Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o dzialaniu grzybobójczym. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w leczeniu zaka¬ zen grzybiczych u ludzi i zwierzat oraz jako fungicydy do stosowania w rolnictwie.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z podstawników R i R1 oznacza niezaleznie grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezaleznie z atomu fluoru lub chloru, a takze dopuszczalne w farmacji i w rolnictwie sole tych zwiazków. Korzystnymi podstawowymi grupami fenylowymi R i R1 sa: grupa 4-fluorofenylowa, 4.chlorofenylowa, 4-bromofenylowa, 4-jodofenylowa, 2-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluoro-4-chloro- fenylowa i 2,5-dwufluorofenylowa, a najkorzystniejszymi grupami R i R1 (które moga byc jedna¬ kowe lub rózne) sa: grupa 2,4-dwufluorofenylowa, 4-fluorofenylowa i 4-chlorofenylowa.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologiczniedopuszczalne sole moga stanowic substancje czynna srodka farmakologicznego, w którym sa zawarte wraz z farmakologiczniedopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem. Srodki takie mozna stosowac do leczenia zwierzat i ludzi z zakazeniem grzybiczym i do zwalczania zakazen grzybami na roslinach i nasionach przez odpowiednie poda¬ wanie zwierzeciu lub czlowiekowi albo stosowanie na rosliny lub nasiona skutecznie dzialajacej ilosci zwiazku o wzorze 1 albo jego soli dopuszczalnej, odpowiednio, w farmacji lub w rolnictwie.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze keton o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe R lub R1, przy czym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem oogzlnym wzorze Q1MgBr, Q1MgJ lub Q1Li, w których to wzorach Q1 oznacza grupe R1, gdy Q oznacza grupe R, wzglednie Q1 oznacza grupe R, gdy Q oznacza grupe R1, przy czym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w dopuszczalna w farmacji lub w rolnictwie sól.2 145 094 Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wiec zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku w reakcji zwiazku o wzorze 3, w którym Q oznacza R (lub R1) ze zwiazkiem o wzorze R1MgBr,R1MgJlub R1Li (wzglednie RMgBr, RMgJ lub RLi). Reakcje te przedstawia schemat 1.Zazwyczaj keton o wzorze 3 i odczynnik Grignarda lub zwiazek litoograniczny, w odpowied¬ nim rozpuszczalnikuorganicznym, np. eterze etylowym lub tetrahydrofuranie, miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu kilku godzin. W razie potrzeby, dla przyspieszenia reakcji, mieszanine mozna ogrzewac do temperatury wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna. Produkt o wzorze 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna wytwarzac róznymi sposobami, zilustrowanymi schematami 2 i 3, na których symbol R moze byc zastapiony symbolem R1.Zgodnie z wynalazkiem, zilustrowanym schematem 2, zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 4. Reakcje korzystnie prowadzi sie dodajac 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklo- oktadekan (zwany eterem 18-koronowym-6) i wodorotlenek potasowy (co najmniej 2 równowa¬ zniki) do roztworu ketonu o wzorze 4 w chlorku metylenu.Eter koronowy powoduje rozpuszczanie sie wodorotlenku potasowego w chlorku metylenu, bedacym niepolarnym rozpuszczalnikiem. Po kilkuminutowym mieszaniu dodaje sie 1,2-dwubro- moetan i mieszanine reakcyjna, miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu do okolo 24 godzin.Keton o wzorze 3 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób. Reakcje te mozna tez prowadzic bez uzycia eteru koronowego, stosujac dwumetylosulfotlenek jako rozpuszczalnik, lecz na ogól jest to mniej korzystne.Sposób zilustrowany schematem 3, zgodnie z którym zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 7 otrzymanego ze zwiazku o wzorze 6 wytworzonego ze zwiazku o wzorze 5, jest sposobem alternatywnym do zilustrowanego schematem 2, lecz jest on bardziej skomplikowany.Typowedane eksperymentalne podano w przykladzie V. Na zwiazek o wzorze 5 dziala sie okolo 1 równowaznikiem NaH i CeHsSeCl, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, na który z kolei dziala sie kwasem m-chloronadbenzoesowym w temperaturze -70°C i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7, z którego dzialaniem metylidu dwumetylosulfoksoniowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3.W celu wytworzenia metylidu dwumetylosulfoksoniowego in situ mozna stosowac jodek trójmetylosulfoksoniowy oraz wodny roztwór wodorotlenku sodowego i bromku heksadecylo- trójmetyloamoniowego (cetrimidu).Zwiazki o wzorze 4 sa znane lub mozna je wytwarzac sposobami analogicznymi do znanych (patrz np. brytyjskie opisy patentowe nr nr 1512918, 1533 705 i 1533 706 oraz opublikowane europejskie zgloszenia patentowe nr nr 44 605, 61 051 i 69442). Wyjsciowe zwiazki o wzorze 5 sa znane i wytwarza sie je w znany sposób, zwykle dzialajac na zwiazek o wzorze 4 wodorkiem sodowym i jodkiem metylu. Reakcje te przedstawia schemat 4.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole z mocnymi kwasami tworzacymi nietoksyczne sole addycyjne, takimi jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy. Takie sole maja równiez zastosowanie w rolnictwie.Sole mozna otrzymywac znanymi sposobami, np. mieszajac roztwory zawierajace w przybli¬ zeniu równomolowe ilosci wolnej zasady i odpowiedniego kwasu. Sól odsacza sie, gdy jest nieroz¬ puszczalna, lub wyodrebnia przez odparowanie rozpuszczalnika.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót t.t. oznacza temperature topnienia.Przyklady V-IX dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 1,1-Bis-/4-fluorofenylo/-1-[ 1 -/1H-1,2,4-triazolilo-1/ cyklopropylo]metanol (schemat 5). Do zawiesiny 0,15 g (62,5 mmola) wiórków magnezowych w bezwodnym eterze, poddawanej intensywnemu mieszaniu, dodaje sie eterowy roztwór 1,05 g (60 mmoli) 4-bromo- fluorobenzenu z taka szybkoscia by mieszanina lagodnie wrzala pod chlodnica zwrotna i po zakonczeniu dodawania mieszanie kontynuuje sie w ciagu 30 minut. Do mieszaniny wkrapla sie eterowy roztwór 1,15g (50 mmoli) ketonu l/-lH-l,2,4-triazolilo-l/ cyklopropylo-4-fluoro- fenylowego i calosc miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej (20°C). Mieszanine reakcyjna zadaje sie 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i rozdziela sie dwie145 094 3 fazy. Faze wodna przemywa sie 50 ml eteru, a polaczone fazy organiczne przemywa sie 20 ml nasyconej solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu osuszonego roztworu organicznego otrzymuje sie olej, który oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej w kolumnie wypelnionej 150 g krzemionki „Kieselgel 60" (firmy Merck), stosujacjako eluent miesza¬ nine heksan-alkohol izopropylowy (4:1). Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, a otrzymana substancje stala rekrystalizuje z octanu etylu, otrzymujac 0,516 g (31,7% wydajnosci) zwiazku tytulowego o t.t. 209-210°C.Analiza elementarna (%) Obliczono dla Ci8Hi5F2N30: C 66,5 H 4,62 N 12,84 Stwierdzono: C 66,10 H 4,69 N 12,89 Widmo NMR i IR produktu potwierdzaja jego zalozona budowe.Przyklady II-IV. Postepujac podobnie jak w przykladzie I, z uzyciem odczynnika Grig- narda o wzorze R MgBr i ketonu o wzorze 3, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 okreslone w tabeli 1.Tabela I Przyklad nr II III IV R wzór 8 wzór 8 wzór 9 R1 wzór 9 wzór 10 wzór 9 T.t. (°C) i wydajnosc 162-163 (45,5%) 200-201 (21%) 189-190 (43,5%) Analiza elementarna (%) Obliczono dla Ci8Hi4ClF2N30 : C 59,76 H 3,90 NI 1,61 Swierdzono: C 59,79 H 4,01 N 11,66 Obliczono dla C16H14F3N3O : C 62,21 H4,09N 12,17 Swierdzono: C 62,25 H 4,15 N 11,93 Obliczono dla C18H15CI2N3O : C 60,01 H4,20N 11,66 Stwierdzono: C 59,96 H 4,20 N 11,42 PrzykladV. (A) Chlorowodorek 2\4'-dwuchloro-2/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenonu (schemat 6). Alkiluje sie 8,64g 2',4'-dwuchloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetononu za pomoca 3,27 g jodku metylu (w postaci 50% zawiesiny w oleju, 1,78 g zawiesiny) w 150 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie 3,17 g (34,8% wydajnosci) zwiazku tytulowego w postaci chlorowodorku o t.t. 125-129°C.Analiza elementrarna (%) Obliczono dla C11H9CI2N3O.CI: C 43,1 H 3,3 N 13,7 Stwierdzono: C 43,1 H 3,3 N 13,9 Widmo NMR i masowe produktu potwierdzaja jego zalozona budowe.(B) 2',4'-Dwuchloro-2-fenyloselenylo-2- /lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenon (schemat 7). Do roztworu 3 g (11 mmoli) 2,,4,-dwuchloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenonu w 60 ml tetrahyd¬ rofuranu, ochlodzonego do temperatury 5°C, dodaje sie 0,68 g 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju (zawierajacej 14 mmoli wodorku sodowego). Po uplywie 30 minut dodaje sie w ciagu 5 minut, w czterech jednakowych porcjach, 2,95 g (15,4 mmola) chlorku fenyloselenylu. Po uplywie 15 minut dodaje sie 1,5 ml lodowatego kwasu octowego i mieszanine wlewa sie do 100 ml wody.Roztwór alkalizuje sie nadmiarem stalego wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu (3 X 50 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa nasyconym roztworem solanki (3 X 50 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu otrzymuje sie 5,4g zanieczy¬ szczonego oleju. Olej oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej pod cisnieniem 13,8 kPa w kolumnie wypelnionej krzemionka „Kieselgel 60" (firmy Merck), stosujac jako eluent mieszanine4 145 094 (1:1) eteru i nafty o temperaturze wrzenia 40~60°C. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, a uzyskana substancje stala rekrystalizuje sie z cykloheksanu, otrzymujac 2,57 g (47% wydajnosci) zwiazku tytulowego o t.t. 84-86°C.Analiza elementarna: Obliczono dla CiyHiaCkNaOSe: C 48,0 H 3,1 N 9,9 Stwierdzono: C 48,0 H 3,2 N 10,2 Widmo NMR, IR i masowe produktu potwierdzaja jego zalozona budowe.(C) 2',4'-Dwuchloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-prop-2-enofenon (schemat 8). Do roztworu 0,42 g (1,0 mmol) produktu z punktu (B) w 5 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze - 72°C, w ciagu 12 minut, 0,32 g (1,5 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego w trzech równych por¬ cjach. Po uplywie 2 godzin mieszanine wlewa sie, w temperaturze -70°C, do 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i siarczynu sodowego, intensywnie mieszajac. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego (3X5 ml) i woda (3X5 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu otrzymuje sie 0,20 g (74% wydajnosci) zwiazku tytulowego w postaci oleju. Zwiazek stosuje sie bezposrednio w nastepnym etapie.(D) Keton l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/ cyklopropylowo-2,4-dwuchlorofenylowy (schemat 9).Do mieszaniny 0,33 g (1,5 mmola) jodku trójmetylosulfoksoniowego, 0,03 g wodorotlenku heksa- decylotrójmetyloamoniowego, 5 ml 1,1,1-trójchloroetanu i 3 ml 2n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, utrzymywanej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i poddawanej intensywnemu mieszaniu, wkrapla sie w ciagu 2 minut 0,27g (1,0 mmol) 2',4'-dwuchloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo- l/prop-2-enofenonu w 2 ml 1,1,1-trójchloroetanu. Mieszanine utrzymuje sie jeszcze w.temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i po ochlodzeniu oddziela sie faze organiczna.Po odparowaniu otrzymuje sie 0,11 g zywicy. Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej w kolumnie wypelnionej krzemionka „Kieselgel 60" (firmy Merck), stosujac eter jako eluent. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,051 g (18% wydajnosci) czystego zwiazku tytulowego w postaci zywicy. Widma NMR i masowe produkty potwierdzaja jego zalo¬ zona budowe.Widmo NMR (CDC13) 6= 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7,1-7,25 (m 3H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).Analiza elementarna: Obliczono dla C12H9CI2N3O: C 51,1 H3,2 N14,9 Stwierdzono: C 50,8 H 3,0 N 15,0 Przyklad VI. Keton 1-/1H-1,2,4-triazolilo-l/cyklopropylowo-2,4-dwuchlorofenylowy (schemat 10 - postepowanie alternatywne do opisanego w przykladzie V/A/- /D/). Do roztworu 10,24g (40 mmoli) 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2',4'-dwuchloroacetofenonu (patrz opublikowane brytyjskie zgloszenie patentowe nr2078 719A) w 100 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 4,88 g (88 mmoli) wodorotlenku potasowego. Po uplywie 30 minut, mieszajac, dodaje sie w jednej porcji 8,28 g (44 mmola) 1,2-dwubromooctanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 20 godzin. Mieszanine wlewa sie do 175 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu (3X5 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie i przemywa woda (3X5 ml). Roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje, uzyskujac 11,92 g zywicy. Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej pod cisnieniem 13,8 kPa w kolumnie wypelnionej krzemionka „Kieselgel 60" (Merck), stosujac eter jako eluent. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac zywice, która zestala sie podczas stania. Otrzymuje sie 2,5Ig (22,2% wydajnosci) zwiazku tytulowego o t.t. 55-56°C.Widma NMR i masowe produktu potwierdzaja jego zalozona budowe i to, ze jest on identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie V (D).Przyklad VII. Keton l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/cyklopropylowo-4-fluorofenylowy(schemat 11). Do poddawanego mieszaniu roztworu 10,24g (50 mmoli) 2-(lH-l,2,4-triazolilo-l/-4'- fluoroacetofenonu w 70 ml chlorku metylenu dodaje sie 1 g eteru 18-koronowego-6 (1,4,7,10,13,16- heksaoksacyklooktadekanu) i 6,1 g (109 mmoli) wodorotlenku potasowego. Po uplywie 10 minut dodaje sie wjednej porcji 10,3 g (55 mmoli) 1,2-dwubromoetanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu145094 5 18 godzin. Mieszanine wlewa sie do 100 ml nasyconego roztworu solanki, oddziela faze organiczna, przemywaja woda (3 X 30 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu otrzymuje sie 13,7 g oleju. Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej pod cisnie¬ niem 13,8kPa w kolumnie wypelnionej krzemionka „Kieselgel 60" (Merck), stosujac wode jako eluent. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 2,9 g (25% wydajnosci) czystego zwiazku tytulowego w postaci substancji stalej o t.t. 73-75°C.Analiza elementarna: Obliczono dla C12H10FN3O: C 62,3 H 4,5 N 18,3 Stwierdzono: C 62,3 H 4,4 N 18,2 Widma NMR, IR i masowe produktu potwierdzaja jego zalozona budowe. 2-/lH-l,2,4-Triazolilo-l/-4'-fluoroacetofenon wytworzono sposobem analogicznym do: podanego w opublikowanym brytyjskim zgloszeniu patentowym nr2078 719A.Przyklady VIII-IX. Postepujac podobnie jak w przykladzie VII, z odpowiednich zwiaz¬ ków wyjsciowych wytwarza sie ketony o wzorze 3 okreslone w tabeli 2.Tabela II wzór 3 Przyklad nr VIII IX R wzór 8 wzór 9 T.t. (°C) i wydajnosc 89-90 (23,3%) 88-90 (25,4%) Analiza elementarna (% Obliczono dla Ci2H9F2N30: C 57,8 H 3,6 N 16,9 Stwierdzono: C 57,9 H 3,6 N 16,6 Obliczono dla C12H10CIN3O: C 58,2 H 4,0 N 17,0 Stwierdzono: C 58,3 H 4,0 N 17,0 Wytwarzanie wyjsciowego 2VlH-l,2,4-triazolilo-l/-2',4'-dwufluoroacetofenonu opisano w opublikowanym europejskim zgloszeniu patentowym nr 69442. 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-4'-chlo- roacetofenon wytworzono podobnie.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z podstawników R i R1 oznacza niezaleznie grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezaleznie z atomu fluoru lub chloru, i dopuszczalnych w farmacji i w rolnictwie soli tych zwiazków, znamienny tym, ze keton o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe R lub R1, przy czym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, podaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Q1MgBr, Q1MgJ lub Q1Li, w których to wzorach Q1 oznacza grupe R1, gdy Q oznacza grupe R, wzglednie Q1 oznacza grupe R, gdy Q oznacza grupe R1, przy czym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w dopuszczalna w farmacji i w rolnictwie sól.145 094 CH2- CHE tf^N — C—C-Q S^ ó Wzór 2 CHE-CH2 rf^N-c-c=o ^"N , R (lubR') Wzór 3 CH2- CH2 OH ^ R Wzór 1 Schemat 1 t^-CH^CCHR ——_^fA)-¥cO-R /TaW- /Ta)/-3 Schemat 2 C^5Se lf)j-CH-CO-R lf-C-COR M< CH3 . W fcHj Wzór5 I Wzór 6 Q-¥cor ^.ga* Schemat3 mór 7 Ki^-CH2CO-R , u ff^-CI+CO-R Schemat 4145094 _ CH2-CH2 IN M^ CH2-CHzOH F Schemat 5 ^i F F Cl F Nz6r8 Irtzór9 „^ l0 N-N-CH2C-O - CH3 V fYQ N-N-CH-C-0 Cl Schemat6 Cl N-N-CH-C*0 ^ 1 ^0 Schemat 7 Cl145094 N-N-C—C'° ~ N-N-C-C*0 VcH3(yi V (Va a c ci ochemat 8 CH2 rt nc „—- n-n-c-cu Cl <»• cl ochemat 9 a Schemat 10 F Schemat ff Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL