Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 jednakowymi lub róz¬ nymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluoromety¬ lowa, a n oznacza zero, 1 lub 2, oraz dopuszczalnych w farmacji i rolnictwie soli tych zwiazków.Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze i sa uzyteczne w leczeniu infekcji grzy¬ biczych u zwierzat i ludzi oraz jako srodki grzybobójcza w rolnictwie.Podstawnik R korzystnie oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometylowa. W szczególnosci R ozna¬ cza grupe 4-fluorofenylowa, 4-chlorofenyIowa, 4-trójfluorometylo fenylowa, 2-fluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluoro fenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofenylowa lub 4-bromo-2,5-dwufluorofenyIowa. Najkorzystniej R oznacza grupe 2,4-dwuchlorofenylowa lub 2,4-dwufluorofenylowa.Symbol n korzystnie oznacza 0 lub 1.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze 1,2,4-triazol lub jego sól z metalem alkalicznym poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.Zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza 0, mozna wytwarzac w nastepujacy sposób. Zwiazek o wzorze CF^COO^Hal poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze RLi, RMgBr lub RMgJ, w roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze -78°C, otrzymujac zwiazek o wzorze 3« Zwiazek ten poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem w obecnosci zasady, np. l^CO*, w temperaturze do 130°C, w ciagu do 24 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 4. We wspomnianych wzorach Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R ma wyzej podane znaczenie.2 140 540 Zamiast 1,2,4-triazolu i weglanu potasu mozna stosowac sól 1f2f4-triazolu z metalem alkalicznym, otrzymana np. z wodorku sodu i triazolu.W typowym procesie chlorowcoketon o wzorze CF,C0CH2Hal miesza sie ze zwiazkiem litu lub odczynnikiem Grignarda np. w eterze etylowym w temperaturze -78°C, w ciagu okolo jednej godziny. Otrzymany chlorowcoalkanol o wzorze 3 mozna wyodrebnic w znany sposób, jesli to konieczne, Chlorowcoalkanol o wzorze 3 i 1,2,4-triazol, np# w dwumetyloformamidzie, w obec¬ nosci takiej zasady jak weglan potasu, ogrzewa sie np. w temperaturze 50-130°C w ciagu okolo 24 godzin. Otrzymany produkt o wzorze 4 mozna wyodrebnic w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1f w którym n oznacza 1 lub 2 mozna wytwarzac analogicznie jak opisa¬ no powyzej w przypadku otrzymywania zwiazków o wzorze 4. Zwiazek o wzorze 2, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem w obecnosci KgCO,, w tem¬ peraturze 50-130°C.Reakcje przeprowadza sie w podobnych warunkach jak powyzej, np. ogrzewajac w dwumety¬ loformamidzie w temperaturze do 130°C, w ciagu do 24 godzin. Produkt mozna wyodrebnic w znany sposób. Substraty otrzymuje sie w znany sposób, np.. jak opisano ponizej.Zwiazek o wzorze CF,/CF2/ COCH, poddaje sie dzialaniu Br2 w stezonym kwasie siarkowym (patrz J.A#C.S. 78, 1956, 2268-70). Powstaly CF,/CF2/nCOCH2Br poddaje sie reakcji z RLi, RMgBr lub RMgJ, otrzymujac zwiazek o wzorze 2, w którym Hal oznacza atom bromu. Natomiast w reakcji zwiazku o wzorze CF,/CF2/ J z CgHj-MgBr w temperaturze -78° C otrzymuje sie zwiazek o wzorze CF,/CF2/nMgBrf który poddaje sie reakcji z CICH2C0R w temperaturze -20°C, otrzymujac zwiazek o wzorze 2, w którym Hal oznacza atom chloru. W tak otrzymanych zwiazkach o wzorze 2 n ozna¬ cza 1 lub 2.Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawieraja centra optycznie czyn¬ ne, a zakresem wynalazku objete sa poszczególne izomery oraz ich mieszaniny.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa to sole mocnych kwasów tworzacych nietoksyczne sole addycyjne, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy.Sole mozna otrzymac w znany sposób, np. mieszajac roztwory zawierajace równomolowe ilosci wolnej zasady i zadanego kwasu, wyodrebniajac zadana sól przez filtracje, jezeli jest nie¬ rozpuszczalna, lub przez odparowanie rozpuszczalnika.Zakresem wynalazku objete sa równiez sole metali alkalicznych wytwarzane w znany sposobi Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa srodkami przeciw- grzybiczymi uzytecznymi w zwalczaniu infekcji grzybiczych u zwierzat i ludzi. Na przyklad moga byc one stosowane w leczeniu powierzchniowych infekcji grzybiczych u ludzi wywolanych miedzy innymi przez gatunki Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo infekcji blon sluzowych wywolanych przez Candida albicans (np. drozdzycy sluzówki jamy ustnej i drozdzycy pochwy). Mozna je takze stosowac w leczeniu ukladowych infekcji grzybiczych wywolanych przez np. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracocci- dioides, Histoplasma lub Blastomyces.Dzialanie przeciwgrzybicze zwiazków o wzorze 1 in vitro mozna ocenic oznaczajac minimal¬ ne stezenie hamujace (MIC), to jest stezenie badanych zwiazków w odpowiednim podlozu, przy którym nie wystepuje wzrost danego mikroorganizmu. W praktyce, serie plytek agarowych, zawie¬ rajacych badany zwiazek w odpowiednim stezeniu, zaszczepia sie kultura standardowa np. Candida albicans i inkubuje w temperaturze 37°C w ciagu 48 godzin. Nastepnie plytki sprawdza sie na obecnosc lub brak wzrostu mikroorganizmu i notuje odpowiednia wartosc MIC. Inne mikroorganizmy stosowane w takich testach obejmuja Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophy¬ ton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coscidioides immitis oraz Torulopsis glabrata.140 540 3 Dzialanie przeciwgrzybicze zwiazków o wzorze 1 in vivo mozna ocenic wstrzykujac do¬ otrzewnowe lub dozylnie lub podajac doustnie serie dawek o róznym poziomie badanego zwiazku myszom, które uprzednio zaszczepiono szczepem Candida albicans© Dzialanie tych zwiazków oce¬ nia sie na podstawie liczebnosci przypadków przezycia w badanej grupie myszy, po smierci my¬ szy z grupy kontrolnej w czasie 48 godzin obserwacji, notujac poziom dawki zwiazku zabezpie¬ czajacej 50% myszy przed smiertelnym skutkiem infekcji.Wyniki uzyskane w powyzej opisanym tescie, okreslajace wielkosc dawki ochronnej PDcn w mg/kg, podano w tablicy 1. Korzystnymi zwiazkami sa produkty otrzymane w przykladach I i VIII.Tablica 1 Zwiazek otrzymany jako produkt w przykladzie nr I I I 1J I m I IV I V I VI I VII I VIII I JX I x I XI I XII | XIII I XIV XV Ketoconazole (zwiazek znany) ^50 0,1 0,1 1,5 1.5 0,1 1,1 0,1 0,15 | 0,2 0,2 0,1 0,2 0,4 0,1 0,2 4,5 W przypadku podawania ludziom, zwiazki przeciwgrzybicze o wzorze 1 mozna stosowac same, ale zwykle stosuje sie w polaczeniu z farmaceutycznym nosnikiem dobranym w zaleznosci od za¬ mierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad, mozna je poda¬ wac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsulkach zawierajacych substancje czynna ewentualnie w polaczeniu z zarobkami, albo w posta¬ ci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowo zapachowe lub barwiace. Mozna je wstrzy¬ kiwac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najlepiej jest stosowac sterylny roztwór wodny, który moze zawierac inne substancje, np. sól lub glukoze w ilosci wystarczajacej aby roztwór byl izotoniczny z krwia.Przy doustnym lub pozajelitowym podawaniu ludziom, dawka dzienna zwiazków przeciwgrzy- biczych o wzorze 1 wynosi 0,1-10 mg/kg (w dawkach podzielonych). Tak wiec tabletki lub kapsul¬ ki zawieraja 5 mg - 0,5 g substancji czynnej i mozna podawac jedna, dwie lub wiecej takich jednostek dawkowania równoczesnie. W kazdym przypadku rzeczywista dawke, najbardziej odpowiednia dla danego pacjenta okresla lekarz, w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji pacjenta. Podane po¬ wyzej dawki sa przykladowe dla przecietnego przypadku. Oczywiscie, w indywidualnych przypadkach moga byc podawane dawki nizsze lub wyzsze.4 140 540 Zwiazki przeciwgrzybicze o wzorze 1 mozna tez podawac w postaci czopka lub krazka, lub mozna stosowac miejscowo w postaci plynu do przemywania, roztworu, kremu, masci lub pudru.Na przyklad, mozna je wprowadzic do kremu na podstawie wodnej emulsji glikoli polietylenowych lub cieklej parafiny, albo mozna je wprowadzic w stezeniu 1-10#, do masci na podstawie bialego wosku lub bialej miekkiej parafiny wraz z takimi stabilizatorami i srodkami konserwujacymi jakie moga byc wymagane* Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole wykazuja takze dzialanie przeciwko róznym patogennym grzybom wywolujacym choroby roslin, jak np. rdze zbozowe, maczniaki zbozowe i plesnie. Tak wiec zwiazki te mozna stosowac do traktowania roslin lub nasion w celu tepienia takich chorób lub zapobiegania im.Dzialanie tych zwiazków in vitro wobec grzybów niszczacych rosliny mozna ocenic mierzac ich minimalne stezenie hamujace w sposób opisany poprzednio z tym, ze plytki inkubuje sie w temperaturze 30°C w ciagu 48 godzin lub dluzej zanim zbada sie je na obecnosc lub brak wzrostu.Mikroorganizmy stosowane w takich testach obejmuja Cochliobolus carbonum, tyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia solani.W tablicy 2 podano wartosci MIC wyug/ml uzyskane w testach z uzyciem zwiazku o wzorze 4, w którym R ma znaczenie podane w tej tablicy, wobec Glomerella cingulata, Helminthosporium carbonum, Fenicillium digitatum, Botrytis cinerea i P/ricularia« Kreski w przedostatniej ko- kolumnie tej tablicy oznaczaja, ze nie przeprowadzono odpowiednich testów.Tablica 2 I R 1 2,4-dwuchlorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-fluorofenyl 2,5-dwufluorofenyl 4-bromo-2,5-dwufluoro- fenyl Glomerella cingulata 0,8 0,8 50,0 50,0 50,0 Helminthosporium carbonum 0,8 3,0 25,0 0,8 100,0 ¦ Penicillum digitatum 0,8 0,8 3,0 3,0 0,8 Botrytis cinerea - 0,8 - - 1,6 Pyricularia 3,0 6,0 I 6,0 I 0,8 I 3,0 Dla celów rolniczych i ogrodniczych nowe zwiazki oraz ich dopuszczalne w rolnictwie sole stosuje sie w postaci srodków grzybobójczych odpowiednich dla poszczególnego rodzaju zastoso¬ wania oraz pozadanego celu. Zwiazki te mozna stosowac w postaci proszków do opylania, granulek, zapraw nasiennych, wodnych roztworów, dyspersji lub emulsji, kapieli, cieczy do opryskiwania, aerozoli lub dymów. Takie srodki moga miec tez postac latwo rozpraszajacych sie proszków, gra¬ nulek lub ziarn albo koncentratów do rozcienczania przed uzyciem. Moga one zawierac znane nos¬ niki, rozcienczalniki lub srodki pomocnicze, dopuszczalne w rolnictwie i ogrodnictwie, a wy¬ twarza sie je znanymi sposobami, srodki te moga takze zawierac inne substancje czynne, ,np. zwiazki o dzialaniu chwastobójczym lub owadobójczym, lub inne zwiazki grzybobójcze, srodki grzy¬ bobójcze mozna stosowac w rózny sposób, np. bezposrednio na listowie, lodygi, galezie, nasiona lub korzenie lub do gleby czy innego podloza wzrostowego. Mozna je stosowac nie tylko celem zwalczenia choroby, ale takze profilaktycznie, aby zabezpieczyc przed nia rosliny czy nasiona.140 540 5 Przyklad I. Wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-1-/lH-1,2t4-triazolilo-l/- -3,3,3-trójfluoropropanolu-2 (schemat 1).Roztwór n-butylolitu w heksanie (1,55 m, 9,6 ml, 14,9 mmoli) dodaje sie do 6 ml eteru etylowego i chlodzi roztwór do temperatury -78°C. Nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie roztwór 3,03 g (15,7 mmola) 2,4-dwufluorobromobenzenu w 100 ml eteru etylowego i calosc mie¬ sza w temperaturze -78° w ciagu dalszych 15 minut. Do tej mieszaniny wkrapla sie roztwór 2,4 g (12,6 mmoli) 1-bromo-3,3,3-trójfluoropropanolu-2 w 100 ml eteru etylowego i calosc mie¬ sza w temperaturze -78° w ciagu dalszych 30 minut. Potem dodaje sie 2 ml lodowatego kwasu octowego w 5 ml eteru etylowego, a nastepnie 15 ml wody i pozostawia mieszanine aby ogrzala sie do temperatury 0°. Warstwe wodna oddziela sie i przemywa eterem etylowym (2 x 30 ml).Polaczone ekstrakty eterowe suszy aie. nad siarczanem magnezu, odparowuje, a pozostaly olej rozpuszcza w 40 ml dwumetyloformamidu. Do tego roztworu dodaje sie 2,5 g (36,2 mmoli) 1,2t4- triazolu i 10 g (72,5 mmola) bezwodnego weglanu potasu i calosc miesza i ogrzewa w tempera¬ turze 70° w ciagu 18 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, wlewa do 150 ml wody i ekstra¬ huje octanem etylu (3 x 100 ml). Polaczone ekstrakty przemywa sie 100 ml wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostalosc poddaje sie chromatografii na krzemionce, eluujac mieszanina octan etylu-heksan (60:40 objetosciowo)i Po jednej rekrystalizacji z mie¬ szaniny octan etylu-heksan, otrzymuje sie 1,7 g (4796) zwiazku tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 110-111°. .Analiza elementarna dla C11HgFcN,0 (%) znaleziono: C 45,16 H 2,73 N 14,56 obliczono: C 45,05 H 2,75 N 14,33.Przyklady II-VII. W podobny sposób jak w poprzednim przykladzie, stosujac odpo¬ wiedni arylolit (przyklad II, III, V i VI) lub odczynnik Grignarda (przyklady IV i VII), wytwa¬ rza sie zwiazki o wzorze 4 okreslone w tablicy 3. W przykladach IV i VI, w koncowym etapie reakcji zamiast dwumetyloformamidu stosuje sie tetrahydrofuran.Tablica 3 I Przyklad I nr I 1J I 11J I IV I V I VI I I VII I I I R I wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9X wzór 10 Wydajnosc (%) 67 21 23 , 10 50 0,4 Temperatura topnienia fc) 148-50 94-96 134-6 89-91 144-147 I 95 Analiza elementarna (#) (w nawiasach podano wartosci teoretyczne) C H N 35,90 1,93 11,42 I (35,51 1,90 11,29) 44,36 2,76 13,13 (44,32 2,79 12,92) 47,78 3,20 15,49 I (48,00 3,30 15,27) 42,77 2,27 13,88 (42,46 2,27 13,50) 37,19 3,04 10,67 I (37,02 3,11 10,79) 43,4 2,7 13,0 (42,7 2,6 13,6) x) jako metanosulfonian6 140 540 Przyklad VIII* (A) Wytwarzanie 1-bromo-3,3,4,4,4-pieciofluorobutanonu(CF,CF2CXXW, Br2 ——s ¦ CF^FgCOCI^Br.Keton metylowopieciofluoroetylowy (3,9 g, 0,02407 m) (JACSf 78, 1956, 2268-70) w 10 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie w temperaturze pokojowej pod chlodnica wypelniona suchym lodem* Nastepnie powoli dodaje sie 1,92 g (0,012035 m) bromu w ciagu 2 godzin, energicznie mie¬ szajac. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°i Otrzymany roztwór o barwie bursztynowej destyluje sie pod cisnieniem atmos¬ ferycznym otrzymujac w ilosci 4,41 g (76%) jedna glówna frakcje o temperaturze wrzenia 94-97°.Widmo masowe potwierdzilo budowe zwiazku wykazujac jony macierzyste przy 240 i 242 odpowiadaja¬ ce sumarycznemu wzorowi C^HpBrFcO (dwa izotopy bromu)i (B) Wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-3,3,4,4,4-pieciofluoro-I-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-buta- nolu-2 (schemat 2). n-Butylolit (3,32 ml 1f5 molowego roztworu w heksanie, 0,00498 m) i 5 ml eteru etylowego chlodzi sie i miesza w temperaturze -78°. Nastepnie w ciagu 15 minut powoli dodaje sie roztwór 1,0 g (0,00519 m) 2,4-dwufluorobromobenzenu w 8 ml eteru, po czym mieszanine reakcyjna utrzymu¬ je sie w ciagu 15 minut w temperaturze -78°. Nastepnie w ciagu 15 minut dodaje sie 1,0 g (0,00415 m) 1-bromo-3,3,4,4,4-pieciofluoi;obutanonu w 6 ml eteru w temperaturze -78°, po czym calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze -78°, Nastepnie dodaje sie 0,7 g kwasu octo¬ wego w 5 ml eteru, potem 8 ml wody i mieszanine pozostawia aby ogrzala sie do temperatury po¬ kojowej. Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna przemywa eterem (2 x 15 ml). Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje otrzymujac olej. Do tego oleju dodaje sie 0,86 g (0,01245 m) 1,2,4-triazolu, 5,73 g (0,0415 m) bezwodnego weglanu potasu i 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidui Mieszanine ogrzewa sie i miesza w temperaturze 80° w ciagu 3,5 go nine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 x, 60 ml) i polaczone ekstrakty organiczne suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje, a pozostaly brazowy olej poddaje sie chromatografii na krze¬ mionce eluujac mieszanina octan etylu-heksan (60:40 objetosciowo). Otrzymuje sie 400 mg (28#) tytulowego zwiazku w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 95-96° po kry¬ stalizacji z cykloheksanu.Analiza elementarna dla C-|2H8F7H3° ^ znaleziono: C 41,8 H 2,3 N 12,0 obliczono: C 42,0 H 2,3 N 12,2 Przyklady IX-XIIIi W podobny sposób jak w poprzednim przykladzie z odpowiednich substratów wytwarza sie zwiazki o wzorze 11 okreslone w tablicy 4.Tablica 4 I Przyklad nr A I K I x I XI I I R 2 wzór 12 wzór 5 wzór 6 Wydajnosc (X) I 3 7 19,4 14 I Temperatura topnienia Pc) 4 109-10 168-70 i 108-10 Analiza elementarna (%) (w nawiasach podano wartosci teoretyczne) C H N 5 38,39 2,12 11,12 I (38,32 2,14 11,17) 34,32 1,67 9,58 (34,14 1,67 9,95) 41,98 2,42 11,16 I (41,61 2,42 11,20) ciag dalszy tablicy na str. 4140 540 7 c#cU tablicy 4 I T XII | XIII 2 wzór 15 wzór 7 —3 13 5,9 5 95-97 95-97 *- ,44,3 2,7 12,7^ (44,3 2,8 12,9) 44,6 2,8 13,3 (44,3 2,8 12,9) Przyklad XIV* Wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-3f3,4,4,5,5,5-siedmiofluoro- 1-/lH-1f2f4-triazolilo-l/-pentanolu-2 (schemat 3)i Do roztworu 5 g (0,017 m) Jodku siedmiofluoropropylowego w 20 ml eteru oziebionego do temperatury -78° wkrapla sie 5f6 ml 3 molowego roztworu bromku fenylomagnezowego (0,017 m) w eterze z taka szybkoscia, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla -50°C. Po dodaniu calej objetosci bromku fenylomagnezowego, mieszanine miesza sie jeszcze 30 minut w tem¬ peraturze -50°, a potem znów oziebia do temperatury -78^ Nastepnie wkrapla sie roztwór 3*6 g (0,019 m) 2-chloro-2*,4'-dwuflTloroacetofenonu w 20 ml eteru z taka szybkoscia, aby temperatu¬ ra mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla -50°. Po zakonczeniu dodawania mieszanine pozosta¬ wia sie aby jej temperatura wzrosla do -20° i w tej temperaturze miesza w ciagu 2 godzin- Na¬ stepnie dodaje sie 3 ml lodowatego kwasu octowego w 5 ml eteru, potem 15 ml wody i mieszanine pozostawia aby jej temperatura wzrosla do okolo 5°i Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje eterem (2 x 50 ml)i Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie (MgSO* ) i odparowuje, otrzymujac 6,7 g jasnozóltego oleju* Ten olej dodaje sie do mieszaniny 5f87 g (0,085 m) 1,2,4-triazolu i 17,5 g (0,127 m) bezwodnego weglanu potasu w 60 ml dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze 80° w ciagu 3 godzin* Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, odparowuje dwumetyloformamid, a pozostalosc rozdziela pomiedzy 200 ml wody i 150 ml octanu etylui Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje octanem etylu (3 x 150 ml)i Polaczone ekstrakty octanowe przemyva sie kolejno wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i woda, suszy (MgSO^), odparowuje, a pczostalosc poddaje chromatografii na krzemionce eluujac mieszanina heksan-alkohol izopropylowy - 0,88 wodorotle¬ nek amonowy (80:20:1,5 objetosciowo)i Po jednej rekrystalizacji z mieszaniny heksan-dwuchloro¬ metan otrzymuje sie 1,51 g (23%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia "28°i Analiza elementarna dla: C^HgFgH^O (%) znaleziono: C 39,8 H 2,0 N 10,6 obliczono: C 39,7 H 2,1 N 10,7.Przyklad XV# W podobny sposób jak w poprzednim przykladzie, z odpowiednich sub- stratów otrzymuje sie z wydajnoscia 7% 2-/4-fluorofenylo/-3,3,4,4,5f5f5-siedmicfluoro-1-/lH- 1,2,4-triazolilo-l/-pentanol-2 o temperaturze topnienia 126-127°* Analiza elementarna dla: C^HgFgN^O (%) znaleziono: C 41,9 H 2,4 N 11,3 obliczono: C 41,6 H 2,4 N 11,2# Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze ', w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, ta¬ kimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometylowa, a n oznacza zero, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze 1,2,4-triazol lub jerosól z metalem alkalicznym, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, po czym powstaly zwiazek z wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w soli8 140 540 2i Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie stosujac 1,2,4-triazol w obecnosci zasady albo sól potasowa 1,2,4-triazolui 3i Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie weglan potasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 4-fluorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-trójflu- orometylofenylowa, 2-fluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-fluoro- -4-chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofenylowa lub 4-bromo-2,5-dwufluoro- fenylowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze do 130°C; 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, ta¬ kimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub Jodu, albo grupa trójfluorometylowa, a n oznacza 1 lub 2, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze 1,2,4-triazol lub jego sól z metalem alkalicznym poddaje sie reaifllji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w soli 7« Sposób wedlug zastrz i 6, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie stosujac 1,2,4-triazol w obecnosci zasady albo sól potasowa 1,2,4-triazolUi 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie weglan potasu. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 4-fluorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-trójfluoro- metylofenylowa, 2-fluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-fluoro-4- chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowat 2,4,6-trójfluorofenylowa lub 4-bromo-2,5-dwufluorofe¬ nylowa. 10* Sposób wedlug zastrzi 6 albo 7, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze do 130°Ci140 540 OH fYCH2-C-(CF2)n-CF3 Wrcrl OH OH HalrCH,(:-(CF2)n-CF3 Hal-CH2-C-CR R Wzór 2 OH I^N-CHj-C-CF, Wzór 4 2\ ^i 3 R Wzór 3 CR 3 Wzór 6 F Wzór 7 F Wzór 9 Wzór 10140 5^0 OH N^|-CHrC-CF2CF, Wz6f 11 Cl F ci Wztff 12 Wzór <3 F n-C OH BrCHjC-CFj y^-triozoi U K2C03 N Schemat 1 OH CH2C-CF3140 5^0 Li OH BrCHA^FzCFj-BrCHJCFA^ OH N-N-CH? CF,CF, 2<-l 3 F Schemat 2 OH ClCHrC-(CF2)2CFs 1i2,4,triozot K2C03 F OH nOn-ch^c-^f^cfs F Schemat 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL