JP2015505841A - 金属酵素阻害薬化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、金属酵素調節活性を有する化合物、このような金属酵素により媒介される疾患、障害またはその症候の処置方法を記載する。【選択図】図なし

Description

生きている生物体は、特定的に金属を移入し、それらを細胞内貯蔵部位に運搬し、最終的にはそれらを使用部位に運ぶ厳密に調節された過程を発達させている。生物学的系における金属、例えば亜鉛および鉄の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、酵素活性部位に金属イオンを組み入れて、触媒過程の一部として金属を利用する酵素である。特性化された全酵素のうちの３分の１より多くが、金属酵素である。
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在によって大いに左右される。活性部位金属イオンと結合し、不活性化する作用物質が、酵素の活性を劇的に減少するということは、十分に理解されている。自然は、この同じ戦略を用いて、酵素活性が望ましくない期間中のある金属酵素の活性を減少する。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（金属タンパク質の組織阻害薬）は、種々のマトリクス金属プロテアーゼ酵素の活性部位における亜鉛イオンと結合して、それにより酵素活性を抑える。製薬産業は、治療薬の設計に同じ戦略を用いてきた。例えば、アゾール系抗真菌薬フルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄と結合し、それにより酵素を不活性化する１‐（１，２，４‐トリアゾール）基を含有する。別の例としては、マトリクス金属プロテイナーゼおよびヒストン・デアセチラーゼのほとんどの公表済み阻害薬中に組み入れられている亜鉛結合ヒドロキサミン酸基が挙げられる。別の例は、ほとんどの公表済みアンギオテンシン変換酵素阻害薬中に組み入れられている亜鉛結合カルボン酸基である。
臨床的に安全且つ有効な金属酵素阻害薬の設計において、特定の標的および臨床的適応症のための最も適切な金属結合基の使用は重要である。弱結合性金属結合基が利用される場合、効力は次善のものであり得る。他方で、非常に緊密に結合する金属結合基が利用される場合、標的酵素に関する選択性対関連金属酵素は次善のものであり得る。最適選択性の欠如は、これらの標的外金属酵素の意図せぬ抑制により臨床毒性の原因になり得る。このような臨床毒性の一例は、一般に利用可能なアゾール系抗真菌薬、例えばフルコナゾールおよびボリコナゾールにより酵素、例えばＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を代謝するヒト薬剤の意図せぬ抑制である。この標的外抑制は、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位における鉄との一般に利用される１‐（１，２，４‐トリアゾール）の気まぐれな結合により主に引き起こされる、と考えられる。これの別の例は、マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬の多数の臨床試験において観察されている関節痛である。この毒性は、標的外活性部位における亜鉛とのヒドロキサミン酸基の気まぐれな結合のための標的外金属酵素の抑制に関連するとみなされる。
したがって、効能および選択性のより良好な平衡を達成し得る金属結合基に関する調査は依然として重要な目標であり、疾患、障害およびその症候を処置し、防止するに際しての一般に未だ満たされていない要求を検討するための治療薬および方法の実現化に有意である。
本発明は、金属酵素の活性を調整する化合物（例えば、本明細書中に記載されるもののいずれか）および方法、ならびに疾患、障害またはその症候を処置する方法に向けられる。
好ましい種々の選択に関して以下で考察される方法あの実施形態は、単独で、または各組合せが本明細書中で明白に記載されたかのように、本発明の１つ以上の実施形態、または好ましい種々の選択と組み合わせて解釈され得る、と理解される。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ：
Figure 2015505841
 （式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ６Ｒ９、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、任意置換ハロアルキル、任意置換アリールアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意置換アルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換アルコキシアルキル、イソシアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールオキシアルキル、任意置換アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、任意置換アリールアルキルスルホニル、任意置換アリールアルキルスルフィニル、任意置換ヘテロアリールアルコキシまたはハロアルキルカルボニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、０、１、２または３つの独立したＲ８で任意置換されるアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファトまたは‐Ｃ（Ｏ）アルキル（１または２つのアミノで任意置換される）であり；
Ｒ６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、任意置換アルキル、任意置換ハロアルキルまたは任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロまたはハロアルコキシであり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキルまたは任意置換ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、任意置換アルキル、任意置換アリール、任意置換アリールアルキルであり；
Ａｒ２は、
Figure 2015505841
 であり；
Ｒ１１は、任意置換フェニル、任意置換アルキル、任意置換チエニル、ピロリル、フラニル、任意置換ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意置換アリールアルキル、任意置換アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、任意置換インドリル、任意置換ベンゾフラニル、ヘテロシクロアルキル、または
Figure 2015505841
 であり；
Ｒ１２は、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ４であり；
ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリル、任意置換オキサゾリル、任意置換ピリミジニル、任意置換チアゾリルまたは任意置換ピラゾリルである）。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである：
Figure 2015505841
（式中、Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ６Ｒ９、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、任意置換ハロアルキル、任意置換アリールアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意置換アルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換アルコキシアルキル、イソシアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールオキシアルキル、任意置換アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、任意置換アリールアルキルスルホニル、任意置換アリールアルキルスルフィニル、任意置換ヘテロアリールアルコキシ、任意置換アリールチオアルキルまたはハロアルキルカルボニルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ４は、０、１、２または３つの独立したＲ８で任意置換されるアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファトまたは‐Ｃ（Ｏ）アルキル（１または２つのアミノで任意置換される）であり；
Ｒ６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、任意置換アルキル、任意置換ハロアルキルまたは任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ８は、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロまたはハロアルコキシであり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、任意置換アリールアルキルまたは任意置換ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、任意置換アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクロアルキルまたは任意置換アリールアルキルであり；
Ａｒ２は、
Figure 2015505841
 であり；
Ｒ１１は、任意置換フェニル、任意置換アルキル、任意置換チエニル、ピロリル、フラニル、任意置換ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意置換アリールアルキル、任意置換アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、任意置換インドリル、任意置換ベンゾフラニル、ヘテロシクロアルキル、または
Figure 2015505841
 であり；
Ｒ１２は、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ４であり；
ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリル、任意置換オキサゾリル、任意置換ピリミジニル、任意置換チアゾリルまたは任意置換ピラゾリルである）。
別の態様は、Ｒ１がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ２がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ１およびＲ２がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ４が、０、１、２または３つの独立したＲ８で任意置換されるフェニルである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ４が、０、１、２または３つの独立したハロで任意置換されるフェニルである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ４が、０、１、２または３つの独立したフルオロで任意置換されるフェニルである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ５がＨである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ５がアミノ置換アシルである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、Ｒ５がホスファトである本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；そして
ＭＢＧが１‐テトラゾリルである
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がフェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル（各々独立して、Ｒ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がフェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル（各々独立して、Ｒ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ（ハロ、シアノ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで任意に置換される）、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル（ハロ、シアノまたはハロアルキルで任意に置換される）であり；そして
ｎが１である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がフェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル（各々、０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、‐ＮＲ６Ｒ９、ハロアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロアルキルチオ、‐ＣＨ（ＯＨ）‐ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ（ハロ、シアノ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで任意に置換される）、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル（ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換される）であり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がフェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル（各々０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎが１である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がフェニル（０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロであり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がフェニル（０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、‐ＮＲ６Ｒ９、ハロアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロアルキルチオ、‐ＣＨ（ＯＨ）‐ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ（ハロ、シアノ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで任意に置換される）、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル（ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換される）であり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がチエニル（０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がチエニル（０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、ハロアルキルアミノカルボニル、またはアリールアルキルアミノカルボニル（ハロ、シアノまたはハロアルキルで任意に置換される）であり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ａｒ２が
Figure 2015505841
であり；
ＭＢＧが１‐テトラゾリルであり；
Ｒ１１がチエニル（０、１、２または３つの独立したＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ３が、各々独立して、‐ＮＲ６Ｒ９、ハロアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロアルキルチオ、‐ＣＨ（ＯＨ）‐ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ（ハロ、シアノ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで任意に置換される）、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル（ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換される）であり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
Ｒ５がＨである
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、‐ＮＲ６Ｒ９、ハロアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロアルキルチオ、‐ＣＨ（ＯＨ）‐ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ（ハロ、シアノ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで任意に置換される）、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル（ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換される）であり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎが１である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎが２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、ヒドロキシ、アミノ、‐ＮＲ６Ｒ９、‐ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、‐ＣＨ（ＯＨ）‐ハロアルキル、任意置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、イソシアノ、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキルスルフィニル、任意置換ヘテロアリールアルコキシまたはハロアルキルカルボニルであり；そして
ｎが１または２である
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各アリールアルコキシが、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各アリールオキシアルキルが、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアリールで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各アリールアルキルチオが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各アリールアルキルスルホニルが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各アリールアルキルスルフィニルが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各ヘテロアリールアルコキシが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各アリールチオアルキルが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各チエニルが、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアリールアルキルアミノカルボニル、シアノアリールアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、メチルスルホニル‐フェニルアルキルアミノカルボニルまたはシアノで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ１１の定義内の各ピリジルが、ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各インドリルが、ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各ベンゾフラニルが、ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各ＭＢＧが、ハロ、シアノ、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
各Ｒ１１が、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルで任意に置換され得る
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式中、
Ｒ３が、各々独立して、４−シアノ、４−トリフルオロメチル、３−シアノ、４−イソプロポキシ、４−フルオロ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、５−フルオロ、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）、４−（３，３，３−トリフルオロ、２，２−ジフルオロプロポキシ）、４−シアノ−３−フルオロフェニルメトキシ、４−シアノフェニルメトキシ、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、または（４−フルオロフェニルメチル）ＮＨＣ（Ｏ）−、２，４−ジ−フルオロ、１−メチル、３，４−ジ−フルオロ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル、３−フルオロ、４−ジフルオロメチル、２−フルオロ−４−メチル、５−クロロ、５−トリフルオロメチル、３，５−ジ−フルオロ、２−フルオロ−５−メトキシ、２，６−ジ−フルオロ、５−メチル、４−（１，１，−ジフルオロエタン）、４−ジフルオロメトキシ、４−トリフルオロメチルチオ、３−フルオロ−４−クロロ、４−アセチル、４−ヒドロキシメチル、４−メトキシメチル、５−ブロモ、５−ジフルオロメチル、５−トリフルオロアセチル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）、２−フルオロ−４−（メチルアミノ）、４−ジメチルアミノ、３−フルオロ−４−ジフルオロメチル、１−ジフルオロメチル、２，５−ジフルオロ、４−ホルミルアミノ、４−イソシアノ、２−フルオロ−４−シアノ、３−フルオロ−４−シアノ、２−フルオロ−５−シアノ、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）、４−トリフルオロアセチルアミノ、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、４−アミノカルボニル、２−フルオロ−４−アミノ、４−アセチルアミノ、４−（フルオロフェニル）メチルアミノ、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、４−（フルオロフェニル）メチルオキシ、４−（フルオロフェニル）カルボニル、１−トリフルオロアセチル、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ、３−（シアノフェニル）メチルオキシ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）メチルオキシ、［（２−フルオロ−４−シアノ）フェニル］メチルオキシ、［（２−フルオロ−５−シアノ）フェニル］メチルオキシ、３−（トリフルオロメトキシ）メチルオキシ、２，４−（ジ−フルオロフェニル）メチルオキシ、３，４−（ジ−フルオロフェニル）メチルオキシ、４−（クロロフェニル）メチルオキシ、（２−フルオロ−４−クロロフェニル）メチルオキシ、［４−（メチルアミノカルボニル）フェニル］メチルオキシ、（５−シアノ−２−ピリジル）メチルオキシ、（２−チアゾール）メチルオキシ、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチルオキシ、（２，３−ジ−フルオロフェニル）メチルオキシ、２−フルオロ−４−クロロ、（３−シアノフェニル）メチルアミノカルボニル、（４−シアノフェニル）メチルアミノカルボニル、（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノカルボニル、（１−モルホリノ）カルボニル、［４−（メタンスルホニル）フェニル］メチルアミノカルボニル、（２−フルオロ−４−シアノフェニル）メチルオキシ、（３−フルオロ−５−シアノフェニル）メチルオキシ、（４−フルオロフェニル）スルホニル、１−ヒドロキシ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ）プロピル、（３−フルオロ−４−シアノフェニル）メチルスルフィニル、（３−フルオロ−４−シアノフェニル）メチルチオ、（３−フルオロ−４−シアノフェニル）メチルスルホニル、（２−シアノ−５−ピリジル）メチルオキシ、（３−フルオロ−４−シアノフェニル）メチルオキシ、１−ヒドロキシエチル、２−フルオロ−４−メトキシ、４−メチルアミノ、４−ヒドロキシ、（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（３−フルオロフェニル）メチルアミノカルボニル、（４−フルオロフェニル）メチルアミノカルボニル、（２−フルオロ−３−シアノフェニル）メチルオキシ、（４−シアノフェニル）メチルチオ、（３−フルオロ−４−クロロフェニル）メチルオキシ、（４−ビフェニル）メチルオキシ、（４−メチルフェニル）メチルオキシ、（４−エチルフェニル）メチルオキシ、（４−ジフルオロメチルフェニル）メチルオキシ、（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシ、３−シアノ−４−フルオロ、（４−（１−ピロリル）フェニル）メチルオキシ、４−フェニル、（４−（２−オキサゾリル）フェニル）メチルオキシ、４−（５−シアノチエニル）メチルオキシである
本明細書中の式の化合物である。
別の態様は、式（ＩＩ）：
Figure 2015505841
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記実施形態で記載されたように定義され；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである。
一態様では、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を抑制する（または抑制すると同定される）化合物である。
一態様では、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物は、標的酵素に対する活性範囲（例えば、鵞口瘡カンジダ：ＭＩＣ＜１．０μｇ／ｍＬおよびアスペルギルス・フミガツス：ＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬ）を有すると同定される化合物である。
本明細書中の化合物は、金属との以下の型の化学的相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合、または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成により金属酵素に関する、少なくとも一部の親和性を獲得すると同定される化合物を包含する。化合物は、ファンデルワールス相互作用、パイ陽イオン相互作用、パイ陰イオン相互作用、双極子‐双極子相互作用のような金属との弱相互作用による親和性も獲得し得る。一態様では、化合物は、１‐テトラゾリル部分を介した金属との結合相互作用を有すると同定される；別の態様では、化合物は、１‐テトラゾリル部分のＮ２を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、１‐テトラゾリルのＮ３を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、１‐テトラゾリルのＮ４を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される。一態様では、化合物は、２‐テトラゾリル部分を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、２‐テトラゾリル部分のＮ１を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、２‐テトラゾリル部分のＮ３を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、２‐テトラゾリル部分のＮ４を介した金属との結合相互作用を有するとして同定される。
金属‐リガンド結合相互作用を査定するための方法は、例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｌｉｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｒｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，（１９９４）； “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ； ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９６７）； “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ，Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ，Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ，Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ （２００７）； Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ． “Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，ｖｏｌ． ４，ｎｏ． ２，１０７−１０９ （２００８）を含めて、文献中で例示されるように当該技術分野で既知である。
ある場合には、本発明の化合物は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかを有する以下の化合物（ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物）から選択される：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）；
１−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（６）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（７）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）チオフェン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）；
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−イン−２−オール（１３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１９）；
１−（５−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル二水素リン酸塩（２０）；
１−（５−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
１−（５−（（４−（ジフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
１−（５−（（５−クロロチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３８）；
１−（５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
１−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１）；
１−（５−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４３）；
１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４５）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）エタノン（４７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（メトキシメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）；
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロブト−３−イン−２−オール（５２）；
１−（５−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）；
１−（５−（（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
１−（５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チオフェン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（メチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）チオフェン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６２）；
１−（５−（（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６３）；
１−（５−（（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６５）；
１−（５−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６７）；
Ｎ−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ホルムアミド（６８）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾニトリル（６９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−イソシアノフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７０）；
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾニトリル（７１）；
１−（５−（（５−ブロモフラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−フルオロベンゾニトリル（７３）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロベンゾニトリル（７４）；
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−４−フルオロベンゾニトリル（７５）；
１−（５−（（５−（ジフルオロメチル）フラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７７）；
１−（５−（（４−アミノフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）；
Ｎ−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（８０）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノール（８１）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド（８２）；
１−（５−（（４−アミノ−２−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８３）；
Ｎ−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（８４）；
１−（５−（３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８５）；
４−（３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾニトリル（８６）；
１−（５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８８）；
１−（５−（ベンゾフラン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９０）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（９１）；
（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９３）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９４）；
（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ピペリジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（９５）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９７）；
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（９８）；
１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９９）；
３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１００）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０１）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１０２）；
３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（１０３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０４）；
１−（５−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０５）；
１−（５−（（４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０６）；
１−（５−（（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０７）；
１−（５−（（４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０８）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１０９）；
６−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル （１１０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１１）；
５−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１１２）；
１−（５−（（４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１３）；
１−（５−（３−（４−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１４）；
４−（３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（１１５）；
４−（３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１１６）；
１−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１７）；
１−（５−（３−（４−（ジフルオロメチル）フェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１８）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１９）；
Ｎ−（３−シアノベンジル）−５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２０）；
Ｎ−（４−シアノベンジル）−５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２１）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２２）；
（５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１２３）；
（５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１２４）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２５）；
３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１２６）；
３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（１２７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２９）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（１３０）；
４−（（４−（（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３１）；
４−（（４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３２）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルチオ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３３）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルスルフィニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３４）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルスルホニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３５）；
４−（（４−（（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３６）；
４−（（４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３７）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルチオ）メチル）ベンゾニトリル（１３８）；
５−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ピコリノニトリル（１３９）；
１−（５−（（４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル二水素リン酸塩（１４０）；
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４１）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１４２）；
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１４３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル２−アミノアセテート塩酸塩（１４４）；
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル２，６−ジアミノヘキサノエート二塩酸塩（１４５）；
１−（５−（（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４６）；
１−（５−（（４−（ｂｉフェニル−４−イルメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−エチルベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４９）；
１−（５−（（４−（４−（ジフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５０）；
（＋）−１−（５−（（４−（４−（ジフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（（＋）−１５０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１５１）；
４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（１５２）；
５−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１５３）；
１−（５−（（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５４）；
４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１５５）；
１−（５−（（４−（（４−クロロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５６）；
１−（５−（（４−（（ｂｉフェニル−４−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５９）；
１−（５−（（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６０）；
１−（５−（（４−（（４−（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６１）；
４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルチオ）ベンゾニトリル（１６２）；
５−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（１６３）；
４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１６４）；
１−（５−（（４−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６５）；
４−（（３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１６６）。
別の態様では、本発明は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、被験体における金属酵素活性の調整方法であって、前記被験体を、金属酵素活性を調整するのに十分な量で、且つ条件下で本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物と接触させることを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が障害または疾患のための処置を必要としているとして同定されている方法であって、前記被験体が前記障害に関して処置されるよう、それを必要とする前記被験体に有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、被験体はヒト以外の動物である。
本明細書中の方法は、障害または疾患が、以下の病原性真菌のうちの１つ以上と関連する方法を包含する：ユミケカビ属アブシジア・コリムビフェラ、アジェロミセス属アジェロミセス・デルマチチディス、アルスロデルマ属アルスロデルマ・ベンハミエ、アルスロデルマ・フルブム、アルスロデルマ・ギプセウム、アルスロデルマ・インクルバツルン、アルスロデルマ・オテ、アルスロデルマ・バンブレウセゲミイ、アスペルギルス属アスペルギルス・フラブス、アスペルギルス・フミガテス、クロコウジカビ（アスペルギルス・ニガー）、ブラストミセス属ブラストミセス・デルマチチディス、カンジダ属カンジダ・アルビカンス（鵞口瘡カンジダ）、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・グイリエルモンジイ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ペリクロサ、クラドフィアロフォラ属クラドフィアロフォラ・カリオニイ、コクシジオイデス属コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ種、エピデルモフィトン属エピデルモフィトン・フロコッスム、エキソフィアラ属エキソフィアラ・デルマチチディス、フィロバシジエラ属フィロバシジエラ・ネオフォルマンス、フォンセケア属フォンセケア・ペドロソイ、フザリウム属フザリウム・ソラニ、ゲオトリクム属ゲオトリクム・カンジドゥム、ヒストプラズマ属ヒストプラズマ・カプスラツム、ホルテア属ホルテア・ウェルネッキイ、エタノール発酵性酵母イッサトチェンキア・オリエンタリス、マヅレラ属マヅレラ・グリセ、マラセチア属マラセチア・フルフル、マラセチア・グロボサ、マラセチア・オブツサ、マラセチア・パキデルマチス、マラセチア・レストリクタ、マラセチア・スロオフィエ、マラセチア・シンポジアリス、ミクロスポルム属ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・フルブム、ミクロスポルム・ギプセウム、ケカビ属ムコール・サーシネロイデス、ネクトリア属ネクトリア・ヘマトドッカ、ペシロミセス属ペシロミセス・バリオチイ、パラコシジオイデス属パラコシジオイデス・ブラシリエンシス、ペニシリウム属ペニシリウム・マルネフェイ、ピキア属ピキア・アノマラ、ピキア・グイリエルモンディイ、ニューモシスチス属ニューモシスチス・カリニイ、シュードアレシェリア属シュードアレシェリア・ボイジイ、クモノスカビ属リゾプス・オリゼ、ロドトルラ属ロドトルラ・ルブラ、セドスポリウム属セドスポリウム・アピオスペルニウム、スエヒロタケ属スエヒロタケ、スポロトリックス属スポロトリックス・シェンキイ、白癬菌属トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコスポロン属トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム、トリコスポロン・インキン、トリコスポロン・ムコイデス。
本明細書中の方法は、障害または疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラズマ症、角膜真菌症、ロボ真菌症、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネフェイ感染症、黒色菌糸症、ニューモシスチス肺炎またはリノスポリジウム症である方法を包含する。
本明細書中の方法は、障害または疾患が、シャーガス病（トリパノソーマ属）、アフリカトリパノソーマ症（トリパノソーマ属）、リーシュマニア症（リーシュマニア属）、結核（マイコバクテリウム属）、ハンセン病（マイコバクテリウム属）、マラリア（マラリア原虫属）または白癬（頭部、体部、足部、頑癬、癜風）である方法を包含する。
一態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であって、有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的組成物を被験体に投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が金属酵素関連障害または疾患のための処置を必要としているとして同定されている方法であって、前記被験体が前記障害に関して処置されるよう、それを必要とする被験体に有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が金属酵素媒介性障害または疾患のための処置を必要としているとして同定されている方法であって、前記被験体における金属酵素活性が調整される（例えば、下方調節される、抑制される）よう、それを必要とする前記被験体に有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレラクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼまたはキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介される方法を包含する。
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ・ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａ リガーゼ、ドーパミンベータ・ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介される方法を包含する。
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が、癌、心臓血管性疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼科学的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器科学的疾患または消化管性疾患である方法を包含する。
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染、皮膚構造真菌感染、粘膜真菌感染または爪真菌症である方法を包含する。
本明細書中で記述される方法は、被験体が特定の既述の処置を必要とするとして同定される方法を包含する。このような処置を必要とする被験体を同定することは、被験体または健康管理専門家の判断にあり、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）であり得る。
本発明の別の態様は、本明細書中の式（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ））の化合物および農業上許容可能な担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、植物の中または上における金属酵素媒介性疾患または障害を処置するかまたは防止する方法であって、本明細書中の化合物を植物と接触させることを包含する方法である。
本発明の別の態様は、植物の中または上における金属酵素活性の抑制方法であって、本明細書中の化合物を植物と接触させることを包含する方法である。
定義
本発明をより容易に理解し得るために、ある種の用語を、便宜のため先ずにここに定義する。
本明細書中で用いる場合、障害を「処置すること」という用語は、障害および／または障害を引き起こし得る症状を防止し、改善し、緩和し、および／または管理することを包含する。「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはその付随する症候を軽減するかまたは減少させる方法を指す。本発明に従って、「処置すること」は、障害の作用を防止し、遮断し、抑制し、弱め、防御し、調整し、逆転し、そして例えば有害作用の発生を低減することを包含する。
本明細書中で用いる場合、「抑制すること」は、進行を防止し、低減し、停止させることを包含する。「酵素抑制」（例えば金属酵素抑制）は、区別され、以下で記載される、ということに留意されたい。
「調整する」という用語は、本発明の化合物への曝露に応答する酵素の活性における増大または減少を指す。
「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な」という用語は、そのネイティブ状態において見出されるようにそれを普通は伴う構成成分を実質的にまたは本質的に含まない物質を指す。純度および均質度は、典型的には、分析化学技法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動または高性能液体クロマトグラフィーを用いて確定される。特に、実施形態では、化合物は、少なくとも８５％純粋、さらに好ましくは少なくとも９０％純粋、さらに好ましくは少なくとも９５％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
「投与」または「投与すること」という用語は、それらの意図された機能を実施するために被験体に化合物（単数または複数）を導入する経路を包含する。用いられ得る投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口的、腹腔内）、局所的、経口的、吸入、直腸的および経皮的経路が挙げられる。
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、投与時に、および必要な時間の間に有効な量を包含する。化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢および体重、ならびに被験体において所望の応答を引き出す化合物の能力といったような因子によって変わり得る。投与量レジメンは、最適治療応答を提供するよう調整され得る。有効量は、阻害薬化合物の任意の毒性または有害作用（例えば副作用）より治療的に有益な作用の方が勝っている量でもある。
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書中で用いる場合、それが患者の系に進入し、したがって代謝およびその他の同様の過程に付されるような、化合物（単数または複数）、薬剤またはその他の物質の投与を意味する。
「治療的有効量」という用語は、処置されている症状または障害の症候のうちの１つ以上の発症を防止するかまたは何らかの程度まで軽減するために十分な投与されている化合物の量を指す。
化合物の治療的有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００５mｇ／体重１ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。他の実施形態では、治療的有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０mＭの範囲であり得る。ある種の因子、例えば被験体の疾患または障害の重症度、以前の処置、全身健康状態および／または年齢、ならびに存在するその他の疾患（これらに限定されない）は、被験体を有効に処置するために必要とされる投与量に影響を及ぼし得る、と当業者は理解する。さらに、治療的有効量の化合物を用いた被験体の処置は、単一処置を包含し得るし、または好ましくは、一連の処置を包含し得る。一例において、被験体は、約０．００５mｇ／体重１ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲で、約１〜１０週間に、好ましくは約２〜８週間に、さらに好ましくは３〜７週間、さらに好ましくは４、５または６週間に、１回／日で、化合物で処置される。別の例では、被験体は、慢性症状または疾病の背景において、数年間毎日処置され得る。さらにまた、処置のために用いられる化合物の有効投与量は、特定の処置の経過中を通して、増大するかまたは減少し得る、と理解される。
「キラル」という用語は、鏡像相手の非重ね合わせ可能性という特性を有する分子を指すが、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に関して重ね合わせ可能である分子を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、非対称の２つ以上の中心を有し、その分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。
「エナンチオマー」という用語は、互いの非重ね合わせ可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、しかし空間における原子または基の配列の点で異なる化合物を指す。
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物を包含する。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼにより、またはその他の機序によりｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、薬剤を活性化する。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終的単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸形態の精製化合物またはヒドロキシルを、適切なエステル化剤と別々に反応させることにより、調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処置を介してエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換、分枝鎖または非分枝鎖の庭球アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、庭球歩け煮るエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他の機序によりｉｎ ｖｉｖｏで活性形態に変換されるプロドラッグも包含される。態様において、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
「被験体」という用語は、哺乳動物、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等のような動物を指す。ある実施形態では、被験体はヒトである。
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含めて本出願において用いる場合、「１つ以上」を指す。したがって、例えば「試料」への言及は、状況が明らかにそうでない（例えば、複数の試料）という場合を除いては、複数の試料を包含する。
この明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「〜を含む」、「〜を含む（単数）」および「〜から成る」という語は、状況がそうでないことを要する場合を除いて、非排他的意味で用いられる。
本明細書中で用いる場合、「約」という用語は、ある値を指す場合、特定量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、およびいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するよう意図されるが、このような変動は、本開示方法を実施するのに、または本開示組成物を用いるのに適切である。
「阻害薬」という語の使用は、本明細書中では、金属酵素を抑制するための活性を示す分子を意味するよう意図される。「抑制する」とは、本明細書中では、阻害薬の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を減少させることを意図される。いくつかの実施形態では、「抑制する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の金属酵素活性における減少を意味する。他の実施形態では、抑制するとは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性における減少を意味する。いくつかの実施形態では、抑制するとは、約９５％〜１００％の金属酵素活性における減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性における減少を意味する。このような減少は、当業者により認識可能である種々の技法を用いて測定され得る。個々の活性を測定するための特定の検定は、以下に記載される。
さらに、本発明の化合物は、以下のいずれかの幾何学的配置を有するオレフィンを包含する：すなわち、「Ｚ」は、「シス」（同側）立体配置として言及されるものを指し、一方、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）立体配置として言及されるものを指す。キラル中心の命名法に関して、「ｄ」および「ｌ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣＲ推奨により定義されるものと同様である。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーという用語の使用に関して、これらは、調製物の立体化学を記載するためにそれらの通常状況で用いられる。
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチルおよびｎ‐ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ置換基により置換されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチルおよび２，２，２‐トリフルオロエチルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指し、この場合、アルケニル単位のｓｐ２ハイブリダイズ化炭素のうちの１つ以上がアリール部分と結合する。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「アリールアルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指し、この場合、アルキニル単位のｓｐハイブリダイズ化炭素のうちの１つ以上がアリール部分と結合する。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
それぞれアルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐは、任意に、アルケニルまたはアルキニル基の結合点であり得る。
「アルコキシ」という用語は、‐Ｏ‐アルキル置換基を指す。
本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」、「ハル」または「ハロ」という用語は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉを意味する。
「アルキルチオ」という用語は、‐Ｓ‐アルキル置換基を指す。
「アルコキシアルキル」という用語は、‐アルキル‐Ｏ‐アルキル置換基を指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ置換基により置換される‐Ｏ‐アルキルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、アルキルが１つ以上のハロ置換基により置換される‐アルキル‐Ｏ‐アルキルを指す。
「ハロアルキルアミノカルボニル」という用語は、アルキルが１つ以上のハロ置換基により置換される‐Ｃ（Ｏ）‐アミノ‐アルキルを指す。
「ハロアルキルチオ」という用語は、１つ以上のハロ置換基により置換される‐Ｓ‐アルキルを指す。ハロアルキルチオ基の例としては、トリフルオロメチルチオおよび２，２，２‐トリフルオロエチルチオが挙げられる。
「ハロアルキルカルボニル」という用語は、１つ以上のハロ置換基により置換される‐Ｃ（Ｏ）‐アルキルを指す。ハロアルキルカルボニル基の一例としては、トリフルオロアセチルが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香族環（ここで、非芳香族環は何らかの程度の不飽和を有し得る）を有する炭化水素３〜８員単環式または７〜１４員二環式環系を指す。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子が置換基により置換され得る。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」という用語は、‐Ｏ‐シクロアルキル置換基を指す。
「シクロアルコキシアルキル」という用語は、‐アルキル‐Ｏ‐シクロアルキル置換基を指す。
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、‐Ｏ‐アルキル‐シクロアルキル置換基を指す。
「シクロアルキルアミノカルボニル」という用語は、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐シクロアルキル置換基を指す。
「アリール」という用語は、炭化水素単環式、二環式または三環式芳香族環系を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は、一置換基により置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナ縁る、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は‐Ｏ‐アリール置換基を指す。
「アリールアルコキシ」という用語は‐Ｏ‐アルキル‐アリール置換基を指す。
「アリールアルキルチオ」という用語は‐Ｓ‐アルキル‐アリール置換基を指す。
「アリールチオアルキル」という用語は‐アルキル‐Ｓ‐アリール置換基を指す。
「アリールアルキルアミノカルボニル」という用語は‐Ｃ（Ｏ）‐アミノ‐アルキル‐アリール置換基を指す。
「アリールアルキルスルホニル」という用語は‐Ｓ（Ｏ）２‐アルキル‐アリール置換基を指す。
「アリールアルキルスルフィニル」という用語は‐Ｓ（Ｏ）‐アルキル‐アリール置換基を指す。
「アリールオキシアルキル」という用語は‐アルキル‐Ｏ‐アリール置換基を指す。
「アルキルアリール」という用語は‐アリール‐アルキル置換基を指す。
「アリールアルキル」という用語は‐アルキル‐アリール置換基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式である場合は１〜４個の環異種原子、二環式である場合は１〜６個の異種原子、または三環式である場合は１〜９個の異種原子を有する芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指し、上記異種原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は炭素である（別記しない限り、適切な水素原子を伴う）。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４個の原子が一置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、‐Ｏ‐ヘテロアリール置換基を指す。
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、‐Ｏ‐アルキル‐ヘテロアリール置換基を指す。
「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、‐アルキル‐Ｏ‐ヘテロアリール置換基を指す。
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜４個の環窒素異種原子、二環式の場合には１〜６個の環窒素異種原子、または三環式の場合には１〜９個の環窒素異種原子を有するヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式である場合は１〜３個の異種原子、二環式である場合は１〜６個の異種原子、または三環式である場合は１〜９個の異種原子を含む非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１４員三環式環系を指し、上記異種原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択される（ここで、非芳香族環系は完全に飽和される）。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子が一置換基により置換され得る。代表的ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３‐ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル等が挙げられる。
「アルキルアミノ」という用語は、１または２つのアルキル基でさらに置換されるアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
本明細書中の方法において有用な酸および塩基は、当該技術分野で既知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であって、これは、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）性であり得る。酸は、化学反応を助長するために、触媒量または理論量で有用である。塩基は、任意の塩基性化学物質であって、これは無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）性であり得る。塩基は、化学反応を助長するために、触媒量または理論量で有用である。
アルキル化剤は、組織での官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を実行し得る任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書中で引用される参考文献を含めて当該技術分野で既知であり、例としては、アルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチル、臭化または塩化ベンジル）、アルキル硫酸塩（硫酸メチル）、あるいは当該技術分野で既知のその他のアルキル基‐脱離基組合せが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から分離し得る任意の安定種であり、本明細書中で引用される参考文献を含めて当該技術分野で既知であり、例としては、ハロゲン化物（例えば、Ｉ‐、Ｃｌ‐、Ｂｒ‐、Ｆ‐）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、‐ＯＭｅ、‐Ｏ‐ｔ‐Ｂｕ）、アシルオキシ陰イオン（例えば、‐ＯＡｃ、‐ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ‐Ｂｕ）、ホスホネート（例えば、‐ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン性状態）等が挙げられる。
ある実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）における置換基は、その基の任意の原子であり、この場合、置換され得る任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）は、１つ以上の置換基（これは、同一であることも、異なることもある）で任意に置換され得るし、各々、水素原子に取って代わり得る。適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ−置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルボキサミド、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニルまたはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、有機合成の技術分野で既知の手段により作られ得る。反応条件を最適化するための、必要な場合、競合副生成物を最小限にするための方法は、当該技術分野で既知である。反応最適化および増大は、高速平行合成設備およびコンピューター制御マイクロリアクターを有益に利用し得る（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ，Ｅｄ，２００５；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊaｈｎｉｓｃｈ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２００４ ４３：４０６；およびその中の参考文献）。付加的反応スキームおよびプロトコールは、市販の構造検索用データベースソフトウェア、例えばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）の使用により、あるいはインターネット検索エンジンＧｏｏｇｌｅ（登録商標）、または例えば米国特許のようなキーワードデータベースおよびＴｒａｄｅｍａｒｋ Ｏｆｆｉｃｅテキストデータベースを用いる適切なキーワード検索により、当業者が決定し得る。
当業者が理解し得るように、本明細書中の式の化合物の合成方法は、本明細書中のスキームおよび実施例を含めて、当業者には明らかである。付加的には、種々の合成ステップが、交互的連続または順序で実施されて、所望の化合物を生じ得る。さらに、本明細書中で記載される溶媒、温度、反応継続期間等は、例証のために過ぎず、反応条件を変えて本発明の所望の化合物を生成し得る、と当業者は理解する。
本明細書中の化合物は、連結（例えば、炭素‐炭素結合）も含有し得るが、この場合、結合回転はその特定の連結について制限され、例えば制限は、環または二重結合の存在に起因する。したがって、シス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体はすべて、本発明に明白に包含される。本明細書中の化合物は、多重互変異性型でもあらわされ得るが、このような場合、本発明は、単一互変異性型が表示される場合でも、本明細書中に記載される化合物のすべての互変異性型を明白に包含する。本明細書中のこのような化合物のこのような異性体型はすべて、明らかに本発明に包含される。本明細書中に記載し有れる化合物の結晶型および多型はすべて、明らかに本発明に包含される。さらにまた、本発明の化合物を含む抽出物および分画が具体的に例示される。異性体という用語は、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を包含するよう意図される。１つ以上のステレオジェニック中心を含有する化合物、例えばキラル化合物に関して、本発明の方法は、エナンチオマー濃化化合物、ラセミ体または、ジアステレオマーの混合物を用いて実行され得る。
好ましいエナンチオマー濃化化合物は、５０％以上のエナンチオマー過剰を有し、さらに好ましくは、化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上のエナンチオマー過剰を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーが１つだけ、細胞または被験体に投与される。
処置方法
一態様において、本発明は、障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であって、有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的組成物を前記被験体に投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が金属酵素媒介性障害または疾患のための処置を必要としているとして同定された方法であって、前記被験体が前記障害に関して処置されるよう、それを必要とする前記被験体に有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）の化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
一態様では、本発明は、被験体における細胞の金属酵素活性を調整する方法であって、金属酵素活性を調整するために十分である量で、および条件下で、被験体を本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物と接触させることを包含する方法を提供する。
一実施形態では、調整は抑制である。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であって、有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物または薬学的組成物を被験体に投与することを包含する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が金属酵素媒介性障害または疾患のための処置を必要としているとして同定された方法であって、前記被験体が前記障害に関して処置されるよう、それを必要とする前記被験体に有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）の化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、疾患、障害またはその症候の処置方法であって、前記障害が、癌、心臓血管性疾患、炎症性疾患または感染性疾患である方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症候は、代謝性疾患、眼科学的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器科学的疾患または消化管性疾患である。ある実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染、皮膚構造真菌感染、粘膜性真菌感染および爪真菌症である。
ある実施形態では、被験体は哺乳動物、好ましくは霊長類またはヒトである。
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物の有効量が上記と同様である上記と同様の方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口的または局所的に投与される上記と同様の方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物が、標的酵素に対する活性範囲（例えば、鵞口瘡カンジダ ＭＩＣ＜１．０μｇ／ｍＬおよびアスペルギルス・フミガツス ＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬ）に関する選択性を実証する、本明細書中に上記されるような方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物が、単独で、または１つ以上の他の治療薬と組合せて投与される上記と同様の方法を提供する。さらなる一実施形態では、付加的治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心臓血管性薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器科疾患薬または消化管性疾患薬である。
本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の処置に用いるための医薬品の製造における本明細書中に記載されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の処置における使用のための本明細書中に記載されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業的または農民的背景における金属酵素媒介性障害または疾患の処置または防止に用いるための農業用組成物の製造における本明細書中に記載されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。
薬学的組成物
一態様において、本発明は、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物、および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、付加的治療薬をさらに含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態では、付加的治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心臓血管性薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器科疾患薬または消化管性疾患薬である。
一態様では、本発明は、単位剤形中の有効量の本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物を、金属酵素媒介性疾患または障害、例えば癌、固形腫瘍、心臓血管性疾患、炎症性疾患、感染性疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体に化合物を投与するための使用説明書と一緒に包含するキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症候は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器科学的疾患または消化管性疾患である。
「製薬上許容可能な塩」または「製薬上許容可能な担体」という用語は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基によって、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含するよう意図される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性型を、正味のまたは適切な不活性溶媒中の、十分量の所望の塩基と接触させることにより得られる。製薬上許容可能な塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性型を、正味の、または適切な不活性溶媒中の十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られる。製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、カルボン酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸またはホスホン酸等から得られるもの、ならびに相対的に非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から得られる塩が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸な等の塩も包含される（例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能基を含有し、これが、化合物を塩基または酸付加塩に変換させる。当業者に既知のその他の製薬上許容可能な担体は、本発明に適している。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、そして慣用的方法で親化合物を単離することにより再生され得る。化合物の親形態は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において、種々の塩形態とは異なるが、しかしそうでなければ、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
塩形態のほかに、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。付加的には、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境中で、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチレザバー中に入れられる場合、本発明の化合物に徐々に変換され得る。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに溶媒和形態で、例えば水和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明のある種の化合物は、多重結晶または非晶質形態で存在し得る。概して、物理的形態はすべて、本発明により意図される使用に関して等価であり、本発明の範囲内であるよう意図される。
本発明は、有効量の本明細書中に記載される化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供する。一実施形態では、製薬上許容可能な処方物、例えば製薬上許容可能な処方物が被験体に投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間、被験体への化合物の持続性送達を提供する製薬上許容可能な処方物を用いて、化合物は被験体に投与される。本発明の薬学的組成物中の活性成分の投与の実際の投与量レベルおよび時間経過は、患者に対して毒性（または非許容可能的に毒性）であることなく、特定の患者、組成物および投与方式に関して所望の治療的応答を達成するために有効である量の活性成分を得るために、変更され得る。
使用に際しては、静脈内、筋肉内、皮下または脳室内注射により、あるいは経口投与または局所適用により、薬学的担体中で、それを必要とする被験体に薬学的有効量で、本発明による少なくとも１つの化合物が投与される。本発明に従って、本発明の化合物は、単独で、または第二の異なる治療薬とともに投与され得る。「〜とともに」とは、一緒に、実質的に同時に、または逐次的に、ということを意図される。一実施形態では、本発明の化合物は、短期的に投与される。したがって、本発明の化合物は、短い処置経過の間、例えば約１日〜約１週間、投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を改善するために、長期間に亘って、例えば、処置されるべき症状によって、約１週間〜数か月の間、投与され得る。
「薬学的有効量」とは、本明細書中で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内で、処置されるべき症状を有意に確かに改質するのに十分高いが、しかし重篤な副作用を回避するために十分低い（合理的利益／危険比で）量の本発明の化合物を意図される。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成されるべき特定の目標、処置されている患者の年齢および身体症状、基礎疾患の重症度、処置継続期間、共存療法の性質、および用いられる特定の化合物に伴って変わる。例えば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、健全な医学的判断に従って比例的に低減される。したがって、本発明の化合物の有効量は、所望の作用を提供する最小量である。
本発明の決定的実利点は、静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路による、あるいは例えばクリームまたはゲルにおける局所適用による、といったような便宜的方式で投与され得る。投与経路によって、本発明の化合物を含む活性成分は、化合物を不活性にし得る酵素、酸およびその他の天然条件の作用から化合物を保護するために一材料中に被覆される必要があり得る。非経口投与以外による本発明の化合物の投与のために、化合物は、不活性化を防止するために一材料により被覆されるか、またはそれとともに投与され得る。
当該化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。分散液は、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中および油中でも調製され得る。
薬学的担体として役立ち得る物質のいくつかの例は、例えば、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えば落花性油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張生理食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液；スキムミルク粉末；ならびに薬学的処方物中に用いられるその他の非毒性相溶性物質、例えばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアである。湿潤剤および滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ならびに着色剤、風味剤、滑剤、賦形剤、錠剤成形剤、安定化剤、酸化防止剤および防腐剤も存在し得る。可溶化剤、例えばクレモホールおよびベータ・シクロデキストリンも、本明細書中の薬学的組成物中に用いられ得る。
本発明の開示対象物の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む薬学的組成物は、慣用的混合、溶解、造粒、糖衣錠製造水簸、乳化、封入、閉込めまたは凍結乾燥工程により、製造され得る。組成物は、薬学的に用いられ得る調製物に活性化合物を加工処理するのを助長する１つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて、慣用的方式で処方され得る。
本発明の開示対象物の薬学的組成物は、事実上任意の投与方式、例えば局所、眼、経口、頬、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣投与等、あるいは吸入または散布による投与に適した形態を取り得る。
局所投与に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として処方され得る。
全身処方物は、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与を意図されるもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与を意図されるものを包含する。
有用な注射用調製物は、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（単数または複数）の滅菌懸濁液、溶液または乳濁を包含する組成物は、処方剤、例えば沈澱防止剤、安定化剤および／または分散剤も含有し得る。注射のための処方物は、単位剤形で（例えばアンプル中または多用量容器）提示され得るし、付加防腐剤を含有し得る。
代替的には、注射用処方物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液等で再構成するために、粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物（単数または複数）は、任意の当該技術分野で既知の技法、例えば凍結乾燥により乾燥され、使用前に再構成され得る。
経粘膜投与に関しては、浸透されるべきバリアに適した浸透剤が処方物中に用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で既知である。
経口投与に関しては、薬学的組成物は、製薬上許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いた慣用的手段により調製される、例えば舐剤、錠剤またはカプセルの形態を取り得る。錠剤は、例えば糖または腸溶性コーチングを用いて、当該技術分野で周知の方法により被覆され得る。
経口投与のための液体調製物は、例えばエリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取り得るし、あるいはそれらは、使用前に、水またはその他のビヒクルでの再構成のための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、製薬上許容可能な添加物、例えば沈澱防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ‐ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて慣用的手段により調製され得る。調製物は、緩衝塩、防腐剤、風味剤、着色剤および甘味剤も適宜含有し得る。
経口投与のための調製物は、周知であるように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するために適切に処方され得る。
頬投与に関しては、組成物は、慣用的やり方で処方される錠剤または舐剤の形態を取り得る。
直腸および膣投与経路に関しては、活性化合物（単数または複数）は、慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリ度を含有する溶液（停留浣腸用）、坐薬または軟膏として処方され得る。
鼻投与、あるいは吸入または散布による投与に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、適切な噴射剤、例えば時クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用を伴う、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾール噴霧の形態で送達されるのが便利であり得る。加圧エアゾールの場合、計測量を送達するための弁を提供することにより、投与量単位が決定され得る。吸入器または散布器で用いるための、化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）が、処方され得る。
市販の鼻噴霧用具を用いる鼻投与に適した水性懸濁液処方物の特定の一例は、以下の成分を含む：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンズアルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微晶質セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲で調整され、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
眼投与に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、眼への投与に適した溶液、乳濁液、懸濁液等として処方され得る。眼に化合物を投与するのに適した種々のビヒクルは、当該技術分野で既知である。特定の非限定例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
長期送達に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポー剤として処方され得る。活性成分は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として、処方され得る。代替的には、経皮的吸収のために活性化合物（単数または複数）を徐々に放出する接着円板またはパッチとして製造される経皮送達系が用いられ得る。この目的のために、浸透増強剤を用いて、活性化合物（単数または複数）の経皮浸透を助長し得る。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
代替的には、その他の薬学的送達系が用いられ得る。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）を送達するために用いられ得る送達ビヒクルの周知の例である。ある有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も用いられ得る。
薬学的組成物は、所望により、活性化合物（単数または複数）を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中で提示され得る。例えばパックは、ブリスターパックのように、金属またはプラスチック箔で構成され得る。パックまたはディスペンサー装置は、投与に関する使用説明書を添付され得る。
本発明の開示対象物の活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）、あるいはその組成物は、一般的に、意図される結果を達成するために有効な量で、例えば処置されている特定の疾患を処置するかまたは防止するために有効な量で用いられる。化合物（単数または複数）は、治療利益を達成するために治療的に、または予防利益を達成するために予防的に投与され得る。治療利益とは、患者が依然として基礎障害に苦しめられているとしても、改善感または症状の改善を患者が報告するよう、処置されている基礎障害の根絶または改善、および／または基礎障害に関連した症候のうちの１つ以上の根絶または改善を意図される。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶または改善される場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連した症候の重症度または持続期間における減少を患者が報告する場合にも、治療利益を提供する。別の例として、喘息の状況での治療利益としては、喘息発作の開始後の呼吸の改善、あるいは喘息エピソードの頻度または重症度の低減が挙げられる。治療利益は、改善が実現されるか否かにかかわらず、疾患の進行を止めるかまたは遅らせることも包含する。
予防的投与に関しては、化合物は、前記の疾患のうちの１つを発症する危険のある患者に投与され得る。疾患を発症する危険のある患者は、適切な医療専門家またはグループにより定義されるような、危険のある患者の指定群に患者を入れる特質を有する患者であり得る。危険のある患者は、一般にまたはごく普通に、本発明による金属酵素阻害薬の投与により処置され得る基礎疾患の発症が起こり得る環境にある患者背もあり得る。言い換えれば、危険のある患者は、一般にまたはごく普通に、症状を引き起こす疾患または疾病に曝露されているか、あるいは限定時間の間に短期的に曝露され得る患者である。代替的には、予防的投与は、基礎障害を有して診断される患者における症候の開始を回避するために適用され得る。
投与される化合物の量は、種々の因子、例えば処置されている特定の適応症、投与方式、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、処置されている適応症の重症度、患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用能等によって決まる。有効投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
有効投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ検定から最初に概算され得る。例えば、動粒に用いるための初期投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ検定で、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ真菌ＭＩＣまたはＭＦＣ、ならびに実施例の節で記載されるその他のｉｎ ｖｉｔｒｏ検定で測定されるような特定の化合物のＩＣ５０またはそれを上回る循環血液または血清濃度を達成するよう処方され得る。特定の化合物の生物学的利用能を考慮に入れてこのような循環血液または血清濃度を達成するための投与量を算定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針に関しては、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，” Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ． １−４６，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｇａｍｏｎｏｎ Ｐｒｅｓｓおよびそこに引用された参考文献（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
初期投与量は、動物モデルのようなｉｎ ｖｉｖｏデータからも概算され得る。上記の種々の疾患を処置するかまたは防止するための化合物の効力を試験するために有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。
投与量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、しかし他の因子の中でも、化合物の活性、その生物学的利用能、投与方式、ならびに上記の種々の因子によって、より高いか、またはより低いことがある。投与量および間隔は、治療的または予防的作用を保持するために十分である化合物（単数または複数）の血漿レベルを提供するために、個別に調整され得る。投与または選択的取り込み、例えば局在的投与、例えば局在性局所投与の場合、活性化合物（単数または複数）の有効局在濃度は、血漿濃度と関連し得ない。当業者は、過度の実験をすることなく、有効局在投与量を最適化し得る。
化合物（単数または複数）は、中でも、処置されている適応症および処方医の判断によって、１日１回、１日２〜３回または数回、あるいは１日多数回でも投与され得る。
好ましくは、化合物（単数または複数）は、実質的毒性を生じることなく、治療的または予防的利益を提供する。化合物（単数または複数）の毒性は、標準薬学的手法を用いて確定され得る。毒性および治療（または予防）作用間の用量比が、治療指数である。高い治療指数を示す化合物（単数または複数）が、選択される。
本明細書中の変数の任意の定義における化学基の一覧の詳述は、任意の単一基または列挙基の組合せとしてのその変数の定義を包含する。本明細書中の変数に関する実施形態の詳述は、任意の単一実施形態として、または任意の他の実施形態またはその部分と組合せたその実施形態を包含する。本明細書中の一実施形態の詳述は、任意の単一実施形態としての、または任意の他の実施形態またはその部分と組合せたその実施形態を包含する。
農業的適用
本明細書中の化合物および組成物は、植物上の微生物における金属酵素活性を調整する方法であって、本明細書中の化合物を植物（例えば、種子、実生、草、雑草、穀粒）と接触させることを包含する方法に用いられ得る。本明細書中の化合物および組成物は、対象植物、耕地または他の農業領域に化合物または組成物を投与する（例えば、接触する、適用する、噴霧する、霧状にして吹き付ける、散布する等）ことにより、植物、耕地、またはその他の農業領域を処置するために用いられ得る（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調節剤等）。投与は、出芽前または出芽後であり得る。投与は、処置または防止レジメンとしてであり得る。
一態様は、植物の中または上における真菌疾患または障害を処置するかまたは防止する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物を植物と接触させることを包含する方法である。別の態様は、植物の中または上における真菌増殖を処置するかまたは防止する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物を植物と接触させることを包含する方法である。別の態様は、植物の中または上における微生物を抑制する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物を植物と接触させることを包含する方法である。
本明細書中の化合物を含む組成物は、例えば、直接噴霧可能な水性溶液、粉末、懸濁液、さらにまた、高濃縮水性油性またはその他の懸濁液または分散液、乳濁液、油性分散液、ペースト、ダスト、広げるための材料、顆粒の形態で、噴霧し、霧状にし、ダスト化し，展着し、または注ぐことにより、用いられ得る。
水性使用形態は、水を付加することにより、乳濁液濃縮物、懸濁液、ペースト、湿潤粉末または水分散性顆粒から調製され得る。乳濁液、ペーストまたは油性分散液を調製するために、物質は、このようなものとして、あるいは油または溶媒中に溶解されて、湿潤剤、粘着性付与剤、分散剤または乳化剤により水中で均質化され得る。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着性付与剤、分散剤または乳化剤、そして適切な場合は、溶媒または油からなる濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は、水で希釈するのに適している。
顆粒、例えば被覆顆粒、含浸顆粒および均質顆粒は、活性成分（例えば、本明細書中の化合物）を固体担体と結合することにより調製され得る。固体担体は、鉱質土壌、例えばシリカ、シリカゲル、シリケート、タルク、カオリン、石灰岩、石灰、チョーク、膠塊粘土、黄土、粘土、苦灰石、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成材料、肥料、例えば硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素、ならびに植物起源の生成物、例えば穀物粉、樹皮粉、木粉および堅果殻粉、セルロース粉末またはその他の固体担体である。
本明細書中の化合物は、普通の錠剤、カプセル、固体、液体、乳濁液、スラリー、油、微細顆粒または粉末として処方され得るが、これらは植物、耕地またはその他の農業領域に投与するのに適している。好ましい実施形態では、調製物は、担体または希釈剤中に、１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の本明細書中の化合物を含む。本明細書中に記述される組成物は、本明細書中に記述される式の化合物、ならびに存在する場合は付加的農業用作用物質を、金属酵素媒介性農業的疾患または障害を制御する（例えば、調整する、抑制する）ために有効な量で含む。
一アプローチでは、本明細書中の化合物は、封入処方物（液体または粉末）中で提供される。カプセル材料中に用いるための適切な特定材料としては、多孔質微粒子または基材、例えばシリカ、パーライト、タルク、粘土、葉蝋石、珪藻土、ゼラチンおよびゲル、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル等）、高分子粒子またはセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、壁を通して本明細書中で特定される化合物を放出する、例えば中空繊維、中空管または管、管における開口から化合物を放出する毛細管、ポリマーマトリクスから化合物を放出する異なる形状、例えば細片、ブロック、錠剤、円板の高分子ブロック、不透性容器内に化合物を保持し、測定済み透過膜を通してそれを放出する膜系、そして前記のものの組合せを包含する。このような調合組成物の例は、ポリマー積層体、塩化ポリビニルペレットおよび微細毛管である。
封入過程は、典型的には、化学的または機械的として分類される。封入に関する化学的工程としては、複合コアセルベーション、ポリマー・ポリマー非相溶性、液体媒質中での界面重合、ｉｎ ｓｉｔｕ重合、液中乾燥、液体媒質中での熱およびイオンゲル化、液体媒質中での脱溶媒和、デンプンベースの化学工程、シクロデキストリン中の閉じ込め、およびリポソームの形成が挙げられるが、これらに限定されない。封入に関する機械的工程の例としては、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床、静電沈着、遠心押出、回転円板または回転懸濁液分離、環状ジェット封入、液体‐気体または固体‐気体界面での重合、溶媒蒸発、加圧押出または溶媒抽出浴中への噴霧が挙げられるが、これらに限定されない。
マイクロカプセルも、本明細書中の活性化合物の長期放出に適している。マイクロカプセルは、コーチングまたは外殻に取り囲まれたコア材料または活性成分を含有する小粒子である。マイクロカプセルのサイズは、典型的には１から１０００ミクロンまで変化し、１ミクロンより小さいカプセルはナノカプセルとして分類され、１０００ミクロンより大きいカプセルはマクロカプセルとして分類される。コア・ペイロードは、通常は、０．１から９８重量％まで変化する。マイクロカプセルは、種々の構造（連続コア／外殻、多核またはモノリシック）を有し、不規則または幾何学形状を有する。
別のアプローチでは、本明細書中の化合物は、油ベースの送達系で提供される。油放出基材としては、植物および／または鉱質油が挙げられる。一実施形態では、基材は、組成物を水中に容易に分散させる界面活性剤も含有する；このような作用物質は、湿潤剤、乳化剤、分散剤などを包含する。
本発明の化合物は、乳濁液としても提供され得る。乳濁液処方物は、油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）として見出され得る。小滴サイズは、ナノメートル尺度（コロイド分散液）から数百ミクロンまで変化し得る。種々の界面活性剤および増粘剤は、通常は、小滴のサイズを加減し、乳濁液を安定化して、放出を加減する。
代替的には、本発明の化合物は、さらにまた、固形錠剤中に処方され、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物ベース）、甘味剤、ならびに金属酵素媒介性農業的疾患または障害の防止または処置に有用な活性成分を含む（そして好ましくは、本質的にそれらで構成される）。一実施形態では、本発明は、固形錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物ベース）、甘味剤、ならびに金属酵素媒介性農業的疾患または障害の防止または処置に有用な活性成分を含む（そして好ましくは、本質的にそれらで構成される）。錠剤は、典型的には、油（例えば、植物油、例えばトウモロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、オリーブ油、グレープシード油、アブラギリ油、カブ油、ダイズ油、綿実油、クルミ油、ヤシ油、ヒマシ油、アースアーモンド油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、ハズ油、カカオ油、亜麻仁油、菜種油およびキャノーラ油ならびにそれらの硬化誘導体；石油由来油（例えば、パラフィンおよび石油ゼリー）、ならびにその他の水不混和性炭化水素（例えば、パラフィン））の重量で約４〜４０％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）を含有する。錠剤はさらに、植物ベースのタンパク質／炭水化物材料の重量で約５〜４０％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）を含有する。当該材料は、炭水化物部分（例えば、穀粒、例えばコムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、コメ、アワ、モロコシ、カナリアクサヨシ種子、ソバ、アルファルファ、ムラサキウマゴヤシ、ひき割りトウモロコシ粉、ダイズ粕、穀粒粉、コムギ粗挽き粉、コムギふすま、コーングルテンミール、海藻粉、乾燥酵母、豆類、コメ由来）、およびタンパク質部分をともに含有する。
任意に、活性成分の送達を手助けするために、あるいは錠剤に適切な構造を提供するために、種々の賦形剤および結合剤が用いられ得る。好ましい賦形剤および結合剤としては、無水ラクトース、微晶質セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその混合物が挙げられる。
本発明は、農業的または植物的疾患または障害の処置または防止のためのキットを提供する。一実施形態では、キットは、有効量の本明細書中の化合物を部位植物への送達に適した形態で含有する組成物を包含する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書中の式（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ）のいずれかの化合物を含有する容器を包含する；このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、管、小袋、ブリスター包装、あるいは当該技術分野で既知のその他の適切な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、積層加工紙、金属箔、あるいは化合物を保持するのに適したその他の材料から作られ得る。
所望により、本発明の化合物（単数または複数）は、それを植物、耕地またはその他の農業領域に投与するための使用説明書と一緒に提供される。使用説明書は、一般的に、金属酵素媒介性農業的疾患または障害の処置または防止のための組成物の使用についての上方を包含する。他の実施形態では、使用説明書は、以下のうちの少なくとも１つを包含する：化合物の説明；金属酵素媒介性農業的疾患または障害の処置または防止のための投与量計画および投与；用法注意；警告；調査研究の説明；および／または参照事項。使用説明書は、容器（存在する場合）上に直接印刷され得るし、あるいは容器に貼られるラベルとして、または容器中にまたは容器とともに供給される別個のシート、パンフレット、カードまたは折り畳み紙として、印刷され得る。
実施例
本発明を、ここで特定の例を用いて実証するが、それらは本発明を限定するものではない。
一般実験手順
本明細書中のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書中に記述される式における対応する一の定義と同等である。
アゾールの合成
Figure 2015505841
アルキン標的（Ｉ）の合成は、以下に示される合成例を用いて成し遂げられ得る（スキーム１）。アリール臭化物出発材料から出発して、広範囲のアレーンおよび複素環（Ｒ１１＝アリールまたはヘテロアリール）が調製され得る（例えば１）。この例の目的のために、Ｒ４は、ハロゲン化ベンゼン部分である。標的（Ｉ）の合成例は、２，５‐ジブロモ‐ピリジンを銅活性化エチルα‐ブロモ‐アセテートと縮合することで開始し、その後、発端エチルエステル生成物をリチウム化ブロモジフルオロベンゼンと縮合して、ケトンＢを提供する（スキーム１）。ケトンをジアゾメタンでエポキシド化して、Ｃを生じる。炭酸カリウムの存在下で、エポキシドＣをテトラゾールで開鎖することにより、１‐テトラゾール生成物Ｄ（および２‐テトラゾール異性体）を得る。その結果生じたピリジル臭化物Ｄを、フェニルアセチレンで処理して、結合生成物を得る（例えば１）。
スキーム１
Figure 2015505841
実施形態において、本発明は、本明細書中に記述される式の中間体化合物、ならびにこのような化合物を本明細書中の式の化合物に変換する（例えば、スキーム１において、Ａ→Ｂ；Ｂ→Ｄ；Ｃ→１；またはＤ→１）方法であって、本明細書中の化合物を１つ以上の化学的変換（例えば、本明細書中に提供されるもの）において１つ以上の試薬と反応させ、それにより本明細書中の式のいずれかの化合物またはその中間体化合物を提供することを包含する方法を提供する。
本明細書中に記載される合成方法は、本明細書中に記載される式の化合物の合成を最終的に可能にするために、任意のスキームに記載されるステップのいずれかの前または後に、適切な保護基を付加するかまたは除去するためのステップを付加的に含み得る。本明細書中に記述される方法は、ある式の化合物を別の式の化合物に変換することを意図する（例えば、スキーム１において、Ａ→Ｂ；Ｂ→Ｄ；Ｃ→１；またはＤ→１）。変換工程は、１つ以上の化学的変換を指し、これは、ｉｎ ｓｉｔｕで、あるいは中間体化合物の単離を伴って実施され得る。変換は、当該技術分野で既知の技法およびプロトコール、例えば本明細書中で引用される参考文献中のものを用いて、出発化合物または中間体を付加的試薬と反応させることを包含し得る。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出およびクロマトグラフィー）を伴って、または伴わずに用いられ得る。
実施例１
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の銅粉末（２．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２．７０ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２，５−ジブロモピリジン（２．５０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を付加し、室温で１５分間、撹拌を継続した。水性ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチして、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物混合物を得て、これを、カラム上で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、エチルエステル中間体（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、８１％）を淡黄色油として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−ブロモベンゼン（１．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．７０ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を−７０ｏＣで付加し、その１５分後に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のエーテル（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を−７０ｏＣで１時間撹拌し、室温に温めて、その時点で、さらに２時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチして、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＢ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４３％）を黄色液体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７、３４９［（Ｍ＋＋１）＋２］。
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のケトンＢ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製されたジアゾメタンを０℃で付加し、その後、室温に温めた。反応混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物混合物を得て、これを、カラム上で、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理して、オキシランＣ（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、５９％）を薄黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２、３６４［（Ｍ＋＋１）＋２］。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエポキシドＣ（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を付加し、その後、室温で１Ｈ−テトラゾール（１．５５ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた反応混合物を７０ｏＣに加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、１−テトラゾール生成物Ｄ（２．７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、４５．３％）を白色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量：ｍ／ｚ ４３３．３［Ｍ＋＋２］
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルアセチレン（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、その後、ＴＰＰ（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を室温で付加して、アルゴンで３０分間パージして、室温で１６時間、撹拌を継続した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧化で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離して、１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２８％）をオフホワイト色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣ：９６．４％． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋＋１］。
実施例２
Figure 2015505841

１−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロフェニルアセチレン（４７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を、アルゴン雰囲気下で還流温度で１６時間、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）、勾配；流量：１５．０ｍＬ／分）により精製して、２（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１２．５％）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣ：９９．５％。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋＋１］。
実施例３
Figure 2015505841
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｄ（２５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロフェニルアセチレン（１０４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を、その後、ＴＰＰ（１５ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６ｍＬ）を室温で付加し、アルゴンで２０分間パージした。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を付加し、再びアルゴンで２０分間パージして、室温で撹拌した。１６時間後、ＬＣ−ＭＳにより観察された変換は０．８７％に過ぎなかった；次に、反応混合物を徐々に６０°Ｃに加熱して、６時間撹拌した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、３（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、９．２％）をオフホワイト色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣ：９２．９７％。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋＋１］。
実施例４
Figure 2015505841
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−ジフルオロフェニルアセチレン（４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、その後、ＴＰＰ（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を室温で付加し、アルゴンで２０分間パージした。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を付加し、再びアルゴンで１５分間パージして、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（移動相：（Ａ）ＣＨ３ＣＮ（Ｂ）０．１％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）、アイソクラティック：Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：１５．０ｍＬ／分）により精製して、４（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１５．９％）をオフホワイト色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣ：９９．７％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋＋１］。
実施例５
Figure 2015505841

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｄ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレン（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、その後、ＴＰＰ（１８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を室温で付加し、アルゴンで３０分間パージした。その結果生じた反応混合物を、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）、勾配；流量：１５．０ｍＬ／分）で精製して、５（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５％）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣ：９９．３％． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２２．３［Ｍ＋＋１］。
スキーム２
Figure 2015505841

トリブチルスズ中間体Ｇの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物Ｃ（２０．０ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（１０．３ｍＬ、８２．８７ｍｍｏｌ）を、その後、ＣｕＩ（５２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．９３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を不活性大気中で室温で付加して、１６時間撹拌した；反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物Ｅ（１８．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＥ（１８．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５２．２ｍＬ、５２．２５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ 溶液）を不活性大気中で０ｏＣで１時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、揮発性物質を減圧下で蒸発させた；得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：８〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物Ｆ（９．０ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ、６１．７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の化合物Ｆ（９．０ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２２．０ｍＬ、３５．１８ｍｍｏｌ；１．６Ｍ（ヘキサン中））を不活性大気中で−７８ｏＣで付加した。−７８ｏＣで３０分間撹拌後、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１１．９ｍＬ、４３．９７ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温に上げさせて、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製Ｇ（２０．０ｇ）を得た。粗製物を、さらに精製せずに次の反応のために用いた。
スキーム３
Figure 2015505841

実施例６
５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸−Ｈ（１．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロベンジルアミン（１．３５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を、そのご、ＨＯＢｔ（１．０８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加し、５分間撹拌した。次に、ＥＤＣＩ（１．５２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加し、撹拌を１６時間継続した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。分離有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド−Ｉ（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、６６％）を無色油として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｇ（４．０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、化合物Ｉ（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を付加し、その後、アルゴンで２０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で混合物に付加し、アルゴンでさらに２０分間パージした。反応混合物を徐々に８０℃まで加熱して、３時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷まして、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、化合物Ｊ（１．０ｇ、粗製物）を得た。粗製化合物を、さらに精製せずに次の反応のために用いた。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４０．０［Ｍ］＋ ａｔ ４．２８ＲＴ（純度８６％）。
ドライＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエポキシドＪ（１．０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１９４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を、徐々に６５°Ｃまで加熱して、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、６（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｂｓ，ＯＨ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
６‐エナンチオマーの分離のためのキラル分取ＨＰＬＣ法：
ラセミ体−６（３０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン、（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ、７５：２５）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により分離して、６−（＋）（１００ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
６‐（＋）に関する分析データ：
キラルＨＰＬＣ純度：９８．５％ ｅｅ Ｒｔ＝２０．２２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン、（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：：７５：２５）；流量：１．００ｍＬ／分）。
旋光性［α］Ｄ ２０：＋１９．７６°（ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｂｓ，ＯＨ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。 質量：ｍ／ｚ ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９８．５％。
スキーム４
Figure 2015505841

実施例７
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（Ｋ）（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を、その後、４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド（１．３６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で、付加した。その結果生じた反応混合物を、７０°Ｃまで徐々に加熱して、３時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｌ（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、６８％）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）。 ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．７［Ｍ−Ｈ］− ａｔ ４．８０ ＲＴ（純度７５．９％）。
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ｇ（３．０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、Ｌ（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を付加し、不活性ガストデューシン１５分間パージした。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を付加し、さらに１０分間パージした。次いで、反応混合物を徐々に９０°Ｃまで加熱し、３時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物を室温に冷却した；揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｍ（０．７ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋ ａｔ ５．２９ ＲＴ（純度８９．０％）。
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＭ（０．７ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を、徐々に６５°Ｃまで加熱して、７時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
７のエナンチオマーの分離のためのキラル分取ＨＰＬＣ法
７のエナンチオマー（３５ｍｇ）を、順相分取高速液体クロマトグラフィーにより分離して（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）０．１％ＴＥＡ（ｎ‐ヘキサン中）、（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：：７０：３０）を使用；流量：１５ｍＬ／分）、７−（＋）（１５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
７‐（＋）に関する分析データ：
キラルＨＰＬＣ：１００％ ｅｅ Ｒｔ＝２７．７２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）０．１％ＴＥＡ（ｎ−ヘキサン中）、（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：：７０：３０）；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光性［α］Ｄ ２０：＋２９．８０°（ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．７５ （ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９９．０％。
スキーム５
Figure 2015505841
実施例８
４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（Ｋ）（２．９ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を、その後、４−シアノベンゾイルブロミド（３．４ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。混合物を徐々に８０ｏＣまで加熱して、１時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物Ｎ（２．９ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、７１％）を無色液体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｇ（３．５ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、化合物Ｎ（２．７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を付加し、アルゴンで２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で混合物に付加し、アルゴンでさらに２０分間パージした。反応混合物を徐々に８０ｏＣまで加熱して、３時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷まして、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、化合物Ｏ（８００ｍｇ、粗製物）を得た。粗製物を、さらに精製せずに次の反応のために用いた。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。 質量（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ドライＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエポキシドＯ（８００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１６３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を徐々に６５°Ｃまで加熱して、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応今後物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、８（３６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３９．５％）を黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
８エナンチオマーの分離のためのキラル分取ＨＰＬＣ法（８（＋）の調製）：
８のエナンチオマー（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）０．１％ＤＥＡ（ｎ‐ヘキサン中）、（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：：６０：４０）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により分離して、８−（＋）（１１５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
８‐（＋）に関する分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ純度：９９．７４％ ｅｅ Ｒｔ＝１８．１１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）０．１％ＤＥＡ（ｎ‐ヘキサン中）、（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：：６０：４０）；流量：１．００ｍＬ／分）。
旋光性［α］Ｄ ２０：＋２７．００°（ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。 質量： ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９８．７％。
スキーム６
Figure 2015505841

実施例９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９）
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（Ｐ）（２．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（１．４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．６４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で０°Ｃで付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、室温でさらに１時間、撹拌を継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた；残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧化で濃縮して、粗製物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｑ（０．６５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２３．５％）を黄色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｓ，ＯＨ）。
Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）中のＱ（０．４５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（０．３３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、室温で不活性大気中で付加した。その結果生じた反応混合物を、７５°Ｃまで徐々に加熱し、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｒ（０．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８３％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｓ，ＯＨ），０．２６（ｓ，９Ｈ）．
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｒ（０．４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０°Ｃで滴下し、１時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｓ（０．２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、８５％）を褐色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： d ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｂｓ，ＯＨ）。
Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のＳ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性大気中で−７８°Ｃで、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ；１．６Ｍ（ヘキサン中））を付加した。４５分間撹拌後、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（０．２７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して、−７８°Ｃでさらに１０分間撹拌した。その結果生じた反応混合物を室温に上げさせて、撹拌をさらに２時間継続した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、Ｔ（０．３ｇ、粗製物）を黄色シロップとして得た。これを、さらに精製せずに次のステップのために用いた。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｃ（１０．０ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２．８５ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（３．８１ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）を室温で付加した。その結果生じた反応混合物を徐々に６５°Ｃに加熱して、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応物を氷冷水（２５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｕ（５．２０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、４３．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，ＯＨ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｕのエナンチオマーの分離のためのキラル分取ＨＰＬＣ法（Ｕ（−）の調製）：
Ｕのエナンチオマー（５．２０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を、順相分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン、（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：：９０：１０）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により分離して、Ｕ−（−）（２．５ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
Ｕ‐（−）に関する分析データ：
キラルＨＰＬＣ：９９．４６％ ｅｅ Ｒｔ＝２０．０５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）。
旋光性［α］Ｄ ２５：−１６．４８°（ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，ＯＨ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。質量：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ−２］−。 ＨＰＬＣ：９９．７％。
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＴ（０．４３ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、Ｕ−（−）（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で付加し、アルゴンで５分間パージした。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を付加し、アルゴンでさらに１０分間、室温でパージした。その結果生じた反応混合物を徐々に９０°Ｃまで加熱して、２時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物を室温に冷却した；揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、９（９０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
Ｕのエナンチオマーの分離のためのキラル分取ＨＰＬＣ法（９（−）の調製）：
９のエナンチオマー（３５ｍｇ）を、順相分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）０．１％ＤＥＡ（ｎ−ヘキサン中）、（Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：：８０：２０）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により分離して、９（−）（１５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
９‐（−）に関する分析データ：
キラルＨＰＬＣ：１００％ ｅｅ Ｒｔ＝１９．５６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）０．１％ＤＥＡ（ｎ−ヘキサン中）−（Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光性［α］Ｄ ２０：＋２．１６°（ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｓ，ＯＨ）。 質量：ｍ／ｚ ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９９．５％。
スキーム７
Figure 2015505841

実施例１０
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール（Ｖ）（３．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３０．７ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８°Ｃで付加し、アルゴン雰囲気下で同一温度で３０分間保持した。反応混合物に、塩化トリイソプロピルシリル（９．５６ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで付加し、その結果生じた反応混合物を室温に上げさせて、次いで、さらに３０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、次に、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、Ｗ（６．５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、６５％）を無色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d６．７９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ）。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物Ｗ（３．０ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）およびＨｇ（ＯＡｃ）２（４．７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のヨウ素（３．４１ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分間に亘って−２５℃で滴下して、次に、同一温度でアルゴン雰囲気下で５時間保持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物Ｘを得た。粗製物質をヘキサン（１５ｍＬ）で粉砕し、得られた物質（２．１ｇ）を、さらに精製することなく次の反応のために直接採用した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），１．５３−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ）。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のエポキシスズ化合物Ｇ（１．０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、化合物Ｘ（９３６ｍｇ、粗製物）を、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた溶液を、アルゴンガスで１５分間パージした。反応混合物を徐々に９０ｏＣまで加熱して、次に、３時間保持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｙ（９０ｍｇ）を無色半固体として得た。この化合物は、何らかの量のスズ不純物を含有したが、さらに精製することなく次のステップのために直接採用した。 ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋室温で６．０６分、純度６７．２％。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｙ（６００ｍｇ、混合物）の撹拌溶液に、不活性大気中で０℃で、ＴＢＡＦ（１．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温に上げさせて、３０分間保持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（１５−２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、Ｚ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，ＮＨ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物Ｚ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で徐々に反応混合物に付加して、その結果生じた反応混合物を、８０ｏＣまで加熱し、次に、６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、化合物ＡＡ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４８％）を褐色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＡＡ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。次に、反応混合物を６５°Ｃまで加熱して、次いで、１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：３０〜３５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、１０（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２０％）を無色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，ＯＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．１７％。
スキーム８
Figure 2015505841

実施例１１
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）チオフェン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の銅粉末（２．０７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２．０ｍＬ、１６．５２ｍｍｏｌ）を室温で付加し、次いで、不活性大気中で撹拌を１時間保持した。これに、化合物ＡＢ（２．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を付加し、室温で１０時間撹拌した。反応完了時に（ＴＬＣによりモニタリング）、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０〜２％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、化合物ＡＣ（０．５６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２３．７％）を褐色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d７．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．．
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンＡＣ（０．２５ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８°Ｃで付加し、不活性大気中で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のエステルＡＣ（５６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８°Ｃで反応混合物に付加し、撹拌をさらに２時間継続した。反応完了後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、ケトンＡＤ（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５７．６％）を褐色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のケトンＡＤ（４３０ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製されたジアゾメタン［１０％ＫＯＨ水溶液（４０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１混合物中に０℃でＮＭＵ（６２７ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、分離し、ＫＯＨペレットを用いて有機層を乾燥することにより調製］を−５°Ｃで付加し、２時間撹拌した。その結果生じた反応混合物を室温に上げさせて、撹拌をさらに３時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、エポキシドＡＥ（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７１．５％）を褐色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３６８［Ｍ］＋。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエポキシドＡＥ（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。反応今後物を、徐々に６５°Ｃまで加熱し、８時間保持した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０〜４５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、ＡＦ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３１．５％）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，ＯＨ）。 ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ４３５［Ｍ−Ｈ］−。 ＨＰＬＣ：９１．２％。
１−エチニル−４−フルオロベンゼン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で、Ｅｔ３Ｎ−ＤＭＦ（２：１； ６ｍＬ）中のＡＦ（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に続けて付加した。その結果生じた反応混合物を、アルゴンで１５分間のパージにより脱気した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を付加し、再びアルゴンで１５分間パージした。次いで、その結果生じた反応混合物を９０ｏＣに加熱して、同一温度で１６時間保持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷まして、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０〜４５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、１１（３５ｍｇ）を７９％ＨＰＬＣ純度で得た。
注：上記反応は、２つのバッチ（５０ｍｇ×２）で実行し、次いで、精製した。混合物として得られた生成物（７０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１１（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３２％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，ＯＨ）。 ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ４７５［Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ：９８．４３％。

スキーム９
Figure 2015505841

実施例１２
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＡＧ（６．０ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルアセチレン（６ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．０ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を、その後、ＣｕＩ（３４４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で付加し、アルゴンで１０分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で付加し、不活性大気中で撹拌を１６時間継続した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）でセライトケークを洗浄した。濾液を水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：ヘキサン）、化合物ＡＨ（５．８ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、８８．８％）を暗褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），０．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物ＡＨ（５．８ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２７ｍＬ、２７．６１ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、不活性大気中で０ｏＣで付加し、同一温度で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた；得られた残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製ＡＩ（３．４ｇ）を褐色液体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップに用いた。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＡＪ（３．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物ＡＩ（２．７８ｇ、粗製物）を、その後、ＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を、不活性大気中で室温で付加し、１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）でセライトケークを洗浄した。濾液を水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＡＫ（１．３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、３５％）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の銅‐青銅（３．２３ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１．１３ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を室温で付加し、不活性大気中で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物ＡＫ（１．３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に付加し、撹拌を室温でさらに１６時間継続した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過して、ＤＣＭ（３×５５ｍＬ）でセライトケークを洗浄した。収集濾液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エステルＡＬ（５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３７％）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８°Ｃで滴下して、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物ＡＬ（５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８°Ｃで反応混合物に付加し、撹拌をさらに５分間継続した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ケトンＡＭ（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６４％）をオフホワイト色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ）。
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物ＡＭ（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製されたジアゾメタン［１０％水性ＫＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に０℃でＮＭＵ（５２７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を溶解し、その後分離して、ＫＯＨペレットを用いて有機層を乾燥することにより調製］を０°Ｃで付加し、０℃で３０分間、撹拌を継続した。その結果生じた反応混合物を室温に上げさせて、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＡＮ（３５０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、その他の少数の不純物とともに、すべての特徴的ピークを示した。この物質を、さらに精製せずに次の反応のために直接採用した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＡＮ（３００ｍｇ、混合物）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を徐々に６５°Ｃまで加熱して、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し；氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： d ８．９８ （ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．１９％。
スキーム１０
Figure 2015505841
実施例１３
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−イン−２−オール（１３）
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のアルキンＦ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８°Ｃで付加し、同一温度で３０分間保持した。その結果生じた反応混合物に、新たに蒸留されたアセトアルデヒド（０．１４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで付加した。−７８°Ｃで２時間撹拌後、反応混合物を室温に上げさせて、さらに２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチして、次に、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、化合物ＡＯ（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６５％）を無色半固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，ＯＨ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋２］＋。
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物ＡＯ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（１５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。次に、反応混合物を６５°Ｃまで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、１３（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４１％）を白色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，ＯＨ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，ＯＨ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ］＋。 ＨＰＬＣ：９８．０２％。
スキーム１１
Figure 2015505841

実施例１４
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドＡＰ（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（３．９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を０ｏＣで付加し、不活性大気中で１０分間撹拌した。ＣＦ３ＴＭＳ（６．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に０ｏＣで付加し、撹拌を室温でさらに１８時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＡＱ（５．０ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ、７３．３％）を褐色油として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d 6.99（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＨ）。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｇ（１．５ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、化合物ＡＱ（９８５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を室温で付加し、アルゴンで２０分間パージした。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を付加し、室温で１５分間、さらに脱気した。その結果生じた反応混合物を徐々に９０°Ｃまで加熱し、５時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却して、セライトのパッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）でセライトケークを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＡＲ（８００ｍｇ）を無色液体として得た。この化合物は、多少量のスズ不純物を含有したが、さらにいかなる精製もせずに次のステップのために直接採用した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，ＯＨ）。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物ＡＲ（８００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（１７２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。次に、反応混合物を６５°Ｃまで加熱し、次いで、１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１４（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，ＯＨ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，ＯＨ）。 ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．４３％。
スキーム１２
Figure 2015505841

実施例１５
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の銅粉末（１．４８ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１．６ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ）を室温で付加し、不活性大気中で室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピラジンＡＳ（１．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に付加し、撹拌を室温でさらに１６時間継続した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣにより）、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過して、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）でセライトケークを洗浄した。収集濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エステルＡＴ（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５４．５％）を淡黄色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．８１６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８°Ｃで滴下して、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物ＡＴ（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８°Ｃで反応混合物に付加して、撹拌をさらに２時間継続した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ケトンＡＵ（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、７７．６％）を淡黄色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ）。
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物ＡＵ（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製されたジアゾメタン［１０％水性ＫＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に０°ＣでＮＭＵ（１．７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、分離して、ＫＯＨペレットを用いて有機層を乾燥することにより調製］を０°Ｃで付加し、撹拌を同一温度で３０分間継続した。その結果生じた反応混合物を室温に上げさせて、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エポキシドＡＶ（０．８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、７６．５％）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＡＩ（４００ｍｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）、化合物ＡＶ（２７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で付加し、次いで、アルゴンで１０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を付加し、その結果生じた混合物を徐々に８０°Ｃまで加熱して、４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過して、セライトケークをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＡＷ（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３４％）褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＡＷ（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を不活性大気中で室温で付加した。反応混合物を徐々に６５ｏＣに加熱し、次いで、１６時間保持した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１５（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１２％）を褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，ＯＨ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９２．９％。

スキーム１３
Figure 2015505841

実施例１６
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１６）
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５−ブロモフラン−２−カルバルデヒドＡＸ（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（１０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０ｏＣで付加し、不活性大気中で１０分間撹拌した。ＣＦ３ＴＭＳ（０．２７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０ｏＣで付加し、０ｏＣ〜ＲＴで１８時間、撹拌を継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物ＡＹ（２００ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の反応に直接採用した １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ６．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｓ，ＯＨ）。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｇ（５００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、化合物ＡＹ（３０９ｍｇ、粗製物）を室温で付加し、アルゴンで１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を付加し、さらに１５分間脱気した。その結果生じた反応混合物を徐々に８０°Ｃまで加熱して、３時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過して、セライトケークをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エポキシドＡＺ（２００ｍｇ、混合物）を無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、少量のスズ不純物と一緒にすべての特徴的ピークを示した。生成物をさらに精製せずに、次の反応に直接採用した。 １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＨ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエポキシドＡＺ（２００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４４．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（５８．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を徐々に６５°Ｃまで加熱し、１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１６（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，ＯＨ），６．７８−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＨ）。
質量： ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９５．５９％。

スキーム１４
Figure 2015505841

実施例１７
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１７）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（１．４９ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を不活性大気中で０°Ｃで付加した。１時間撹拌後、３−フルオロベンズアルデヒドＢＡ（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０ｏＣで付加し、撹拌をさらに２時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（５〜１０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、化合物ＢＢ（１．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、６１．５％）を黄色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物ＢＢ（１．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で０°Ｃで付加した。１時間撹拌後、反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチして、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物ＢＣ（６００ｍｇ）を得た。粗製物質を、さらに精製せずに次のステップのために用いた。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｕ（２５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物ＢＣ（１４０ｍｇ、１．５当量）を付加し、アルゴンガスで２０分間パージした。これに、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、その後、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で付加して、次に、再びアルゴンガスで１５分間パージした。その結果生じた反応混合物を徐々に９０ｏＣまで加熱し、５時間保持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０〜４５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、化合物ＢＤ（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６２％）を淡黄色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，ＯＨ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物ＢＤ（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０５２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、その後、ＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で０°Ｃで付加し、同一温度で５時間保持した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２５〜３０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中）で溶離）、１７（８．０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，ＯＨ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）。 ＨＰＬＣ：７９．３６％。 ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８（室温で４．０１分）、純度８８％。

スキーム１５
Figure 2015505841

実施例１８
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を付加し、その後、臭化プロパルギル（１．１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ；トルエン中８０重量％）を、不活性大気中で０°Ｃで滴下した。その結果生じた反応混合物を室温に上げさせて、次に、８時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（０〜５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、化合物ＢＥ（０．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、４５％）を無色シロップとして得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d７．００−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ １５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅｔ３Ｎ−ＤＭＦ（２：１；６ｍＬ）中の化合物Ｕ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物ＢＥ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２複合体（８．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴンで１５分間パージすることにより脱気した。その結果生じた反応混合物を徐々に９０°Ｃまで加熱し、撹拌を８時間継続した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却して、セライトのパッドを通して濾過して、セライトケークをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン勾配中））、１８（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４５％）を褐色半固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： d ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，ＯＨ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．５５％。

スキーム１６
Figure 2015505841

実施例１９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１９）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピペリジン−４−イルメタノール（７５０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−フルオロフェニルボロン酸ＢＦ（７９４ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．１８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６ｍＬ、３２．５５ｍｍｏｌ）、粉末４Ａ分子篩を付加し、反応物を、酸素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、セライトケークをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＢＧ（５００ｍｇ、混合物）を無色濃厚シロップとして得た。この物質を、さらに精製せずに次の反応のために採用した。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８°Ｃに冷却し、ＤＭＳＯ（０．７４ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。１５分間撹拌後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＢＧ（５００ｍｇ、粗製物）の溶液を徐々に−７８ｏＣで付加して、次に同一温度で１５分間保持した。これに、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を付加し、撹拌を−７８ｏＣでさらに３０分間継続した。その結果生じた反応混合物を室温に上げさせた；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗製物ＢＨ（５００ｍｇ）を得た。粗製物質を、さらに精製せずに次のステップに用いた。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ９．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物ＢＨ（５００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を、その後、ベストマン試薬（６９５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で除去して、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＢＩ（３２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ６．９４−６．８７（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ＢＪ（３００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を、その後、Ｔｆ２Ｏ（０．２４ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を０ｏＣで付加し、２０分間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧化で濃縮し、粗製物ＢＫ（３６０ｍｇ、粗製物）を得た。粗製物質を、さらに精製せずに次のステップに用いた。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＢＫ（１５０ｍｇ、粗製物）、化合物ＢＩ（８４．３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を不活性大気中で付加した。反応混合物を、マイクロ波下で２０分間、１２０℃まで徐々に加熱した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過して、セライトケークをＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧化で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物ＢＬ（２００ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＢＬ（２００ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４３．４ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で室温で付加した。その結果生じた反応混合物を徐々に６５°Ｃまで加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧化で濃縮し、粗製物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１９（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を薄黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，ＯＨ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．５２％。

スキーム１７
Figure 2015505841

実施例２０
１−（５−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル 二水素リン酸塩（２０）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の８（＋）（４００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（２３６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジアリル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．７２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で付加し、２時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（４７２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、徐々に−５ｏＣで付加して、１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２×４０ｍＬ）、１０％水性ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧化で濃縮して、粗製物を得た。残渣を質量ベースの分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＢＭ（２５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、４９％）を無色半固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ）。 ＨＰＬＣ：９８．４６％。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＢＭ（２２０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＰ（５８ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１Ｍ 酢酸溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０ｏＣで付加した。その結果生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、セライトケークをＤＣＭ（３×３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、質量ベースの分取ＨＰＬＣにより精製して、２０（７０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３５．６０％）を白色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）。 ３１Ｐ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ−６．９８（ｓ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６５［Ｍ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．８３％。

スキーム１８
Figure 2015505841
実施例１４４
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル ２−アミノアセテート塩酸塩（１４４）
ドライＴＨＦ（３ｍＬ）中の３（＋）（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで付加し、０°Ｃで２時間、不活性大気中で撹拌した。ドライＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（２８．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０ｏＣで付加して、撹拌を同一温度でさらに１０時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。
注：反応は２×２５ｍｇバッチで実行し、得られた粗生成物を併合して、分取ＴＬＣにより精製して、ＢＮ（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１８％）を淡黄色半固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： d ９．２７（ｓ、１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物ＢＮ（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で滴下し、２時間保持した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で粉砕して、１４４（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、６２％）を淡黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： d ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９［（Ｍ−ＨＣｌ）＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９７．９％。

スキーム１９
Figure 2015505841

実施例１４５
（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル ２，６−ジアミノヘキサノエート 二塩酸塩（１４５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： d９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，３Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．２２（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６００［（Ｍ−２ＨＣｌ）＋Ｈ］＋。 ＨＰＬＣ：９６．５％。
実施例２１〜１６６は、本質的に上記の合成手順に従って調製された。以下の表は、実施例１〜１６６に関する化合物上方および分析データを含有する。
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
Figure 2015505841
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Figure 2015505841
Figure 2015505841
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Figure 2015505841
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Figure 2015505841
方法明細
方法Ａ：

カラム、型、サイズ：
Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：
溶媒Ａ：アセトニトリル
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ（水性）
流量：０．５０ｍＬ／分

方法Ｂ：

カラム、型、サイズ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、 ２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：ＩＰＡ
Ａ：Ｂ：：５０：５０
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｃ：

カラム、型、サイズ：
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）
移動相：
溶媒Ａ：アセトニトリル
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ（水性）
流量：０．５０ｍＬ／分

方法Ｄ：

カラム、型、サイズ：
Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＲＰ−１８（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ＡＣＮ：ＴＨＦ（８０：２０）
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（水中）
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｅ：

カラム、型、サイズ：
Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５．０μｍ）
移動相Ａ：ＡＣＮ
移動相Ｂ：０．１％水性ＴＦＡ
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｆ：

カラム、型、サイズ：
Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６３ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ＡＣＮ
移動相Ｂ：５ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｇ：

カラム、型、サイズ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、 ２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：０．１％ＴＥＡ（ｎ−ヘキサン中）
移動相Ｂ：エタノール
Ａ：Ｂ：：７０：３０
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｈ：

カラム、型、サイズ：
Ｌｕｎａ Ｃ−１８（１５０×２．０ｍｍ、５．０μｍ）
移動相Ａ：ＡＣＮ
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（水中）
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｉ：

カラム、型、サイズ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、 ２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
Ａ：Ｂ：：８０：２０
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｊ：

カラム、型、サイズ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、 ２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
Ａ：Ｂ：：７５：２５
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｋ：

カラム、型、サイズ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、 ２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：０．１％ＤＥＡ（ｎ−ヘキサン中）
移動相Ｂ：メタノール
Ａ：Ｂ：：８０：２０
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｌ：

カラム、型、サイズ：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、 ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：０．１％ＤＥＡ（ｎ−ヘキサン中）
移動相Ｂ：エタノール
Ａ：Ｂ：：６０：４０
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｍ：

カラム、型、サイズ：
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ＡＣＮ
移動相Ｂ：５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ２
流量：１．０ｍＬ／分

方法Ｎ：

カラム、型、サイズ：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×１０ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：１５％ＥｔＯＨ
移動相Ｂ：３０％ＩＰＡ
移動相Ｃ：５５％ヘキサン
流量：１．０ｍＬ／分


実施例１６７： 金属酵素活性
Ａ． 最小抑制濃度（ＭＩＣ）
標準手順（ＣＬＳＩ Ｍ２７−Ａ２）を用いて、化合物を、真菌鵞口瘡カンジダの一般菌株の増殖を抑制するそれらの能力に関して査定した。
試験化合物および標準のストック溶液を、１６００μｇ／ｍＬでＤＭＳＯ中に調製した（鵞口瘡カンジダ）。化合物の１１の連続２分の１希釈液を、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ中で９６−ウェルプレートで調製した。検定濃度範囲は、１〜０．００１μｇ／ｍＬであった（鵞口瘡カンジダ）。鵞口瘡カンジダの細胞懸濁液を調製し、約３．７×１０３コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍＬ）の濃度で、各ウェルに付加した。試験はすべて、二重反復実験であった。接種プレートを、３５±１℃で約４８時間インキュベートした。インキュベーション完了時に、各プレートのウェルを、真菌増殖の存在に関して視覚的に評価した。
フルコナゾールおよび試験化合物に関して、ＭＩＣは、増殖が有意に低減される（約５０％低減）濃度であった。ボリコナゾールに関しては、ＭＩＣは、鵞口瘡カンジダ増殖を５０％低減する濃度であった（ＣＬＳＩ， Ｍ２７−Ａ２による）。ＱＣ目的のために、カンジダ・クルセイ単離物ＡＴＣＣ ６２５８（４．０×１０３ｃｆｕ／ｍＬ）がＶＯＲ検定に含まれた。この単離物は、ボリコナゾールに対するトレーリング成長を示さず、したがって、ＭＩＣは、増殖が完全に抑制される濃度であった。
６４〜０．０６２μｇ／ｍＬの濃度範囲で、ＣＬＳＩガイドラインに従って（ＣＬＳＩ Ｍ３８−Ａ２）、５０％および１００％増殖抑制の両方で、アスペルギルス・フミガツス ＭＩＣを確定した。
結果：抗真菌活性
Figure 2015505841
 ＊ 鵞口瘡カンジダ ＭＩＣ５０（中央値抑制濃度）値（ｕｇ／ｍＬで表される）；アスペルギルス・フミガツス ＭＩＣ５０値（ｕｇ／ｍＬで表される）。
本発明の化合物は、標準４日マウスモデルにおいて、アスペルギルス・フミガツスの増殖を抑制する。例えば、４日の各々での２０ｍｇ／ｋｇの化合物（−）−９の経口投与は、対照と比較して、マウス腎臓真菌負担を８４％低減した。
本発明の化合物は、セプトリア属およびさび菌属の増殖を抑制して、真菌感染から植物を防御する（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｐｌａｎｔａ）。例えば、化合物２、３および２１は、標準コムギ葉枯れ病菌（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）ＭＩＣ検定（ＡＴＣＣ ２６５１７、ＣＬＳＩプロトコール）において、ＭＩＣ＝０．２５〜１．０ｕｇ／ｍＬの範囲を示す。本発明の化合物、例えば化合物２は、セプトリア属およびさび病菌属病原体に対して、植物内で５０ｐｐｍ植物内（ｉｎ ｐｌａｎｔａ）適用される場合、真菌増殖からの防御を提供する。

参照による援用
本出願全体を通して引用されるすべての参考文献（例えば、参考文献、発行済み特許、公開済み特許出願、および同時係属中特許出願）の記載内容は、参照により本明細書中で援用される。
等価物
本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多数の等価物を、当業者は理解し、あるいは慣例的に過ぎない実験を用いて確証し得る。このような等価物が意図され、以下の特許請求の範囲に包含される。

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015505841
    （式中、Ｒ１は、ハロであり；
    Ｒ２は、ハロであり；
    Ｒ３は、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ６Ｒ９、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、任意置換ハロアルキル、任意置換アリールアルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、イソシアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールオキシアルキル、任意置換アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、任意置換アリールアルキルスルホニル、任意置換アリールアルキルスルフィニル、任意置換ヘテロアリールアルコキシ、任意置換アリールチオアルキルまたはハロアルキルカルボニルであり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    Ｒ４は、０、１、２または３つの独立したＲ８で任意置換されるアリールであり；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスフィト、アルコキシホスファトまたは‐Ｃ（Ｏ）アルキル（１または２つのアミノで任意置換される）であり；
    Ｒ６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、任意置換アルキル、任意置換ハロアルキルまたは任意置換アリールアルキルであり；
    Ｒ８は、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロまたはハロアルコキシであり；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、任意置換アリールアルキルまたは任意置換ハロアルキルであり；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、任意置換アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクロアルキルまたは任意置換アリールアルキルであり；
    Ａｒ２は、
    Figure 2015505841
     であり；
    Ｒ１１は、任意置換フェニル、任意置換アルキル、任意置換チエニル、ピロリル、フラニル、任意置換ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意置換アリールアルキル、任意置換アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、任意置換インドリル、任意置換ベンゾフラニル、ヘテロシクロアルキル、または
    Figure 2015505841
     であり；
    Ｒ１２は、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ４であり；
    ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリル、任意置換オキサゾリル、任意置換ピリミジニル、任意置換チアゾリルまたは任意置換ピラゾリルである）
    の化合物。
  2. Ｒ１がフルオロである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２がフルオロである請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２がフルオロである請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ４が、０、１、２または３つの独立したＲ８で任意置換されるフェニルである請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ４が、０、１、２または３つの独立したハロで任意置換されるフェニルである請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ４が、０、１、２または３つの独立したフルオロで任意置換されるフェニルである請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルである請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ５がアミノ置換アシルである請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ５がホスファトである請求項１記載の化合物。
  12. 式中、Ｒ１がフルオロであり；
    Ｒ２がフルオロであり；
    Ｒ４が２，４‐ジフルオロフェニルであり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ａｒ２が
    Figure 2015505841
    であり；そして
    ＭＢＧが１‐テトラゾリルである
    請求項１記載の化合物。
  13. 式中、Ｒ１１がフェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル（各々独立して、Ｒ３で任意に置換される）であり；
    Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
    ｎが１または２である
    請求項１２記載の化合物。
  14. 式中、Ｒ１１がフェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル（各々独立して、Ｒ３で任意に置換される）であり；
    Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意置換アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
    ｎが１である
    請求項１２記載の化合物。
  15. 式中、Ｒ１１がフェニル（Ｒ３で任意に置換される）であり；
    Ｒ３が、各々独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロであり；そして
    ｎが１または２である
    請求項１２記載の化合物。
  16. 式中、Ｒ１１がチエニル（Ｒ３で任意に置換される）であり；
    Ｒ３が、各々独立して、ハロアルキルアミノカルボニル、任意置換アリールアルキルアミノカルボニルであり；そして
    ｎが１または２である
    請求項１２記載の化合物。
  17. 以下の：
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）；
    １−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（６）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（７）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）チオフェン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）；
    ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−イン−２−オール（１３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１９）；
    １−（５−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル二水素リン酸塩（２０）；
    １−（５−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
    １−（５−（（４−（ジフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
    １−（５−（（５−クロロチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３８）；
    １−（５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
    １−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１）；
    １−（５−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４３）；
    １，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
    ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４５）；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
    １−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）エタノン（４７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（メトキシメチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）；
    ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロブト−３−イン−２−オール（５２）；
    １−（５−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）；
    １−（５−（（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
    １−（５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チオフェン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（２−フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（メチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）チオフェン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６２）；
    １−（５−（（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６３）；
    １−（５−（（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６５）；
    １−（５−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６７）；
    Ｎ−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ホルムアミド（６８）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾニトリル（６９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−イソシアノフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７０）；
    ３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾニトリル（７１）；
    １−（５−（（５−ブロモフラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−フルオロベンゾニトリル（７３）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロベンゾニトリル（７４）；
    ３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−４−フルオロベンゾニトリル（７５）；
    １−（５−（（５−（ジフルオロメチル）フラン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７７）；
    １−（５−（（４−アミノフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）；
    Ｎ−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（８０）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノール（８１）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンズアミド（８２）；
    １−（５−（（４−アミノ−２−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８３）；
    Ｎ−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（８４）；
    １−（５−（３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８５）；
    ４−（３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ）ベンゾニトリル（８６）；
    １−（５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８８）；
    １−（５−（ベンゾフラン−５−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９０）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（９１）；
    （４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９３）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９４）；
    （４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ピペリジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（９５）；
    １−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９７）；
    ３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（９８）；
    １，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９９）；
    ３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１００）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０１）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１０２）；
    ３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（１０３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０４）；
    １−（５−（（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０５）；
    １−（５−（（４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０６）；
    １−（５−（（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０７）；
    １−（５−（（４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０８）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１０９）；
    ６−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル （１１０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１１）；
    ５−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１１２）；
    １−（５−（（４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１３）；
    １−（５−（３−（４−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１４）；
    ４−（３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（１１５）；
    ４−（３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１１６）；
    １−（５−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１７）；
    １−（５−（３−（４−（ジフルオロメチル）フェノキシ）プロプ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１８）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１９）；
    Ｎ−（３−シアノベンジル）−５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２０）；
    Ｎ−（４−シアノベンジル）−５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２１）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２２）；
    （５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１２３）；
    （５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）チオフェン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１２４）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２５）；
    ３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１２６）；
    ３−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（１２７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２９）；
    １−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（１３０）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３１）；
    ４−（（４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３２）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルチオ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３３）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルスルフィニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３４）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルスルホニル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１３５）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３６）；
    ４−（（４−（（６−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３７）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニルチオ）メチル）ベンゾニトリル（１３８）；
    ５−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ピコリノニトリル（１３９）；
    １−（５−（（４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル二水素リン酸塩（１４０）；
    ５−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４１）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１４２）；
    ４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１４３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル２−アミノアセテート塩酸塩（１４４）；
    （２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル２，６−ジアミノヘキサノエート二塩酸塩（１４５）；
    １−（５−（（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４６）；
    １−（５−（（４−（ｂｉフェニル−４−イルメトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−エチルベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４９）；
    １−（５−（（４−（４−（ジフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５０）；
    （＋）−１−（５−（（４−（４−（ジフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（（＋）−１５０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１５１）；
    ４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（１５２）；
    ５−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１５３）；
    １−（５−（（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５４）；
    ４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１５５）；
    １−（５−（（４−（（４−クロロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５６）；
    １−（５−（（４−（（ｂｉフェニル−４−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（オキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５９）；
    １−（５−（（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６０）；
    １−（５−（（４−（（４−（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６１）；
    ４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルチオ）ベンゾニトリル（１６２）；
    ５−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（１６３）；
    ４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１６４）；
    １−（５−（（４−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６５）；
    ４−（（３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１６６）
    のうちの１つである請求項１記載の化合物。
  18. 金属との以下の型の化学的相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合、または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成により金属酵素に関する親和性を獲得する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 金属と結合する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫酸第一鉄クラスター、ニッケル、モリブデンまたは銅と結合する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストン・デアセチラーゼ、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを抑制する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレラクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を抑制する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. １−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ・ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａ リガーゼ、ドーパミンベータ・ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を抑制する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 金属と結合するとして同定される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫酸第一鉄クラスター、ニッケル、モリブデンまたは銅と結合するとして同定される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  26. シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストン・デアセチラーゼ、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを抑制するとして同定される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレラクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を抑制するとして同定される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を抑制する（または抑制すると同定される）請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 鵞口瘡カンジダに対する活性範囲ＭＩＣ＜１．０μｇ／ｍＬおよびアスペルギルス・フミガツスに対する活性範囲ＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬを有するとして同定される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 金属酵素活性の抑制方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を金属酵素と接触させることを包含する方法。
  31. 前記接触がｉｎ ｖｉｖｏである請求項３０記載の方法。
  32. 前記接触がｉｎ ｖｉｔｒｏである請求項３０記載の方法。
  33. 前記金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫酸第一鉄クラスター、ニッケル、モリブデンまたは銅である金属原子を含む請求項３０記載の方法。
  34. 前記金属酵素が、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストン・デアセチラーゼ、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスの一成員である請求項３０記載の方法。
  35. 前記金属酵素がラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）である請求項３０記載の方法。
  36. 前記金属酵素が、４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレラクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチンオキシダーゼである請求項３０記載の方法。
  37. 前記金属酵素が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ・ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａ リガーゼ、ドーパミンベータ・ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である請求項３０記載の方法。
  38. 前記化合物を被験体に投与することをさらに包含する請求項３０記載の方法。
  39. 式（Ｉ）の前記化合物が、鵞口瘡カンジダに対する活性範囲ＭＩＣ＜１．０μｇ／ｍＬおよびアスペルギルス・フミガツスに対する活性範囲ＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬを有するとして同定される請求項３０記載の方法。
  40. 被験体における金属酵素活性の調整方法であって、前記被験体を、金属酵素活性を調整するのに十分な量で、且つ条件下で請求項１記載の化合物と接触させることを包含する方法。
  41. 金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を前記被験体に投与することを包含する方法。
  42. 金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が金属酵素関連障害または疾患のための処置を必要としているとして同定されている方法であって、前記被験体が前記障害に関して処置されるよう、それを必要とする前記被験体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを包含する方法。
  43. 金属酵素媒介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が金属酵素媒介性障害または疾患のための処置を必要としているとして同定されている方法であって、前記被験体における金属酵素活性が調整される（例えば、下方調節される、抑制される）よう、それを必要とする前記被験体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを包含する方法。
  44. 前記疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレラクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介される請求項４３記載の方法。
  45. 前記疾患または障害が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ・ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、ｄ−ａｌａ ｄ−ａｌａ リガーゼ、ドーパミンベータ・ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介される請求項４３記載の方法。
  46. 前記疾患または障害が、癌、心臓血管性疾患、内分泌学的疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科学的疾患、代謝性疾患、眼科学的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器科学的疾患または消化管性疾患である請求項４３記載の方法。
  47. 前記疾患または障害が、全身性真菌感染または爪真菌症である請求項４３記載の方法。
  48. 請求項１記載の化合物および農業上許容可能な担体を含む組成物。
  49. 植物の中または上における金属酵素媒介性疾患または障害を処置するかまたは防止する方法であって、請求項１記載の化合物を植物または種子と接触させることを包含する方法。
  50. 微生物または植物における金属酵素活性の抑制方法であって、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を植物または種子と接触させることを包含する方法。
  51. 植物の中または上における真菌性疾患または障害を処置するかまたは防止する方法であって、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を植物または種子と接触させることを包含する方法。
  52. 植物の中または上における真菌増殖を処置するかまたは防止する方法であって、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を植物または種子と接触させることを包含する方法。
  53. 植物の中または上における微生物を抑制する方法であって、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を植物または種子と接触させることを包含する方法。
  54. エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルクインコナゾール、フルトリアフォール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺真菌薬をさらに含む請求項４８記載の組成物。
  55. 以下の群：トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンからのストロビルリン殺真菌薬をさらに含む請求項４８記載の組成物。
  56. 請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
  57. 付加的治療薬をさらに含む請求項５６記載の組成物。
  58. 抗癌薬、抗真菌薬、心臓血管薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科学的疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器科学的疾患薬または消化管性疾患薬である付加的治療薬をさらに含む請求項５６記載の組成物。
  59. 障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体の処置方法であり、前記被験体が障害または疾患のための処置を必要としている方法であって、それを必要とする前記被験体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを包含する方法。
  60. 前記障害または疾患が、以下の病原性真菌：ユミケカビ属アブシジア・コリムビフェラ、アジェロミセス属アジェロミセス・デルマチチディス、アルスロデルマ属アルスロデルマ・ベンハミエ、アルスロデルマ・フルブム、アルスロデルマ・ギプセウム、アルスロデルマ・インクルバツルン、アルスロデルマ・オテ、アルスロデルマ・バンブレウセゲミイ、アスペルギルス属アスペルギルス・フラブス、アスペルギルス・フミガテス、クロコウジカビ（アスペルギルス・ニガー）、ブラストミセス属ブラストミセス・デルマチチディス、カンジダ属カンジダ・アルビカンス（鵞口瘡カンジダ）、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・グイリエルモンジイ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ペリクロサ、クラドフィアロフォラ属クラドフィアロフォラ・カリオニイ、コクシジオイデス属コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ種、エピデルモフィトン属エピデルモフィトン・フロコッスム、エキソフィアラ属エキソフィアラ・デルマチチディス、フィロバシジエラ属フィロバシジエラ・ネオフォルマンス、フォンセケア属フォンセケア・ペドロソイ、フザリウム属フザリウム・ソラニ、ゲオトリクム属ゲオトリクム・カンジドゥム、ヒストプラズマ属ヒストプラズマ・カプスラツム、ホルテア属ホルテア・ウェルネッキイ、エタノール発酵性酵母イッサトチェンキア・オリエンタリス、マヅレラ属マヅレラ・グリセ、マラセチア属マラセチア・フルフル、マラセチア・グロボサ、マラセチア・オブツサ、マラセチア・パキデルマチス、マラセチア・レストリクタ、マラセチア・スロオフィエ、マラセチア・シンポジアリス、ミクロスポルム属ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・フルブム、ミクロスポルム・ギプセウム、ケカビ属ムコール・サーシネロイデス、ネクトリア属ネクトリア・ヘマトドッカ、ペシロミセス属ペシロミセス・バリオチイ、パラコシジオイデス属パラコシジオイデス・ブラシリエンシス、ペニシリウム属ペニシリウム・マルネフェイ、ピキア属ピキア・アノマラ、ピキア・グイリエルモンディイ、ニューモシスチス属ニューモシスチス・カリニイ、シュードアレシェリア属シュードアレシェリア・ボイジイ、クモノスカビ属リゾプス・オリゼ、ロドトルラ属ロドトルラ・ルブラ、セドスポリウム属セドスポリウム・アピオスペルニウム、スエヒロタケ属スエヒロタケ、スポロトリックス属スポロトリックス・シェンキイ、白癬菌属トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコスポロン属トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム、トリコスポロン・インキン、トリコスポロン・ムコイデスのうちの１つ以上に関連している請求項５９記載の方法。
  61. 前記障害または疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラズマ症、角膜真菌症、ロボ真菌症、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネフェイ感染症、黒色菌糸症、ニューモシスチス肺炎またはリノスポリジウム症である請求項５９記載の方法。
  62. 前記障害または疾患が、シャーガス病（トリパノソーマ属）、アフリカトリパノソーマ症（トリパノソーマ属）、リーシュマニア症（リーシュマニア属）、結核（マイコバクテリウム属）、ハンセン病（マイコバクテリウム属）、マラリア（マラリア原虫属）または白癬（頭部、体部、足部、頑癬、癜風）である請求項５９記載の方法。
  63. 前記被験体がヒト以外の動物である請求項５９記載の方法。
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