JP2018527367A - 抗真菌化合物調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月18日に出願された米国仮出願第62/220,384号および2016年1月6日に出願された米国仮出願第62/275,504号の優先権を主張し、それらの各々は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
各々のR5は独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいアリールである)
の存在下でニトロメタンと反応させて、式1もしくは1*の化合物、またはその混合物を得る工程を含み、
式中、各々のRは独立してハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、−O(SO2)−置換アリール、エチニル、置換エチニル、または
式2の化合物;
R5は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいアリールである)
の存在下でニトロメタンと反応させて、式1もしくは1*の化合物、またはその混合物を得る工程を含み、
式中、各々のRは独立してハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、−O(SO2)−置換アリール、エチニル、置換エチニル、または
式中、各々のRは独立してハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、−O(SO2)−置換アリール、エチニル、置換エチニル、または
a.式6の化合物:
各々のR5は独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいアリールである)
の存在下でニトロメタンと反応させて、
式7もしくは7*の化合物、またはその混合物:
b.式7もしくは7*の化合物、またはその混合物を、式5もしくは5*の化合物、またはその混合物に変換する工程と
を含み、
式中、各々のR3は独立してハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、方法を提供する。
a.式6の化合物:
R5はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよいアリールである)
の存在下でニトロメタンと反応させて、
式7もしくは7*の化合物、またはその混合物:
b.式7もしくは7*の化合物、またはその混合物を、式5もしくは5*の化合物、またはその混合物に変換する工程とを含み、
式中、各々のR3は独立してハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、方法を提供する。
エステル9
ケトン6
式中、各々のR3は独立してハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
式中、MはMg、MgX、LiまたはAlX2であり;Xはハロゲン、アルキルまたはアリールであり;R3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
a.エステル9
b.モルホリンアミド10のアリール化により、ケトン6
式中、各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
式中、MはMg、MgX、LiまたはAlX2であり;Xはハロゲン、アルキルまたはアリールであり;各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
式7もしくは7*の化合物、またはその混合物:
式中、各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
a.式11もしくは11*の化合物、またはその混合物
b.式12もしくは12*の化合物のテトラゾール、またはその混合物を形成して、式18もしくは18*の化合物、またはその混合物
式中、各々のR2は独立して、エチニル、置換エチニル、または
各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
a.式11もしくは11*の化合物のテトラゾール、またはその混合物
b.式13もしくは13*の化合物、またはその混合物をアルキニル化して、式18もしくは18*の化合物、またはその混合物
式中、各々のR2は独立して、エチニル、置換エチニル、または
各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
とカップリングして、式5もしくは5*の化合物、またはその混合物
a.式18または18*の化合物(式中、R2はエチニルである)を、
b.工程aからの生成物を
式中、各々のYは独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
式中、R1はハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールであり、
AはN(OMe)Me、NR8R9、または
pは1、2、3または4であり、
qは1、2、3または4であり、
R8およびR9の各々は独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、方法を提供する。
アミド15c
式中、R1はハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールであり、
BはN(OMe)Me、NR8R9、または
XはO、NR8、またはSであり、
rは2、3、または4であり、
sは2、3、または4であり、
R8およびR9の各々は独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、方法を提供する。
式中、R1はハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、方法を提供する。
と反応させて、5もしくは5*の化合物、またはその混合物
式中、R1はハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、方法を提供する。
と反応させて、化合物5もしくは5*、またはその混合物
式中、R1はハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、方法を提供する。
式中、各々のR1は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
式中、各々のR1は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールであり、
R8はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
式中、各々のR1は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである。
(i)前記エナンチオマー化合物混合物を、適切な溶媒または溶媒混合物中のキラル酸により結晶化する工程であって、
前記適切な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノール、またはそれらの組み合わせから選択される、工程と、
(ii)エナンチオマーが豊富な化合物混合物を単離する工程と、
(iii)エナンチオマーが豊富なキラル塩混合物を遊離塩基化して(free−basing)、エナンチオマーが豊富な化合物混合物を得る工程と
を含んでもよい。
(i)化合物5もしくは5*、またはその混合物
(ii)工程(i)からの混合物を、結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
(iii)式14もしくは14*の化合物、またはその混合物を単離する工程と
をさらに含み、
式中、各々のZは独立して、アリール、置換アリール、アルキル、または置換アルキルである、方法である。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重ね合わせ性(non−superimposability)の特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーの上に重ね合わせ可能な分子を指す。
一態様において、本発明は、本明細書におけるいずれかの式の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
本明細書における化合物および組成物は、本明細書における化合物(または組成物)を植物(例えば種子、苗、草、雑草、穀物)と接触させることを含む、植物上の微生物における金属酵素活性を調節する方法に使用され得る。本明細書における化合物および組成物は、対象植物、田畑または他の農業地域に化合物または組成物を投与すること(例えば、接触させること、適用すること、スプレーすること、噴霧すること、振りかけることなど)によって、植物、田畑または他の農業地域を処置するために(例えば、除草剤、殺虫剤、成長調節因子として)使用され得る。投与は出現前または出現後のいずれであってもよい。投与は治療または予防レジメンのいずれであってもよい。
本明細書のスキームにおける構造の可変物の定義は、本明細書に示した式における対応する位置のものと等しい。
NMR:NMRスペクトルは、1H NMRについて400MHzにて作動するBruker Avance III FT−NMR機器で獲得した。スペクトルは0.00ppmにてTMSに対して参照した。
インプロセスGC分析
カラム:DB−624、30m×0.25mm、1.4μm
キャリアガス:水素
流速:20psi
入口圧力:20psi
分割比:50:1
注入温度:250℃
注入体積:1μL
オーブンプログラム:60℃(3分保持)、40℃/分〜240℃、240℃にて23分保持
検出器:FID、280℃
カラム:XBridge BEH C18、2.1×50mm、2.5μm
移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/ACN
オートサンプラーフラッシュ:1:1 ACN/H2O
流速:0.8ml/分
温度:50℃
検出器:UV218nm
カラム:Waters Sunfire C18、3.5μm、4.6×150mm
移動相:A=水中に0.05%H3PO4、B=ACN中に0.05%H3PO4;C=NA;D=メタノール中に0.05%H3PO4
希釈剤:ACN
オートサンプラーフラッシュ:1:1 ACN/H2O
流速:1.0ml/分
温度:30℃
検出器:UV225nm(参照=380nm)
表1は、種々のキラル触媒系を使用した、16−Brの、1−Brおよび1*−Brへの変換のための不斉ヘンリー反応の実験条件、変換%、およびエナンチオマー比を記録している。
エチル2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセテート(15−Br)の調製
1H NMR:TMS(DMSO−d6;400MHz)に関するδ値:8.85(1H,d,1.6Hz),8.34(1H,dd,J=2.0Hz,6.8Hz),7.83(1H,d,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=6.0Hz).13CNMR:162.22(t,−C=O),150.40(Ar−C−),149.35(t,Ar−C),140.52(Ar−C),123.01(Ar−C),122.07(Ar−C),111.80(t,−CF2),63.23(−OCH2−),13.45(−CH2CH3)。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン(16−Br)の調製
A.1工程法
1H NMR:TMS(DMSO−d6;400MHz)に関するδ値:8.63(1H,d,1.6Hz,Ar−H),8.07−8.01(2H,m,2xAr−H),7.72(1H,d,J=6.8Hz,Ar−H),7.07−6.82(1H,m,Ar−H),6.81−6.80(1H,m,Ar−H)。
13C NMR:185.60(t,−C=O),166.42(dd,Ar−C−),162.24(dd,Ar−C),150.80(Ar−C),150.35(Ar−C),140.02(Ar−C),133.82(Ar−C),123.06(Ar−C),1122.33(Ar−C),118.44(Ar−C),114.07(−CF2−),122.07(Ar−C),105.09(Ar−C)。
マグネシウム(0.022kg、0.903mol)、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.027kg、0.14mol)およびテトラヒドロフラン(THF)(1.4L)を、窒素注入口/放出口、0.25Lの滴下漏斗、温度プローブおよび還流冷却器を備えた2Lのリアクタに入れた。22℃にて約40分間撹拌した後、反応を開始し、35℃に到達させた。冷却を適用し、さらに1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.153kg、0.79mol)を0.5時間にわたって35〜40℃にて加えた。添加の完了時に、反応物をさらに1時間、35〜40℃にて撹拌し、その後、グリニャール試薬の溶液を1時間にわたって20〜25℃に冷却した。1時間の冷却期間の間、15b−Br(0.2kg、0.62mol)およびTHF(0.8L)を、窒素注入口/放出口、0.5Lの滴下漏斗、温度プローブおよび還流冷却器を備えた5Lのリアクタに入れ、15〜20℃にて撹拌して溶液を得、その後、−5〜0℃に冷却した。
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−ニトロプロパン−2−オール(1−Brまたは1*−Br)の調製
1H NMR:TMS(DMSO−d6;400MHz)に関するδ値:8.59(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,dd,J=8.4Hz,2.3Hz),7.45(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.4Hz,2.3Hz),6.86−6.75(2H,m),5.70(1H,d,J=12.8Hz),5.16(1H,d,J=12.8Hz)。
キラルHPLC:保持時間:10.97分(1*−Br);14.82分(1−Br)。
3−アミノ−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロプロパン−2−オール(11−Brまたは11*−Br)の調製
1H NMR:TMS(CDCl3;400MHz)に関するδ値:8.59(1H,d,J=2.1Hz),7.83(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),7.43(1H,m),7.24(1H,d,J=8.4Hz),6.80−6.67(2H,m),5.20(2H,s),3.89(1H,d,J=14.2Hz),3.47(1H,d,J=14.2Hz)。
アキラルHPLC:保持時間:7.25分(11−Br/11*−Br)。
ジ−p−トルオイル−L−酒石酸(0.069kg、0.178ml;0.3eq)を、窒素注入口/放出口を備えた5Lのリアクタに窒素下で入れた。イソプロピルアルコール(IPA、1.718kg;含有質量0.225kg、0.59mol;1eq.)中の11−Br/11*−Brの溶液を加え、続いてアセトニトリル(0.35kg)を加えた。反応混合物を約20℃にて撹拌し、溶液を得た。反応物を50〜55℃(目標52℃)に加熱し、この温度にて4時間撹拌し、その時間の間に沈殿物が生じた。反応物のインプロセスキラルHPLC試料を試料の高温濾過によって取り、IPA/アセトニトリル(4:1)で洗浄した。これにより99%超のキラル純度が示された。
11−BrヘミL−DTTA塩(250g、0.437mol)を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、滴下漏斗および熱電対を備えた三つ口フラスコに入れた。固体をMTBE(1.25L)に懸濁した。10%のK2CO3水溶液を撹拌しながら室温にてゆっくり加えた(わずかに発熱)。添加を完了した後、全ての固体が溶解するまで二相混合物を10分間撹拌した。水層を分離し、さらなる0.625LのMTBEで抽出した。合わせた有機層を真空下でロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をトルエン(0.30L)中で希釈し、再び濃縮して、11−Brのシロップ残留物(169.7g)を得た。この手順を、それぞれ250gおよび243gの11−BrヘミL−DTTA塩で開始してさらに2回反復した。
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾル−1−イル)プロパン−2−オール(13−Brまたは13*−Br)の調製
1H NMR:TMS(DMSO−d6;400MHz NMR機器)に関するδ値:9.13(1H,Ar−H),8.74(1H,Ar−H),8.22−8.20(1H,m,Ar−H),7.44(1H,d,J=7.2Hz,Ar−H),7.29(1H,,Ar−H),7.23−7.17(1H,m,Ar−H),6.92−6.88(1H,Ar−H),5.61(1H,d,J=11.2Hz,−OCHAHB−),5.08(1H,d,J=5.6Hz,−OCHAHB−)。
13C NMR:163.67−161.59(dd,Ar−C−),160.60−158.50(dd,Ar−C−),149.65(Ar−C),144.99(Ar−C),139.75(Ar−C),131.65(Ar−C),124.26(Ar−C),122.32(d,Ar−C),119.16(t,−CF2−),118.70(d,Ar−C),111.05(d,Ar−C)104.29(t,Ar−C),76.79(t,−C−OH),59.72(Ar−C),50.23(−OCH2N−)。
11−Br/11*−Br(76.6g、理論的に33.1gが11−Brを含有した、87.4mmol)を圧力ボトルに移した。氷酢酸(117g、KF分析により0.1%の水)、酢酸ナトリウム(7.18g、87.6mmol、1equiv、KF分析により0.44%の水)、およびオルトギ酸トリメチル(55.75g、525mmol、6equiv、KF分析により0.02%の水)を加え、混合物を室温にて2時間、窒素下で撹拌した(この時間の間にオルトギ酸トリメチルは、反応を開始する前にこの系のいかなる残留水分とも反応しない)。トリメチルシリルアジド(18.5ml、131mmol、1.5equiv)を一度に全て加えた。圧力ボトルを封止し、油浴中で67℃にて一晩(16時間)加熱し、次いで冷却し、完了するまでサンプリングした(11−Br/11*−Brは検出されなかった。もし存在する場合、不完全な反応の予想される副生成物である11−Br/11*−Brの形成は非常に少なかった)。反応混合物を2−MeTHF(332ml)および合計312mlの水で希釈した(232mLの水を最初に加え、冷却中和の間にいくらかの沈殿、おそらく酢酸ナトリウムが形成された場合、後で80mLを加えた)。混合物を0℃に冷却し、50%NaOHをゆっくり添加することによって中和した(発熱、25℃未満の内部温度を維持する速度で加えた)。合計177gの50%NaOHによりpHを10にした。25℃に加温した後、層を静置させ、分離した。有機生成物相を10%炭酸カリウム水溶液(181g)−Aq.pH=>10で洗浄した。有機層を20%塩化ナトリウム水溶液(191g)−Aq.pH=≧7で洗浄した。
4−((4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾル−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(5または5*)の調製
4−((4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾル−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)エチニル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル4−メチルベンゼンスルホネート(14または14*)の調製
4−((4−エチニルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(A)の調製
4−ヨードフェノール(1.745kg、7.93mol)を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、熱電対および添加漏斗を備えた50Lの半ジャケット付き(half−jacketed)フラスコに入れた。DMF(17.5L)を加え、固体の全てが溶解するまで20℃にて撹拌した。溶液を−3.5℃に冷却した。粉末状K2CO3(2.18kg、15.8mol、Sigma−Aldrich−325メッシュ粉末、カタログ番号347825)を加え、懸濁液を約−1℃にて3時間激しく撹拌した。混合物を−2.5℃に冷却し、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.48kg、7.55mol)を加えた。約0℃にて1時間撹拌した後、混合物を加温し、25℃にて一晩撹拌した。試料を分析のために取った。インプロセスHPLC分析により、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの完全な消失が示された。反応混合物を10℃に冷却し、25分にわたって冷水(18L)をゆっくり加えることによりクエンチした(最大温度は添加の間、22℃であった)。懸濁液を室温にて2時間撹拌し、次いで生成物を真空濾過により単離し、真空フィルター上で一晩乾燥させた(濾液=38.0kg)。固体をリアクタに戻して入れ、純水(18L)中で1.2時間懸濁した。生成物を真空濾過によって単離し、真空フィルター上で2時間乾燥させた(濾液=19.6kg)。(2番目の真空濾過を、各々2.5volの2つの水洗浄物と置き換えることができる。)湿潤ケーキ(3827g)を50℃にて真空オーブン中で乾燥させて2476.5g(97.9%)の一定重量にした(4日)。純度はインプロセスHPLC分析によって100A%であった。
4−((4−ヨードフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(ii)(100g、298mmol)およびCuI(571mg、1mol%)を、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、窒素注入口および熱電対を備えた窒素でフラッシュした3Lの丸底フラスコに入れた。乾燥THF(500mL、5vol)およびトリエチルアミン(204ml、2vol)を加え、緑色がかった溶液が形成するまで撹拌した。溶液を0℃の目標まで冷却した。トリメチルシリルアセチレン(42.0g、428mmol、1.43equiv)を加え、得られた少し緑色がかった懸濁液を11分間、窒素でスパージした。Pd(PPh3)2Cl2(421mg、0.2mol%)を加え、混合物を10分間、窒素でスパージした。スパージ後、温度は−7℃であった。冷却浴を取り除き、混合物を1.3時間にわたって23.5℃にゆっくり加温し、その時間の間、それはいくらかの懸濁固形物を有して黄色の溶液になった。反応をこの温度にて一晩撹拌した。14時間後、インプロセスHPLC分析により、4−((4−((トリメチルシリル)エチニル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(iii)の出現、および4−((4−ヨードフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(ii)の完全な消失が示された。
本出願全体にわたって引用された全ての参考文献(参考文献、公開特許、公開特許出願、および同時係属特許出願)の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
当業者は、慣用の実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または解明できる。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
Claims (33)
- 式5もしくは5*の化合物、またはその混合物:
a.式6の化合物:
の存在下でニトロメタンと反応させて、式7もしくは7*の化合物、またはその混合物:
b.式7もしくは7*の化合物、またはその混合物を、式5もしくは5*の化合物、またはその混合物に変換する工程と
を含み、
式中、各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、方法。 - a.エステル9
b.モルホリンアミド10のアリール化により、ケトン6
式中、各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項1に記載の方法。 - 工程bが、モルホリンアミド10
式中、MはMg、MgX、LiまたはAlX2であり、Xはハロゲン、アルキルまたはアリールであり、
R3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項2に記載の方法。 - MがMgまたはMgXであり、Xがハロゲンである、請求項3に記載の方法。
- 式7もしくは7*の化合物、またはその混合物:
式中、各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項1に記載の方法。 - a.式11もしくは11*の化合物、またはその混合物:
b.式12もしくは12*の化合物のテトラゾール、またはその混合物を形成して、式18もしくは18*の化合物、またはその混合物:
式中、各々のR2は独立して、エチニル、置換エチニル、または
各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項5に記載の方法。 - a.式11もしくは11*の化合物のテトラゾール、またはその混合物:
b.式13もしくは13*の化合物、またはその混合物をアルキニル化して、式18もしくは18*の化合物、またはその混合物:
式中、各々のR2は独立して、エチニル、置換エチニル、または
各々のR3は独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項5に記載の方法。 - 式18もしくは18*の化合物、またはその混合物(式中、R2はエチニルである)を、
とカップリングさせて、式5もしくは5*の化合物、またはその混合物:
- 式18もしくは18*の化合物、またはその混合物(式中、R2はエチニルである)を、
とカップリングさせて、式5もしくは5*の化合物、またはその混合物:
- a.式18もしくは18*の化合物(式中、R2はエチニルである)を、
b.工程aからの生成物を、
式中、各々のYは独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項6に記載の方法。 - a.式18もしくは18*の化合物(式中、R2はエチニルである)を、
b.工程aからの生成物を
式中、各々のYは独立して、ハロ、−O(C=O)−アルキル、−O(C=O)−置換アルキル、−O(C=O)−アリール、−O(C=O)−置換アリール、−O(C=O)−O−アルキル、−O(C=O)−O−置換アルキル、−O(C=O)−O−アリール、−O(C=O)−O−置換アリール、−O(SO2)−アルキル、−O(SO2)−置換アルキル、−O(SO2)−アリール、または−O(SO2)−置換アリールである、請求項7に記載の方法。 - a.式5もしくは5*の化合物、またはその混合物:
b.式14もしくは14*の化合物、またはその混合物:
式中、各々のZは独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである、請求項6に記載の方法。 - a.式5もしくは5*の化合物、またはその混合物:
b.式14もしくは14*の化合物、またはその混合物:
式中、各々のZは独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである、請求項7に記載の方法。 - (i)エナンチオマー化合物混合物を、適切な溶媒または溶媒混合物中のキラル酸により結晶化する工程であって、
前記適切な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノール、またはそれらの組み合わせから選択される、工程と、
(ii)エナンチオマーが豊富なキラル塩混合物を単離する工程と、
(iii)エナンチオマーが豊富なキラル塩混合物を遊離塩基化して、エナンチオマーが豊富な化合物混合物を得る工程と
を含む、式7および7*のエナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高める工程ならびに/または式11および11*のエナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高める工程をさらに含む、請求項5に記載の方法。 - 前記エナンチオマーが豊富なキラル塩混合物をスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物中に再スラリー化する工程をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記適切な溶媒または溶媒混合物が、a)アセトニトリルまたはb)アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物である、請求項14に記載の方法。
- 前記スラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物が、a)アセトニトリルまたはb)アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物である、請求項15に記載の方法。
- 前記アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物が、80〜90%のアセトニトリルおよび10〜20%のイソプロパノールを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記アセトニトリルおよびイソプロパノールの混合物が、80〜90%のアセトニトリルおよび10〜20%のイソプロパノールを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記キラル酸が、酒石酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸、およびジ−p−トルオイル酒石酸からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記キラル酸が、酒石酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸、およびジ−p−トルオイル酒石酸からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記キラル触媒が、
-
-
-
-
- ニトロメタンの当量数が約1〜25である、請求項1に記載の方法。
- ニトロメタンの当量数が約5〜15である、請求項27に記載の方法。
- ニトロメタンの当量数が約10である、請求項27に記載の方法。
- 式14もしくは14*の化合物、またはその混合物:
- 各々のZがp−トリルである、請求項30に記載の化合物。
- 式14もしくは14*の化合物、またはその混合物:
(i)式5もしくは5*の化合物、またはその混合物
(ii)式14もしくは14*の化合物、またはその混合物を単離する工程とを含み、
式中、各々のZは独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである、方法。 - 各々のZがp−トリルである、請求項32に記載の方法。
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