DK162046B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK162046B
DK162046B DK497883A DK497883A DK162046B DK 162046 B DK162046 B DK 162046B DK 497883 A DK497883 A DK 497883A DK 497883 A DK497883 A DK 497883A DK 162046 B DK162046 B DK 162046B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
omega
process according
preparation
compound
triazol
Prior art date
Application number
DK497883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK497883A (da
DK162046C (da
DK497883D0 (da
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK497883D0 publication Critical patent/DK497883D0/da
Publication of DK497883A publication Critical patent/DK497883A/da
Publication of DK162046B publication Critical patent/DK162046B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162046C publication Critical patent/DK162046C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 162046 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte triazolderivater med den i krav 1 angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har 5 antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.
De fremstillede forbindelser kan anvendes i form af farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt 10 deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyn dingsmiddel eller en bærer.
R i formlen I er fortrinsvis phenyl med 1 eller 2 sub-stituenter, der hver for sig er valgt blandt F og Cl. Foretrukne individuelle grupper repræsenteret ved R 15 er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-chlorphenyl, 2-fluor-phenyl, 2,4-dichlorpheny1, 2,4-difluorphenyl, 2,5-di-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl og 2,4,6-trifluor-phenyl. Mest foretrukket er R 2,4-difluorphenyl, 4-chlorphenyl eller 4-fluorphenyl.
20 "n" er fortrinsvis 0, 1 eller 2, og mest foretrukket 0.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne med formlen I ved at en tilsvarende hydroxy-forbindelse med formlen
OH
N N-CH2-j:-(CF2)nCF3 ---(II)
\=N R
DK 162046 B
2 hvori R og π har den i krav 1 angivne betydning, chlo-reres til udskiftning af hydroxygruppen med Cl, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 Chloreringen udføres ved konventionelle procedurer, f.eks. under anvendelse af SOC^·
Ved en typisk procedure under anvendelse af thionyl-chlorid omsættes alkanolen (II) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tørt acetonitril, ved op til tilbage-"10 svalingstemperaturen med thionylchlorid i nærvær af en base, f.eks. imidazol. Reaktionen kan nå til fuldførelse ved stuetemperatur, selv om det i nogle tilfælde kan være nødvendigt at opvarme til tilbagesvalingstemperaturen for at fremskynde reaktionen. Pro-15 duktet kan udvindes og renses ved konventionelle pro-cedurer.
Udgangsmaterialerne med formlen II er genstand for ansøgernes DK patentansøgning nr. 3678/83 og kan fremstilles ved de deri beskrevne fremgangsmåder.
20 Disse fremgangsmåder inkluderer omsætning af en oxiran med formlen Λ CF3-C-CH2 --(III)
R
hvori R har den i krav 1 angivne betydning, med 1,2,4-triazol, fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. K^CO^. Alternativt kan der anvendes et alkalimetalsalt af 25 1,2,4-triazol, som f.eks. kan fremstilles ud fra 1,2,4- triazol og NaH. Typisk udføres reaktionen ved opvarmning af reaktanterne sammen til op til 120 °C i et eg- 3
DK 162046B
net organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, i op til ca. 24 timer. Produktet kan derpå isoleres og renses konventionelt.
Oxiranerne (111) kan fremstilles på konventionel måde, almindeligvis ud fra ketonerne med formlen: 0 CF3-C-R (IV)
Dette kan opnås ved omsætning af en keton IV med dime- thyloxosulfoniummethylid, som kan fremstilles ud fra trimethylsulfoxoniumiodid og enten (a) natriumhydrid i dimethylsulfoxid eller (b) cetrimid (cetyltrimethyl-ammoniumbromid) og natriumhydroxid i en blanding af vand og toluen eller vand og 1,1,1-trichlorethan.
Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid udføres typisk ved omrøring af natriumhydrid med trimethylsulfoxoniumiodid ved f.eks. stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis dimethylsulfoxid (DMSO), og blandingen omrøres i omkring 30 minutter, hvorefter ketonen IV tilsættes i DMSO. Det ønskede produkt opnås almindeligvis ved omrøring ved stuetemperatur i omkring 1 time. Reaktionen under anvendelse af cetrimid gennemføres typisk ved omrøring af ketonen IV, trimethylsulfoxoniumiodid og cetrimid i en blanding af 1,1,1-trichlorethan og vandig natriumhydroxidopløsning i omkring 2 timer ved f.eks. 70-100 °C. Selv om oxiran-produktet III, om ønsket, kan isoleres i hvert tilfælde, er det ofte mere hensigtsmæssigt at omdanne det in situ til det ønskede produkt.
Ketonerne IV er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles konventionelt, f.eks. ved reaktionen: 4
DK 162046B
I CP3 i i r ™ y ςτ^^φτ”
Ci Cl
Forbindelserne med formlen II kan også fremstilles som følger:
/Li.R -78 °C
^ ^ BrMg.R organisk opløsCF^-C-CH2.Hal eller ningsmiddel |
IMg.R R
(f.eks. Et20).
1,2,4-triazol, base (f.eks.
K2C0^), organisk opløsningsmiddel, ca.
70 °C, op til 24 timer.
OH
I /N
cf3-c-ch2-k ^ R \=-f^ "Hal" = Cl eller Br.
Igen kan der anvendes et alkalimetalsalt af triazolen i stedet for 1,2,4-triazol/K2C0^.
Ved en typisk procedure omrøres halogenketonen og lithium- eller Grignard-reagenset sammen i f.eks. diethyl-ether ved - 78 °C i omkring 1 time. Halogenalkanol-
DK 162046 B
5 mellemproduktet kan derpå, om nødvendigt, udvindes konventionelt. Halogenalkanolen og 1,2,4-triazol opvarmes derpå i f.eks. dimethyl formamid ved f.eks. 50-130 °C i nærvær af en base, såsom kaliumcarbonat, i op til ca. 24 timer. Produktet kan derpå udvindes på konventionel måde.
Forbindelserne med formlen II, hvori n er ét helt tal fra 1 til 5, kan fremstilles som følger:
OH OH
L I
Ha1.CH_-C-(CF„) CF- 1,2,4-triazol N N-CH--C-(CF_) CF- * I £ n j ^ j / j L π ό
R K2C03, R
50-130 °C
[Hal = Cl eller Br, og n er 1 - 5].
Reaktionen udføres typisk ved opvarmning i dimethylfor-mamid ved op til 130 °C i op til f.eks. 24 timer. Igen kan produktet udvindes på konventionel måde. Udgangsmaterialerne kan igen fremstilles konventionelt, f.eks. ved reaktionerne:
DK 162046 B
6 (a) CF,(CF2)nCOCH3 Br CF3(CVnC0CS2Br ---y kone. ^2^4 [se J.A.C.S., 78, 2268-70 (1956)] R.Li, R.MgBr eller R.MgI.
OH
(n = O -eller 1-5) CF^CCF^)^-C-CH2Br
R
eller (b) CF3(CF2)nI PhttgBr, CF3(CF2)nMgBr -78 °C / / C1CH2C0R,
/ -20 °C
OH \L
C1CH_-C-(CF„) CF_.
2 i v 2 n 3
R
(tt = 1 - 5) .
Alle forbindelserne med formlen I indeholder et optisk aktivt center, og opfindelsen inkluderer fremstillingen af både de enkelte isomere og de racemiske blandinger.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbin-5 delserne med formlen I er sådanne dannet ud -fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
7
DK 162046B
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvi-molære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det 5 er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, som er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder 10 mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af blandt andet arter af Candida, Trichophyton, Micro-sporum eller Epidermophyton eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans 15 (f.eks. trøske og vaginal-candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
20 In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC), som er den koncentration af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilken der ikke sker vækst af den bestemte mikro-25 organisme. I praksis podes en række agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for forekomst eller 30 fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, der kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immites og Toru-35 lopsis glabrata.
. 8-
DK 162046B
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række doseringsniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme af Candida albi-5 cans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter død af en ubehandlet gruppe mus efter 48 timers iaggtagelse. Det doseringsniveau, ved hvilket forbindelserne giver 50% beskyttelse mod infektionens dødelige virkning (PD^-g) noteres.
10 __Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen I indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt med henblik på den påtænkte ihdgxvningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives 15 oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipi-enter som stivelse eller lactose eller i kapsler eller xs æg enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan indgives parenteralt, 20 f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant.
Til indgivning ved injektion anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
25 Til oral og parenteral indgivning hos mennesker vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen I være fra 0,1 til 5 mg/kg (i opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne typisk indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv for-30 bindelse til indgivning alene eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte doseringer 9
DK 162046B
er eksempler på gennemsnitstilfælde,· der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder vil være af værdi.
Alternativt kan de antifungale forbindelse med formlen 5 I indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin, eller 10 de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10¾ i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler som måtte være nødvendige.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 15 af opfindelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af l-[2-chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-3,3,3-trifluorpropyl]-lH-l,2,4-triazol 10
DK 162046B
Γ\ ? . ΓΛ Ν NCH0C-CF + Ν ΝΗ + SOC1- 2· 3 2 δ" Τ r'\ ?
MeCN Ν .NCH^CCF., ->
V
F
Imidazol (0,53 g, 7,8 mmol) blev opløst i tørt aceto-nitril (4 ml), og der tilsattes dråbevis thionyl-chlorid (0,3 ml, 4,1 mmol) i løbet af 2 minutter efterfulgt af en opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-5 l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3,3,3-trifluorpropan-2-ol (0,389 g, 1,25 mmol) i tørt acetonitril (12 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer og derpå opvarmet til 70 °C i 1/2 time. Den afkølede blanding blev derpå hældt ud i natriumhydrogencarbonatop-10 løsning og ekstraheret med dichlormethan (3 x 100 ml).
De kombinerede dichlormethanekstrakter blev vasket en gang med vand, tørret over magneaiumsulfat og inddampet. Chromatografi af remanensen på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37- 62 ^um) 15 under eluering med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 40:60 gav efter omkrystallisation fra ethylacetat/hexan den i overskriften angivne forbindelse, 170 mg (41 %), smp. 87-88 °C.
Analysed: 20 fundet: C 42,4, H 2,3, N-23,4,
CnH7ClF5N3 kræver: C 42,4, H 2,3, N-13,5.
DK 162046 B
11 EKSEMPEL 2-5
De i tabellen anførte forbindelser blev fremstillet på samme måde som i eksempel 1 ud fra passende udgangsmaterialer. I eksempel 2 og 3 sattes thionylchlorid 5 til en opløsning af udgangsalkoholen og imidazol, og i eksempel 2 anvendtes vand og ethylacetat ved ekstraktionsproceduren i stedet for henholdsvis natriumhydro-gencarbonat og dichlormethan.
Cl ^ 1 IT N-CH„-C-(CF0) CF, \ / 2 I 2 n 3
'-N R
Eksem- R n % ud-r smp- . Analyse * no1 /«μ (teoretisk i parentes) p::. bytte ( ) c h n 2 I 0 85 62-64 42,7 2,7 13,7 (42,6 2,6 13,5) 3 ° 42 75“77 44,9 2,6 14,1 (45,0 2,7 14,3) __E_______ 4 ί| I 1 57 110-113 42,3 2,3 12,3 (41,9 2,4 12,2) 5 I jF 2 51 74-76 38,0 1,7 10,0 T (37,9 1,7 10,2) _ F__________
DK 162046B
• 12
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.
PRÆPARATION 1
Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-l-(lH-l,2,4-5 triazol-l-yl)-3,3,3-trifluorpropan-2-ol
Li F CF_COCH,Br Q_._ 3 -->
F P
- OH - t
BrCH9-C-CF,
^ I F 1,2,4-triazol OH
r I ----“Z N N-CH„-C-CF, L J V°3 \ / 2 i > _ F _
F
En hexanopløsning af n-butyllithium (1,55 M, 9,6 ml, 14,9 mmol) sattes til diethylether (6 ml), og opløsningen blev afkølet til -78 °C. Der tilsattes dråbevis en opløsning af 2,4-difluorbrombenzen (3,03 g, 15,7 mmol) 10 i diethylether (100 ml) i løbet af 15 minutter, og blandingen blev omrørt ved -78 °C i yderligere 15 minutter.
Derpå tilsattes dråbevis en opløsning af l-brom-3,3,3-trifluorpropan-2-on (2,4 g, 12,6 mmol) i diethylether (100 ml) i løbet af 15 minutter, og blandingen blev om-15 rørt ved -78 °C i yderligere 30 minutter. Derefter tilsattes en opløsning af iseddike (2 ml) i diethylether (5 ml) efterfulgt af vand (15 ml), og blandingen fik lov at opvarmes til 0 °Q. Det vandige lag blev skilt fra og vasket med diethylether (2 x 30 ml). De kombinerede di-20 ethyletherekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet, og den resterende olie blev opløst i dimethyl-
DK 162046 B
13 formamid (40 ml). Til denne opløsning sattes 1,2,4-triazol (2,5 g, 36,2 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (10 g, 72,5 mmol), og blandingen blev opvarmet til 70 °C i 18 timer. Blandingen blev derpå afkølet, 5 hældt ud i vand (150 ml) og ekstraheret med ethylace-tat (3 x 100 ml). De kombinerede ethylacetatekstrakter blev vasket med vand (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til mas-10 kevidde 37-62 ^um) under eluering med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 60:40, hvorved der efter en omkrystallisation fra ethylacetat/hexan blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 1,7 g (47?ό), smp.
110-111 °C.
15 Analyse-?0: fundet: C 45,2, H 2,7, N 14,6, C11H8F5N3° kræver: C 45,0, H 2>7> N 14,3.
PRÆPARATION 2 OG 3
De følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde 20 som i præparation 1 under anvendelse af n-butyllithium, 4-fluorbrombenzen og enten l-brom-3,3,3-trifluorpropan-2-on eller l-brom-3,3,4,4,4-pentafluorbutan-2-on.
OH
Ti!^SXN-CH.-C-(CP.) CF, W0
F
14
DK 162046B
Præparation 11 Snip. (°G) . Analyse % (teoretisk i parentes)
nr· _ C Η H
2 0 134-136 47,8 3,2 15,5 (48,0 3,3 15,3) 3 1 95-97 44,6 2,8 13,3 (44,3 2,8 12,9) PRÆPARATION 4
Fremstilling af 2-(4-chlorphenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3,3,3-trifluorpropan-2-ol O /0 ii // ^ trimetttylsulfoxoniumiodid, / \ CF3-C \ / C1 -X CF3— c-CH_ \ / cetrimid, aq. NaOH, I · 1,1,1-trichlor^ t h a n (kendt) Γ jj C NH, K2C03, =JOMF-
V
OH
cf3 - c -ch2-n - ^ ό w
Cl 15
DK 162046B
2,2,2-Trifluor-4'-chloracetophenon (0,8 g, 3,84 mmol), trimethylsulfoxoniumiodid (o,02 g, 4,6 mmol) og ce-tyltrimethylammoniumbromld (0,1 g, 0,27 mmol) blev omrørt i en blanding af 1,1,1-trichlorethan (40 ml) 5 og 18% natriumhydroxidopløsning (20 ml) ved 75 °C i 2 timer. Blandingen fik derpå lov at afkøles, det organiske lag blev skilt fra og inddampet, og remanensen blev omrørt i dimethylformamid (50 ml) med 1,2,4-triazol (1 g, 14,5 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat 10 (2 g, 14,5 mmol) ved 90 °C i 4 timer. Blandingen fik derpå lov at afkøles, der tilsattes ethylacetat (100 ml) og vand (50 ml), og det vandige lag blev skilt fra. Det organiske lag blev vasket yderligere seks gange med vand (200 ml ialt), tørret over magnesiumsulfat og ind-15 dampet til opnåelse af en gummi (104 mg), som blev chromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37-62 ^um) under eluering med ethylacetat, hvorved den i overskriften angivne forbindelse blev opnået som et farveløst fast stof, 84 mg 20 (8%). En omkrystallisation fra dichlormethan/hexan gav farveløse krystaller, 64 mg, smp. 117-118 °C.
Analyse-%: fundet: C 45,4, H 3,1, N 14,8, C11H9C1F3N3° kræver: C 45’2’ H 3’1» N 14’4·
DK 162046 B
- 16 PRÆPARATION 5
Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-pentan-2-ol o=c-ch2ci
CF3.(CF2)2I/Ph.MgBr + ^i^F
F
OH OH
I y\ ! C1CH2-C-(CF2)2CF3 1,2,4-triazol, ΪΓ N-CH2-C-(CF2)2CF3
? (pvF
F F
Til en opløsning af heptafluorpropyliodid (3 g, 0,017 3 mol) i ether (20 ml) afkølet til -78 °C sattes phenyl-magnesiumbromid (5,6 ml af en 3 M opløsning i ether, 0,017 mol) dråbevis med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke steg over -50 °C.
Efter at alt phenylmagnesiumbromidet var blevet tilsat, 10 blev blandingen omrørt ved -50 °C i 1/2 time og derpå igen afkølet til -78 °C. Der tilsattes dråbevis en opløsning af 2-chlor-2',4'-difluoracetophenon (3,6 g, 0,019 mol) i ether (20 ml) med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke steg over -50 °C, 15 og efter at tilsætningen var fuldført, fik reaktions- blandingen lov at opvarmes til -20 °C og blev omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Derpå tilsattes en opløsning af iseddike (3 ml) i ether (5 ml) efterfulgt af vand (15 ml), og blandingen fik lov at opvarmes til omkring 20 5 °C. Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med ether (2 x 50 ml), og de kombinerede etherekstrakter blev 17
DK 162046B
tørret (MgSO^) og inddampet til en bleggul olie (6,7 g). Olien sattes til en blanding af 1,2,4-triazol (5,87 g, 0,085 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (17,5 g, 0,127 mol) i dimethylformamid (60 ml), 5 og denne blanding blev omrørt ved en temperatur på 80 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet, dimethylformamidet afdampet, og remanensen opdelt mellem vand (200 ml) og ethylacetat (150 ml).
Det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med 10 ethylacetat (3 x 150 ml). De kombinerede ethylacetat-ekstrakter blev vasket successivt med vandig natrium-hydrogensulfitopløsning og vand, tørret (MgSO^), inddampet, og remanensen blev lynchromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maske-15 vidde 37-62 ^urn) under eluering med en blanding af hexan, isopropylalkohol og ammoniakvand (relativ massefylde 0,88) i volumenforholdet 80:20:1,5, hvorved der efter en omkrystallisation fra hexan/dichlormethan blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 20 1,51 g ( 23 58), smp. 128-129 °C.
Analysed: fundet: C 39,8, H 2,0, N 10,6, C13H8F9N3° kræver: C 39,7, H 2,1, N 10,7.
Under anvendelse af den tidligere beskrevne prøvnings-25 metode blev der opnået følgende PD,-g-værdier (mg/kg) hos mus inficeret med Candida albicans:
Forbindelse —50 (mg/kg)
Produkt fra eks. 1 0,15 " " eks. 2 0,6 30 " " eks. 3 0,6 " " eks. 4 <1,0 " " eks. 5 <1,0.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(halogen-substitueret phenyl)-2-chlor-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-LJjU)JU)-trifluoralkan-forbindelser med den almene formel Cl NiJ?^NN-CH_-C-(CF ) CF, ---(I) \ / 2 i 2 n 3 ^=-N R hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substituen-5 ter, der hver for sig er valgt blandt F og Cl, og n er 0 eller et helt tal fra 1 til 5, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen OH N-CH -C-(CF ) CF (11) / 2 I 2 n 3 \=-N R hvori R og n har den ovenstående betydning, chloreres 10 til udskiftning af hydroxygruppen med Cl, hA/orpå den dannede forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-chlorphenyl, 13 2-fluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl eller 2,4,6-trifluorpheny1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, 4-chlorphenyl eller DK 162046 B 4-fluorphenyl.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at n er 0, 1 eller 2.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet 5 ved, at n er 0.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at chloreringen udføres med thionylchlorid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet 10 ved, at chloreringen udføres i nærvær af en base.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at basen er imidazol.
DK497883A 1982-11-02 1983-10-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK162046C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8231306 1982-11-02
GB8231306 1982-11-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK497883D0 DK497883D0 (da) 1983-10-31
DK497883A DK497883A (da) 1984-05-03
DK162046B true DK162046B (da) 1991-09-09
DK162046C DK162046C (da) 1992-02-10

Family

ID=10533995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK497883A DK162046C (da) 1982-11-02 1983-10-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0110570B1 (da)
JP (1) JPS5998073A (da)
DE (1) DE3375572D1 (da)
DK (1) DK162046C (da)
ES (1) ES8702374A1 (da)
GR (1) GR78742B (da)
IE (1) IE56228B1 (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG48681A3 (bg) * 1982-12-14 1991-04-15 Ciba - Geigy Ag Фунгицидно средство
FR2622582B1 (fr) * 1987-10-29 1990-01-19 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe imidazole ou triazole, utilisation de ceux-ci a titre de fongicide, procede de preparation
IT1204773B (it) * 1986-01-23 1989-03-10 Montedison Spa Azolilderivati fungicidi
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
DE4240867A1 (de) * 1992-04-14 1993-10-21 Bayer Ag Ethyl-triazolyl-Derivate
IT1273509B (it) * 1995-04-07 1997-07-08 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0131684B1 (en) * 1980-08-18 1992-03-11 Imperial Chemical Industries Plc Use of triazolylethanol derivatives and their compositions as non-agricultural fungicides
EP0046633A1 (en) * 1980-08-22 1982-03-03 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them
EP0052425A3 (en) * 1980-11-13 1982-08-11 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
EP0063099B1 (de) * 1981-03-10 1985-11-27 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Phenyläthyltriazolen
GR78234B (da) * 1981-03-10 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
CA1179678A (en) * 1981-03-27 1984-12-18 Elmar Sturm Antimicrobial triazole derivatives
CA1189857A (en) * 1981-03-27 1985-07-02 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Antimicrobial triazole derivatives
EP0061840A3 (en) * 1981-03-30 1983-08-24 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
GR78218B (da) * 1981-07-02 1984-09-26 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5998073A (ja) 1984-06-06
DE3375572D1 (en) 1988-03-10
IE832553L (en) 1984-05-02
GR78742B (da) 1984-10-02
DK497883A (da) 1984-05-03
EP0110570B1 (en) 1988-02-03
IE56228B1 (en) 1991-05-22
DK162046C (da) 1992-02-10
JPS6346070B2 (da) 1988-09-13
EP0110570A2 (en) 1984-06-13
DK497883D0 (da) 1983-10-31
EP0110570A3 (en) 1984-11-07
ES526934A0 (es) 1987-01-01
ES8702374A1 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0069442B1 (en) Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
FI82933B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
GB2099818A (en) Triazoles
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
FI78693C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat.
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
DK161518B (da) 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK162990B (da) Triazolforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
JPS59176266A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌薬
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK161517B (da) 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
CS235337B2 (cs) Způsob výroby derivátů triazolu
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu
CS235346B2 (cs) Fungicidní prostředek k ošetřování rostlin nebo semen a způsob výroby účinných látek

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed