DK162990B

DK162990B - Triazolforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK162990B
Application number: DK545385A
Authority: DK
Inventors: Kelvin Cooper; Robert John Bass; Kenneth Richardson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-11-27
Filing date: 1985-11-26
Publication date: 1992-01-06
Also published as: CA1276935C; HUT41394A; GB8429932D0; PT81556A; JPH0533702B2; DK545385D0; JPS61137868A; FI854660A; DE3567455D1; IL77151A0; IE58146B1; PT81556B; IE852970L; KR870001381B1; EP0183494A2; KR860004036A; EP0183494B1; DK162990C; PL145094B1; DK545385A

Description

i

DK 162990 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte triazolforbindelser, som har antifungal aktivitet og er nyttige ved behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. Opfindelsen angår også disse forbindelser til anvendelse inden 5 for lægevidenskaben og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.

Triazolforbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel 10

CIfcj-CH2 OH

N^^N—^C-C — R1 (I) \/ 1

'-N R

15 hvori R og R hver for sig betyder en halogensubstitueret phenylgruppe, og farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser.

20

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er særegne ved, at de indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bære-25 stof.

Opfindelsen angår endvidere forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse inden for lægevidenskaben, især til behandling af svampe-30 infektioner hos dyr, herunder mennesker.

R og R er hver for sig fortrinsvis phenyl substitueret med 1-3 substituenter, og mere foretrukket 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br 35 og I, og mest foretrukket blandt F og Cl. De foretrukne halogensubstituerede phenylgrupper repræsenteret af R og R^- er 4-fluorphenyl, 4-chi or phenyl, 4-bromphenyl, 4-iod-

DK 162990 B

2 phenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphe-nyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,4,6-trifluorphenyl og 4-brom-2,5-di-fluorphenyl. De mest foretrukne grupper repræsenteret af 5 R og R·*· (som igen kan være ens eller forskellige) er 2,4-difluorphenyl, 4-fluorphenyl og 4-chlorphenyl.

Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ifølge det efterfølgende reaktionsskema: 10 CH0 —CH„ 's / N N--C-C=0 \ / I ! '===N R (eller R1) 15 (II) 20

R^gBr, R1MgI

(eller RMgBr, RMgl eller RLi) 25

V

30

CH0—CH, OH

ΛΛΜ-ί

\=N R

35 (I) 3

DK 162990 B

Ved en typisk procedure omrøres ketonen (II) og Grignard-eller lithiumderivatet sammen ved stuetemperatur i nogle få timer i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. di-ethylether eller tetrahydrofuran. Om nødvendigt kan blan-5 dingen opvarmes til opløsningens tilbagesvalingstemperatur for at fremskynde reaktionen. Produktet med formlen (I) kan derpå isoleres og renses konventionelt.

Der er flere metoder til fremstilling af mellemprodukter- 10 ne (II). Disse belyses skematisk som følger, og "R" kan

ligesåvel erstattes med "R

(a) F^Ni-CI^-CO-R i) KOH (mindst C-CO-R

\ / 4 \ /

15 to ækvivalenter) '====N

- -V, ii) BrCE^CE^Br (III) (II) eller 20

PhSe ^ 1

(b) ΪΓ N-CH-CO-R i) NaH (omkring ét ΪΓ N-C-COR

V==/ L ækvivalent) \=/ CH.

3 ---^ 25 (IV) ii) PhSeCl (V) m-chlorperben2oe-

30 syre, -70 °C

AY-„ Dimethyloxosulfonlum- iii^S''stl-c-C0R

\ I <—:- i /i '-N methylid '- N CH2 (II). (VI) 35

DK 162990 B

4 I reaktionsskema (b) kan trimethylsulfoxoniumiodid og vandigt natriumhydroxid/cetrimid anvendes til at danne dimethyloxosulfoniummethylid in situ.

5 Reaktionen ifølge reaktionsskema (a) udføres fortrinsvis ved tilsætning af "18-krone-6-ether" (1,4,7,10,13,16-he-xaoxacyclooctadecan) og kaliumhydroxid (mindst to ækvivalenter) til en opløsning af ketonen (III) i methylenchlo-rid.

10

Krone-etheren solubiliserer kaliumhydroxidet i methylen-chlorid, som er et ikke-polært opløsningsmiddel. Efter omrøring i nogle få minutter tilsættes 1,2-dibromethan, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i op 15 til ca. 24 timer. Ketonen (II) kan derpå isoleres og renses konventionelt.

Reaktionen ifølge (a) kan også udføres i fravær af krone-etheren under anvendelse af dimethylsulfoxid som opløs-20 ningsmiddel, men dette er almindeligvis mindre tilfredsstillende.

Reaktionen ifølge (b) er et alternativ til (a), men er en mere sammensat reaktionsvej. Typiske forsøgsdetaljer er 25 anført i præparation 1.

Udgangsmaterialerne med formlen (III) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder, som er analoge med den kendte teknik (se f.eks. GB patentskrif-30 terne 1 512 918, 1 533 705 og 1 533 706 og EP offentliggørelsesskrifterne nr. 44 605, 61 051 og 69 442).

Udgangsmaterialerne med formlen (IV) er beskrevet i vort EP offentliggørelsesskrift nr. 122 056. De kan fremstil-35 les ved simple rutinemetoder, typisk som følger:

DK 162990 B

5 Μ MeH n-ch-co-r tT %-ch2-co-r i) KaH^> Γ j j \=l ii) CH3I CH3 (IV) c (III) 5 10 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes udfra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og me-thansulfonsyre.

15

Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtre-20 ring, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.

Forbindelserne med formlen (I) og deres salte er antifun-gale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampe-25 infektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesket, forårsaget af, blandt andre organismer, arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller til behandling af slimhindeinfek-30 tioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidi-35 oides, Histoplasma eller Blastomyces.

In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale akti-

DK 162990 B

6 vitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC), som er den koncentration af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilken der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis 5 podes en række agarplader, som hver har inkorporeret prøveforbindelsen i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, 10 og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton Floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.

15

In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres i en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med f.eks. en stamme af Candida albicans eller med 20 Aspergillus flavus. Aktivitet er baseret på overlevelsen af en behandlet gruppe mus efter døden af en ubehandlet gruppe mus. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen giver 50 % beskyttelse mod infektionens dødelige virkning (PD^q), noteres.

25

Til human anvendelse kan de antifungale forbindelser med formlen (I) og deres salte indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt med henblik på den påtænkte indgivningsvej 30 og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipi-enter som stivelse eller lactose eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller 35 farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig 7

DK 162990 B

opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.

5 Til oral og parenteral indgivning hos mennesker vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) og deres salte være på 0,1 - 10 mg/kg (i opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbin-10 delse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den pågældende patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte dose-15 ringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi.

Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen 20 (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller et pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; eller de kan 25 inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10 % i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabiliseringsmidler og konserveringsmidler, som måtte være nødvendige. 1 35

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.

DK 162990 B

8 EKSEMPEL 1 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-1-(1-[1H-1,2,4-triazol-l-yl]cyc-lopropyl)-methanol 5 _ n c?2~.ca2 Brag—f~\s ,Βχ C\2 / 2 05 /-Λ 10 w -—^ w Aa 9 v

F

15

Til en kraftigt omrørt suspension af magnesiumspåner (0,15 g, 62,5 mmol) i tør ether sattes en etheropløsning af 4-bromfluorbenzen (l,05g, 60 mmol) med en sådan has-20 tighed, at blandingen holdtes under svag tilbagesvaling. Omrøringen fortsattes i endnu 30 minutter, efter at tilsætningen var fuldført. Derpå tilsattes dråbevis en etheropløsning af 1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)cyclopropyl-4-fluorphenyl-keton (1,15 g, 50 mmol), og omrøringen fort-25 sattes i 3 timer ved stuetemperatur (20 °C). Reaktionen blev derpå udslukt med mættet vandig ammoniumchloridop-løsning (30 ml), og de to faser blev adskilt. Den vandige fase blev vasket med ether (50 ml), og de kombinerede organiske faser blev tilbagevasket med mættet saltopløsning 30 (20 ml) og derpå tørret over vandfri magnesiumsulfat.

Inddampning af den tørrede organiske opløsning gav en olie, som blev renset ved lyn-søjle-chromatografi på si-licagel (150 g, Merck "Kieselgel 60" med partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 um) under eluering 35 med hexan/isopropylalkohol (4:1). Opsamling og inddampning af de passende fraktioner gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 9

DK 162990 B

den rene i overskriften angivne forbindelse, 0,516 g, smp. 209 - 210 °C (31,7 % udbytte).

Analyse % 5 beregnet for C 66,05; H 4,62; N 12,84; fundet: C 66,10; H 4,69; N 12,89.

NMR- og IR-spektraldata for produktet stemte overens med 10 den angivne struktur.

EKSEMPEL 2-4

De følgende tertiære alkoholer blev fremstillet på lign-15 ende måde som proceduren i eksempel 1 udfra et Grignard-reagens med formlen R^MgBr og ketonen med formlen CH2-CH2 20 -c-o \ 1 '

V:—R

25 1 35

DK 162990 B

10 ,-Ι o r-- co Ό cn so \0 Η ίΛ Ό -er O r-i »P esji—I •••Hr-i rOrHrH ·· iH r-f O r-ί r-i S . o cn cn S S cn 55 55 3 S Z · C=4 3 ™ I—^ ·Μ 00 ·* ·Λ r—i ·λ «λ UOiH h σ\ in Ο Ο Ο

-3- CTV Ο -ΤΟιΗ IACNCN

Η *· " Η ~ - Η ~ Ε η <f Ksr-cr Βνγντ -Ο 00 00 °0 γΗΚΚ Η S 33 Ή ft Κ - aj U Ο Ο ΓΓ · A · Μ · Λ «Λ ·Λ ·Λ ϊ? p VO O' Ρ Η cn i-if-ivo "ν σ γ^- ι— Ο νο <μ ο Ο σι ro Ή ~ λ Ή „ Ήλο ^ m σι cn cn ο σ> U-) in VO Ό Ό ΙΠ α ο ο ο ο α , Ή -Ρ -Ρ (Β CD ·· ω . ·· c -ρ c -ρ c -ρ σι ω σι ω σ' ω ω ό σ "ο σ ·α pc Ρ C ρ c 01 3 ω η cd 3 _α <Ζ _Q Ή X) Ή r-ϊ « (D ΓΛ C? Ο Ο /-ν æ -Ρ ^ <Ν 2 8* ο--« - t 7 ^ . £° 7 u ... CN ΙΛ Ο Η σ' m “ sj· Ο CN CO ΝΤ OTJ Η ' CN ' Η w > § ? cn ^ 'α Ο Ο -Ο5 & 7>- -ο-· 'ro cn cn -<r

CL

ε ω cn ·

-X ρ Ld C

11

DK 162990 B

På lignende måde omsættes ketonen fra præparationerne 1(D) og 2 med 4-chlor- og 4-bromphenylmagnesiumbromid til dannelse af slutprodukter med formlen (I).

5 De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.

PRÆPARATION 1 10 (A) 2' , 4'-Dichlor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propiophenon- hydrochlorid i t* N-CH -C-0 N“*~jj_cH-C=0 “ νξτ -S— .ΟΛ--

Cl Cl 20 Alkylering af 2’,4'-dichlor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ace-tophenon (8,64 g) med methyliodid (5,27 g) i nærvær af na-triumhydrid (som en 50 % dispersion i olie, total vægt af dispersionen 1,78 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ved 0 °C i løbet af 2 timer gav den i overskriften angivne for-25 bindelse, der blev isoleret som hydrochloridsalt, smp. 125 - 129 °C, 3,17 g, (udbytte 34,8 %).

NMR- og masse-spektraldata for produktet stemte overens med den angivne struktur.

30

Analyse % beregnet for C-^HgCl^O.HCl: C 43,1; H 3,3? N 13,7? fundet: C 43,1? H 3,3; N 13,9.

35

DK 162990 B

12 (B) 2',4,-Dichlor-2-phenylselenyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l- yl)propiophenon CH3 0 Se 0 N-N-CH-C^ NaH N~ «-C-^ l 3 ArC1 ^ 3 1 r^^V'C1

T ϋ) PhSeCl chJ

io ‘isV 3

Cl ' C1

Til en opløsning af 2’,4'-dichlor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-15 yl)propiophenon (3 g, 11 mmol i tetrahydrofuran (60 ml) afkølet til 5 °C sattes natriumhydrid som en 50 vægt-% dispersion i olie (0,68 g af dispersionen, som indeholdt 14 mmol natriumhydrid). 30 minutter senere tilsattes phe-nylselenylchlorid i fire lige store portioner i løbet af 5 20 minutter (2,95 g, 15,4 mmol). 15 minutter senere tilsattes iseddike (1,5 ml), og blandingen blev hældt ud i vand (100 ml). Der tilsattes overskud af fast natriumhydrogen-carbonat for at gøre opløsningen basisk, og den blev derpå ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De organiske 25 ekstrakter blev kombineret, vasket med mættet saltopløsning (3 x 50 ml) og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning gav en uren olie, som vejede 5,4 g. Rensning udførtes ved lyn-søjle-chromatografi under svagt overtryk (13,8 kPa) på en kolonne pakket med silicagel (Merck 30 "Kieselgel 60" med partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 um) under eluering med ether og benzin med destillationsområde 40 - 60 °C (1:1). De passende fraktioner efter opsamling og inddampning gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra cyclohexan, hvilket gav den 35 rene i overskriften angivne forbindelse, 2,57, smp. 84 -86 °C (47 % udbytte).

beregnet for C^yH^gClgNgOSe; q 48,0; H 3,1; N 9,9; fundet; C 48,0; H 3,2; N 10,2.

DK 162990 B

Analyse % 13 5 NMR-, IR- og masse-spektraldata for produktet stemte overens med den angivne struktur.

(C) 2 ', 4' -Dichlor-2- (1H-1,2,4-triazol-l-yl )prop-2-eno- 10 phenon

\ /y^Se CH

i ς - i . 0 «2/0 I // m-chlorperbenzoesyre l| // lA* ? v (V- 20 Cl C1

Til en opløsning af produktet fra del (B) (0,42 g, 1,0 mmol) i methylenchlorid (5 ml) ved -72 °C sattes meta-chlorperbenzoesyre (0,32 g, 1,5 mmol) i tre lige store 25 portioner i løbet af 12 minutter. 2 timer senere blev blandingen ved -70 eC hældt ud i en vandig opløsning af mættet natriumhydrogencarbonat og natriumsulfit (20 ml) under kraftig omrøring. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 30 5 ml) og vand (3 x 5 ml) og tørret over vandfrit natrium sulfat. Inddampning gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie, 0,20 g (74 % udbytte). Forbindelsen blev anvendt direkte i det næste trin.

35

DK 162990 B

14 (D) 1-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)cyclopropyl 2,4-dichlorphe-nylketon 5 SVo V7·/

jj—Dimethyloxosulfonrum- Ν' N—C—C

OJL^1 "*** ^ V A^ci 10

Cl C1 2 ’, 4'-Dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)prop-2-enophenon 15 (0,27 g, 1,0 mmol) i 1,1,1-trichlorethan (2 ml) sattes dråbevis til en tilbagesvalende blanding af trimethyl-sulfoxoniumiodid (0,33 g, 1,5 mmol), cetrimid (0,03 g), 1,1,1-trichlorethan (5 ml) og vandig 2 N natriumhydroxidopløsning (3 ml) under kraftig omrøring i løbet af 2 mi-20 nutter. Efter tilbagesvaling i yderligere 15 minutter og afkøling blev den organiske fase skilt fra. Inddampning gav en gummi, som vejede 0,11 g.

Rensninger blev udført ved lyn-søjle-chromatografi på si-25 licagel (Merck "Kieselgel 60" med partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 am) under eluering med ether.

De passende fraktioner efter opsamling og inddampning gav den rene i overskriften angivne forbindelse som en gummi, 30 0,051 g (18 % udbytte).

NMR- og masse-spektraldata for produktet stemte overens med den angivne struktur. 1 NMR (CDC13). 6 - 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,8 (s, IH), 8,15 (s, IH).

Analyse % beregnet for C12HgCl2N30: C 51,1; H 3,2; N 14,9; fundet: C 50,8; H 3,0; N 15,0.

15

DK 162990 B

5 PRÆPARATION 2 [Alternativ til præparation 1 del (A) og (D)] 1-1H-1,2,4-Triazol-l-yl )cyclopropyl-2,4-dichlorphenyl-10 keton / _ Y7 /

15 N-N-CH^C7 i) Κ0Η N M~" c~ C

ii) BrCH2CH2li >

V Y

ci ci 20

Kaliumhydroxid (4,88 g, 88 nunol) sattes til en opløsning 25 af 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon (se GB offentliggørelsesskrift nr. 2 078 719 A) (10,24 g, 40 mmol) i dimethylsulfoxid (100 ml). 30 minutter senere tilsattes 1,2-dibromethan (8,28 g, 44 mmol) på én gang under omrøring.

30

Omrøringen fortsattes i 20 timer.

Blandingen blev derpå hældt ud i vand (175 ml) og ekstraheret med methylenchlorid (3 x 50 ml). De organiske 35 ekstrakter blev kombineret og vasket med vand (3 x 50 ml).

Opløsningen blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og 16

DK 162990 B

inddampet til en gummi, som vejede 11,92 g. Rensning udførtes ved lyn-søjle-chromatografi under svagt overtryk (13,8 kPa) på en kolonne pakket med silicagel (Merck "Kieselgel 60" med partikelstørrelse svarende til maske-5 vidde 37 - 62 μΐη) under eluering med ether.

De passende fraktioner efter opsamling og inddampning gav en gummi, som størknede ved henstand, hvilket gav den rene i overskriften angivne forbindelse, 2,51 g, smp. 55 - 10 56 °C (22,2 % udbytte).

NMR- og masse-spektraldata for produktet stemte overens med den angivne struktur. Forbindelsen blev spektroskopisk bekræftet at være identisk med produktet fra præparation 15 1(D).

20 25 1 35 17

DK 162990 B

PRÆPARATION 3 1(1H-1,2,4-triazol-l-yl)cyclopropyl-4-fluorphenyl-keton 5 o 0 N N-CH2-C^ i) KOH/ krone-ether N N—-C——

I ii) BrCH2CH2Br ? ./L

10 f\\ I / v r

F

15 Til en opløsning af 2-(lH-l,2,4-triasol-l-yl)-4’-fluor-acetophenon (10,24 g, 50 mmol) i methylenchlorid (70 ml) sattes 18 krone-6-ether (1 g) (handelsnavn for 1,4,7,10,13,16-heaoxacyclooctadecan) og kaliumhydroxid (6,1 g, 109 mmol) under omrøring. 10 minutter senere til-20 sattes 1,2-dibromethan (10,3 g, 55 mmol) på én gang. Omrøringen fortsattes i 18 timer. Blandingen blev hældt ud i mættet saltopløsning (100 ml), og den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand (3 x 30 ml) og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning gav en olie, som ve-25 jede 13,7 g. Rensning udførtes ved lyn-søjle-chromatografi under svagt overtryk (13,8 kPa) på en kolonne pakket med silicagel (Merck "Kieselgel 60" med partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 um) under eluering med ether.

De passende fraktioner efter opsamling og inddampning gav 30 den rene i overskriften angivne forbindelse, 2,9 g, smp.

73 - 75 6C (25 % udbytte).

35 beregnet for ci2Hi0FN3O: C 82'3; H 4'5; N 18,3; fundet: C 62,3; H 4,4; N 18,2.

Analyse %

DK 162990 B

18 5 NMR-, IR- og masse-spektraldata for produktet stemte overens med den angivne struktur.

2-(lH-l,2,4-Triazol-l-yl)-4'-fluoracetophenon blev frem-10 stillet ved procedurer analoge med dem, der er beskrevet i GB 2 078 719 A.

PRÆPARATION 4 OG 5 15 De følgende ketoner fremstilles på lignende måde som proceduren ifølge den forudgående præparation udfra de passende udgangsmaterialer:

20 C^-CO-R

w 25 “ —

Præparation R Smp. (° C) Analyse ,¾

Nr. (og udbytte) 4 89'90 beregnet . for C-pH^F^N^O:

Qn I C 57,8; H 3,6; N 16,9; 30 I (23,3 8) fundet: C 57,,9; H 3, 6; N 16»6.

F

5 JL 88-90 beregnet for C12H1QC1N30: 35 I C 58,2; H.->4 >0; N 17·»0; I (25,4 8) fundet: c 53,3; H 4>Q; N 17,0.

I cl 1_ 19

DK 162990 B

Fremstillingen af udgangsmaterialet 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-difluoracetophenon er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 69 442. 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-4’- chloracetophenon fremstilles på lignende måde.

5

Under anvendelse af den i indledningen beskrevne metode blev de orale PD^Q-værdier efter 48 timer i mus inficeret med C. albicans bestemt som følger: 10

Forbindelse fra PD50 (rog/Jcgr)

Eksempel 1 <1 15 Eksempel 2 0,47

Eksempel 3 0,3

Eksempel 4 <1 20 25 1 35

Claims

1. Triazolforbindelser med den almene formel 5 CH2-CH2 oh - C — R1 --- (I) w i 10 hvori R og hver for sig betyder en halogensubstitueret phenylgruppe, og farmaceutisk acceptable salte deraf. 15

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R1 hver for sig er en phenylgruppe med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F og Cl. 20

3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R og R^ hver for sig er 2,4-difluorphenyl, 4-fluorphenyl eller 4-chlorphenyl. 1 2 3 4 5 6 35

4. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, 2 at de indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et 3 farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kra 4 vene 1-3 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyn 5 dingsmiddel eller bærestof. 6

5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3 til anvendelse inden for lægevidenskaben.