,05 mmoolia pestiin tislatulla heksaanilla, kuivattiin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa trimetyyli-sulfoksoniumjodidin (1,99 g, 9,05 mmoolia) kanssa. Sitten 5 lisättiin tiputtamalla 5 minuutin kuluessa dimetyylisul-foksidia (10 ml) ja seosta sekoitettiin kunnes poreilu oli päättynyt (noin 30 minuuttia). Sitten lisättiin liuos, jossa oli 2',4'-dikloori-2,2,2-trifluoriasetofenonia (2 g, 8,23 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (8 ml) ja seosta se-10 koitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Sitten lisättiin vettä (50 ml) ja eetteriä (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista nestettä (1,8 g), joka lisättiin 15 seokseen, jossa oli 1,2,4-triatsolia (2 g, 29 mmoolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (4 g, 29 mmoolia) dimetyyli-formamidissa (100 ml). Tätä seosta lämmitettiin noin 75°:ssa 18 tuntia ja sitten se kaadettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (500 ml) ja vettä (200 ml). Orgaa-20 ninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (5 x 100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista tarttuvaa kiinteää ainetta, joka kromatografioitiin piidioksidilla (230-400 mesh'iä) eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin, 25 etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämisen jälkeen, otsikon yhdistettä, 1,49 g (56 %), sp. 133,5-134,5°.
Analyysi, %:
Saatu: C 40,58; H 2,58; N, 12,96; cuHeci2F3N3° edellyttää: C 40,49; H 2,45; N 12,88.
30 35 13 82933
Esimerkki 3 2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli)-3,3,3-trifluoripropan-2-olin valmistus 5
Br Li n-BuLi F CF,COCH-Br V —' -1-1—?
10 OH F /s. 0H
BrCH*-c—CF_ 1,2,4-triatsoli ^ N N-CH0-C-CF, ξτ' W 0-'
_ F _ F
15 n-butyylilitiumin heksaaniliuos (1,55 mol, 9,6 mol, 14,9 mmoolia) lisättiin dietyylieetteriin (6 ml) ja liuos jäähdytettiin -78°:seen. 15 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2,4-difluoribromibentseeniä 20 (3,03 g, 15,7 mmoolia) dietyylieetterissä (100 ml), ja seosta sekoitettiin -78°:ssa edelleen 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtamalla 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli l-bromi-3,3,3-trifluoripropan-2-onia (2,4 g, 12,6 moolia) dietyylieetterissä (100 ml), ja seosta sekoi-25 tettiin edelleen -78°:ssa 30 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli jääetikkahappoa (2 ml) dietyylieetterissä (5 ml), sen jälkeen vettä (15 ml) ja seoksen annettiin lämmetä 0°:seen. Vesikerros erotettiin ja pestiin dietyy-lieetterillä (2 x 30 ml). Yhdistetyt dietyylieetteriuut-30 teet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin, ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin dimetyylifor-mamidiin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin sitten 1,2,4-triatsolia (2,5 g, 36,2 mmoolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (10 g, 72,5 mmoolia) ja seosta sekoitettiin ja 35 kuumennettiin 70°:ssa 18 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliase- i4 82933 taatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla (230-400 mesh'iä), eluoimalla seoksella etyyli-5 asetaatti-heksaani (til.suhde 60:40), jolloin saatiin yhden uusintakiteytyksen jälkeen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, otsikon yhdistettä, 1,7 g (47 %), sp. 110-111°. Analyysi, %:
Saatu: C 45,16; H 2,73; N 14,56; 10 C11H8F5N30 edellyttää: C 45,05; H 2,75; N 14,33.
Esimerkit 4-9
Esimerkkien 4-9 yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin menetelmässä, jota on selostettu edellisessä esimerkissä, käyttämällä sopivaa aryylilitium-yhdistettä 15 (esimerkit 4, 5, 7 ja 8) tai Grignard-reagenssia (esimerkit 6 ja 9). Esimerkeissä 6 ja 8 reaktion loppuvaiheessa käytettiin dimetyyliformamidin asemesta tetrahydrofuraa-nia.
15 82933
OH
N N-CH--C-CF.
\ / Ί 3
v=“N R
Esi- R Saanto SP· (LeorS&t%arvot merkki (%) (°c) suluissa) no.
C H N
p|T F 67 148-50 35,90 1,93 11 ,42 F (35,51 1,90 11,29) _____Br_______ 5 I il 21 94-96 44,36 2,76 13,13 (44 ,32 2,79 12,92) __^____ 6 I |l 23 134-6 47 ,78 3,20 15,49 (48,00 3,30 15,27) ___F____ 7 10 89-91 42, 77 2 ,27 13,88 (42,46 2 ,27 13,50) __F____ 50 144-147 37 ,19 3,04 10,67 8 (37, 02 3 ,11 10,79) f^]r^F 0,4 95° 43, 4 2 ,7 13,0
9 I M
(42, 7 2,6 13,6) ie metaanisulfonaatti-suolana.
ie 82933
Esimerkki 10 (A) l-bromi-3,3,4,4,4-pentafluoributanonin valmistus
Br2 5 CF3CF2COCH3---->CF3CF2COCH2Br
Metyylipentafluorietyyliketonia (3,9 g, 0,02407 moolia) JACS, 78, 2268-70 [1956]) sekoitettiin väkevässä rikkihapossa (10 ml) huoneen lämpötilassa hiilihappojääh-dyttäjän alla. Kahden tunnin kuluessa lisättiin hitaasti, 10 voimakkaasti sekoittaen bromia (1,92 g, 0,012035 moolia). Sitten seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan 50°:ssa. Muodostunut kullanruskea liuos tislattiin ilmakehän paineessa, jolloin saatiin yksi pääfraktio, 4,41 g (76 %), joka kiehui 94-7°:ssa. Massa-15 spektri vahvisti rakenteen, emoionien ollessa kohdilla 240 ja 242, vastaten yhdistettä C4H2BrF50 (2 Br:n isotooppia).
(B) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3,3,4,4,4-pentafluori- 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin valmistus_ 20
Li
I F 0B
rV* BrCB-CCCF-CFr—^ ““2 4* "Λ V 'or o 25 F K2C°3^^
L·: F
OH
N —N.CB2 -4-^2^3 30 O ζχ
F
Seosta, jossa oli n-butyylilitiumia (3,32 ml 1,5-35 mol. heksaaniliuosta; 0,00498 moolia) dietyylieetterissä * f i7 82933 (5 ml), jäähdytettiin ja sekoitettiin -78°:ssa. 15 minuutin kuluessa lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 2,4-di-fluoribromibentseeniä (1,0 g; 0,00519 moolia) eetterissä (8 ml). Reaktioseosta pidettiin 15 minuuttia -78°:ssa.
5 Sitten lisättiin -78°:ssa 15 minuutin kuluessa seos, jossa oli l-bromi-3,3,4,4,4-pentafluoributanonia (1,0 g; 0,00415 moolia) 6 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -78°:ssa. Lisättiin etikkahappoa (0,7 g) eetterissä (5 ml), sen jälkeen vettä (8 ml) ja seoksen annettiin läm-10 metä huoneen lämpötilaan. Eetterikerros erotettiin ja ve-sikerros pestiin 2 x 15 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eette-rikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Tähän öljyyn lisättiin 1,2,4-triatsolia (0,86 g; 0,01245 moolia), vedetöntä 15 kaliumkarbonaattia (5,73 g; 0,0415 moolia) ja kuivaa dime-tyyliformamidia (15 ml). Seosta lämmitettiin ja sekoitettiin 80°:ssa 3 1/2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 150 ml:aan vettä. Sitten seos uutettiin 3 x 60 ml:11a metyleenikloridia, ja yhdistetyt orgaaniset 20 uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt ruskea öljy kromatografioitiin "flash"-menetelmällä piidioksidilla (230-400 mesh'iä). Eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (tilavuus-suhde 60/40) saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä 25 aineena (400 mg; 28 %), joka suli 95-6°:ssa sykloheksaa-nista kiteyttämisen jälkeen.
Analyysi, %:
Saatu: C 41,8; H 2,3; N 12,0; C12H8F7N30 edellyttää: C 42,0; N 12,2.
30 Esimerkit 11-15
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä sopivista lähtöaineista: 35 ie 82933 ^-c„2-L2cF3 5 \ / 2 I 2 3
1=-N R
10 ____ Γ~ Analyysi, % j
“1_ R Saanto &Ρ· (teoreettiset arvot s ui- I
(%) (°C) keissa)
no* C H N
15 λ1 [ | 7 109-10 38,39 2,12 11,12 (38 ,32 2,14 11, 17) __Cl____ ΓΠ 19,4 168-70 34,32 1,67 9,58
20 KJ
F (34, 14 1,67 9,95) 13 || 14 108-10 41,98 2,42 11,16 25 li (41,61 2,42 11,20) __*3____ 14 fT 13 95-97 44,3 2,7 12,7 (44,3 2,8 12,9) 30--—---- 15 f Π 5 ,9 95-97 44,6 2, 8 13,3 (44,3 2,8 12,9) 35 82933
Esimerkki 16 2-(2,4-difluorifenyyli)-3,3,4,4, 5,5,5-heptafluori- 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-penta-2-olin valmistus_ 5
OH
| OH
C1CH2-C-(CF2)2CF3 1,2,4-triatsoli, N'^Ni-O^-C-iCF^CF.j 10 0-F V°3 Apr" 3 F »
F
Liuokseen, jossa oli heptafluoripropyylijodidia 15 (5 g, 0,017 moolia) eetterissä (20 ml) jäähdytettynä -78e:seen, lisättiin fenyylimagnesiumbromidia (5,6 ml 3-molaarista eetteriliuosta, 0,017 moolia) tiputtamalla sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei noussut yli -50°:een. Kun kaikki fenyylimagnesiumbromidi 20 oli lisätty, seosta sekoitettiin -50°:ssa 1/2 tuntia ja sitten jäähdytettiin uudelleen -78°:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 2-kloori-2’,4’-difluoriasetofenonia (3,6 g, 0,019 moolia) eetterissä (20 ml) tiputtamalla sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei kohonnut 25 -50°reen yläpuolelle ja lisäyksen päätyttyä reaktioseok sen annettiin lämmetä -20°:seen ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli jääetikkahappoa (3 ml) eetterissä (5 ml), sen jälkeen vettä (15 ml) ja seoksen annettiin lämmetä noin 5°:seen. 30 Vesifaasi erotettiin ja uutettiin eetterillä (2 x 50 ml) ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä (6,7 g). Tämä öljy lisättiin seokseen, jossa oli 1,2,4-triatsolia (5,87 g, 0,085 moolia) ja vedetöntä kaliumkar-35 bonaattia (17,5 g, 0,127 moolia) dimetyyliformamidissa (60 ml), ja tätä seosta sekoitettiin 80°:n lämpötilassa 3 tun- 20 8 2 9 3 3 tia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, dimetyyliformamidi haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin veteen (200 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml) liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml).
5 Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin peräkkäin nat-riumvetysulfiitin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin "flash"-menetelmällä) piidioksidilla (230-400 mesh’iä) eluoimalla seoksella heksaani:isopropyylialkoholi:0,88 % 10 ammoniumhydroksidi, tilavuussuhde 80:20:1,5, jolloin saatiin, kerran heksaani/dikloorimetaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen, otsikon yhdistettä 1,51 g (23 %), sp. 128°.
Analyysi, %: 15 Saatu: C 39,8; H 2,0; N 10,6; C13HeF9N30 edellyttää: C 39,7; H 2,1; N 10,7.
Esimerkki 17 2-(4-fluorifenyyll)-3,3,4,4,5,5,5-heptafluori-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -pentan-2-olla valmistettiin sa-20 maila tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä sopivista lähtöaineista; saanto 7 %, sp. 126-127°.
Analyysi, %:
Saatu: C 41,9; H 2,4; N 11,3;
Ci3H9F8N30 edellyttää: C 41,6; H 2,4; N 11,2.
25 Seuraava valmistusselostus, jossa kaikki lämpöti lat ovat Celsius-asteita, kuvaa uuden lähtöaineen valmistusta.
Valmistusselostus 2^41 -dikloori-2,2, 2-trifluoriasetofenonin 30 valmistus 1 Mgl C=0 S1 φτ“2=ί φτ*
Cl Cl 2i 82933
Liuos, jossa oli 2,4-dikloorifenyylimagnesiumjodi-dia, valmistettu 2,4-dikloorijodibentseenistä (27,3 g, 0,1 moolia) ja magnesiumista (3,3 g, 0,138 moolia), eetterissä (150 ml), lisättiin tiputtamalla -78°:ssa olevaan liuok-5 seen, jossa oli trifluorietikkahappoanhydridiä (24 g, 0,114 moolia) eetterissä (20 ml). Sekoittamista -78°:ssa jatkettiin 10 minuuttia ja sitten seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 4 tunnin kuluessa, sekoitettiin edelleen 18 tuntia tässä lämpötilassa ja sitten kuumennet-10 tiin kiehuttaen 3 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin väkevällä suolahapolla (25 ml) jäävedessä (125 ml). Eetterikerros erotettiin ja vesikerros pestiin vielä neljä kertaa eetterillä (kaikkiaan 200 ml:11a). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin peräkkäin natriumvetysul-15 fiitin vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja tislattiin, jolloin saatiin vaaleankeltaisena nesteenä, joka muuttui kiinteäksi jäähtyessään, otsikon yhdistettä 14,2 g (58 %), kp. 46° (0,2 mmHg), sp. 38°, m/e 242.
20
Claims (3)
- 22 82933 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-aryyli-l-fluorialkyyli-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)eta-5 nolien valmistamiseksi,joilla on kaava 1 Y N-CH2-C-(CF2 )n-CF3 (I) 10 jossa R on fenyyliryhmä, jossa on 1-3 substituenttia kunkin ollessa toisistaan riipumatta F, Cl, Br tai trifluori-metyyli ja n on 0, 1 tai 2, 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,2,4-triat-soli tai sen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan sopivalla tavalla yhdisteen kanssa, jolla on kaava II tai VI 20 / \ (II) CF3-C-ch2 R OH
- 25 Hal-CH2-C-(CF2)n-CF3 (VI) R joissa R ja n ovat edellä määriteltyjä ja "Hai" on Cl tai Br, minkä jälkeen kaavan I mukainen tuote muutetaan mah-30 dollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella menetelmällä. 23 8 2 9 3 3 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara l-aryl-l-fluoralkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-5 etanoler med formeln I °H ^ JJ-CH2-i-(CF2)n-CF3 (I) 10 väri R är en fenylgrupp som är substituerad med 1-3 subs-tituenter som var oberoende är F, Cl, Br eller trifluor-metyl och n är 0, 1 eller 2, eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e -15 tecknat därav, att 1,2,4-triazol- eller ett alkali-metallsalt därav omsätts pä ett lämpligt sätt med en fö-rening med formeln II eller VI 20 CF -C__CH. (II) -J I Z R OH
- 25 Hal-CH2-C-(CF2)n-CF3 (VI) väri R och n har den ovan definierade betydelsen och "Hai" är Cl eller Br, varefter produkten med formeln I even-30 tuellt omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart sait medelst en konventionell metod.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8223459 | 1982-08-14 | ||
| GB8223459 | 1982-08-14 | ||
| GB8231309 | 1982-11-02 | ||
| GB8231309 | 1982-11-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832904A0 FI832904A0 (fi) | 1983-08-11 |
| FI832904A FI832904A (fi) | 1984-02-15 |
| FI82933B true FI82933B (fi) | 1991-01-31 |
| FI82933C FI82933C (fi) | 1991-05-10 |
Family
ID=26283600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832904A FI82933C (fi) | 1982-08-14 | 1983-08-11 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616027A (fi) |
| EP (1) | EP0104734B1 (fi) |
| KR (1) | KR880001046B1 (fi) |
| AU (1) | AU542692B2 (fi) |
| CA (1) | CA1249827A (fi) |
| DD (1) | DD207715A5 (fi) |
| DE (1) | DE3372481D1 (fi) |
| DK (1) | DK162842C (fi) |
| ES (2) | ES524873A0 (fi) |
| FI (1) | FI82933C (fi) |
| GR (1) | GR78905B (fi) |
| HU (1) | HU188943B (fi) |
| IE (1) | IE55845B1 (fi) |
| IL (1) | IL69485A (fi) |
| IN (1) | IN160173B (fi) |
| NO (1) | NO159086C (fi) |
| NZ (1) | NZ205243A (fi) |
| PH (1) | PH18645A (fi) |
| PL (2) | PL140540B1 (fi) |
| PT (1) | PT77193B (fi) |
| SU (1) | SU1468416A3 (fi) |
| YU (1) | YU42874B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG48681A3 (en) * | 1982-12-14 | 1991-04-15 | Ciba Geigy Ag | Fungicide means |
| GB8302498D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| US4584307A (en) * | 1983-08-10 | 1986-04-22 | Pfizer Inc. | Antifungal 2-aryl-2-hydroxy perfluoro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) alkanones and alkanols |
| GB8322983D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| FR2622582B1 (fr) * | 1987-10-29 | 1990-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe imidazole ou triazole, utilisation de ceux-ci a titre de fongicide, procede de preparation |
| IT1186784B (it) * | 1985-11-04 | 1987-12-16 | Montedison Spa | Azoliderivati ad attivita' antufungina |
| IT1196528B (it) * | 1986-07-21 | 1988-11-16 | Donegani Guido Ist | Azolilderivati ad attivita' antifungina |
| IT1198240B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Agrimont Spa | Azolilderivati fungicidi |
| KR910700237A (ko) * | 1989-01-23 | 1991-03-14 | 리챠드 지. 워터맨 | 치환된 트리아졸, 그의 제조방법 및 살진균제로서 사용하기 위한 조성물 |
| EP0470466A3 (en) * | 1990-08-09 | 1992-07-29 | Bayer Ag | Halogenalkyl-azolyl derivatives |
| US5262434A (en) * | 1990-08-09 | 1993-11-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Halogenoalkyl-azolyl derivatives |
| JP3471831B2 (ja) * | 1991-12-09 | 2003-12-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
| US5611210A (en) * | 1993-03-05 | 1997-03-18 | Ikon Corporation | Fluoroiodocarbon blends as CFC and halon replacements |
| US6270689B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-08-07 | Ikon Corporation | Blend compositions of trifluoroiodomethane, tetrafluoroethane and difluoroethane |
| US20110262517A1 (en) * | 2007-04-05 | 2011-10-27 | The Johns Hopkins University | Chirally pure isomers of itraconazole and inhibitors of lanosterol 14a-demethylase for use as angiogenesis inhibitors |
| US9095589B2 (en) | 2007-04-05 | 2015-08-04 | Johns Hopkins University | Chirally pure isomers of itraconazole for use as angiogenesis inhibitors |
| EP3181558A1 (en) * | 2012-12-19 | 2017-06-21 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole compounds and their use as fungicides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE45765B1 (en) * | 1976-08-19 | 1982-11-17 | Ici Ltd | Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents |
| DE2832234A1 (de) * | 1978-07-21 | 1980-01-31 | Bayer Ag | Alpha -azolyl-keto-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| DE2951164A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte triazolylmethyl-tert.-butyl-ketone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel sowie als zwischenprodukte |
| DE3177292T2 (de) * | 1980-08-18 | 1993-03-11 | Ici Plc | Triazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren. |
| AU553482B2 (en) * | 1980-08-28 | 1986-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives |
-
1983
- 1983-07-25 US US06/517,183 patent/US4616027A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-08 GR GR72158A patent/GR78905B/el unknown
- 1983-08-09 PH PH29373A patent/PH18645A/en unknown
- 1983-08-10 IN IN550/DEL/83A patent/IN160173B/en unknown
- 1983-08-10 EP EP83304614A patent/EP0104734B1/en not_active Expired
- 1983-08-10 DE DE8383304614T patent/DE3372481D1/de not_active Expired
- 1983-08-11 IE IE1889/83A patent/IE55845B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 ES ES524873A patent/ES524873A0/es active Granted
- 1983-08-11 YU YU1682/83A patent/YU42874B/xx unknown
- 1983-08-11 FI FI832904A patent/FI82933C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 KR KR1019830003756A patent/KR880001046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 DK DK367883A patent/DK162842C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 PL PL1983252362A patent/PL140540B1/pl unknown
- 1983-08-12 NZ NZ205243A patent/NZ205243A/en unknown
- 1983-08-12 NO NO832915A patent/NO159086C/no unknown
- 1983-08-12 HU HU832847A patent/HU188943B/hu unknown
- 1983-08-12 AU AU17930/83A patent/AU542692B2/en not_active Ceased
- 1983-08-12 PL PL1983243409A patent/PL139633B1/pl unknown
- 1983-08-12 SU SU833640802A patent/SU1468416A3/ru active
- 1983-08-12 CA CA000434445A patent/CA1249827A/en not_active Expired
- 1983-08-12 PT PT77193A patent/PT77193B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 DD DD83253930A patent/DD207715A5/de unknown
- 1983-08-12 IL IL69485A patent/IL69485A/xx unknown
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540857A patent/ES540857A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| US4616026A (en) | Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| FI86176C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett vid behandling av svampinfektioner anvaendbart bis-triazolderivat och en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| KR870001379B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| KR870001381B1 (ko) | 트리아졸유도체의 제조방법 | |
| FI75812C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| US4518604A (en) | Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides | |
| DK162046B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| JPS635390B2 (fi) | ||
| EP0113509B1 (en) | 1,3-bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| JPS6330307B2 (fi) | ||
| CS235337B2 (cs) | Způsob výroby derivátů triazolu | |
| CS235346B2 (cs) | Fungicidní prostředek k ošetřování rostlin nebo semen a způsob výroby účinných látek | |
| CS228949B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |