BR112016021260B1

BR112016021260B1 - 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-ois e processos para a sua preparação

Info

Publication number: BR112016021260B1
Application number: BR112016021260-6A
Authority: BR
Inventors: William J. Hoekstra; Nakyen Choy; Carl Deamicis; Daniel Knueppel; Jim Renga; Michael T. Sullenberger; Greg WHITEKER; Yuanming Zhu; Gary D. Gustafson
Original assignee: Viamet Pharmaceuticals; Inc.
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2020-05-26
Also published as: ZA201606386B; CN106132947A; MX2016012060A; MX2019011789A; CN109678791A; JP6633539B2; US20170158667A1; CN106132947B; CN109678791B; IL247832A0; EP3119756B9; JP2017507982A; US10301283B2; WO2015143192A1; KR102441243B1; KR20160133446A; EP3119756A4; EP3119756B1; CA2942982A1; IL247832B

Abstract

a presente invenção refere-se a 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-ois e 1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoro-2-(5-substituída-piridin-2-il)etanonas e processos para a sua preparação.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano No. de série 61/955.680 depositado em 19 de março de 2014, o qual é expressamente incorporado a título de referência no presente documento.

CAMPO

[0002] A presente invenção refere-se a 2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-óis e processos para a sua preparação. Em uma outra modalidade, são providas 1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoro-2-(5-substituída-piridin-2il)etanonas e processos para a sua preparação.

ANTECEDENTES

[0003] Os pedidos de Patente Norte-Americanos 13/527.387, 13/527.426 e 13/528.283 descrevem inter alia certos compostos inibidores de metaloenzima e seu uso como fungicidas. A descrição de cada pedido é expressamente incorporada a título de referência no presente documento. Cada uma dessas patentes descreve as várias formas para gerar fungicidas que inibem a metaloenzima. Pode ser vantajoso prover métodos mais diretos e eficientes para a preparação de fungicidas inibidores de metaloenzima e compostos relacionados, por exemplo, através do uso de reagentes e/ou intermediários químicos que proveem eficiência de custo e duração melhorados.

SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[0004] São providos no presente documento 2-(2,4-difluorofenil)Segue-se folha 1a/32

Petição 870180021365, de 16/03/2018, pág. 4/24

2/32 e processos para a sua preparação. Em uma modalidade, é provido no presente documento um processo para a preparação de um composto da Fórmula VI:

(VI) em que R1 é selecionado a partir de:

JL à ^f3^c^°^

NC 7 ^FsC Cl ,, , e Br, o qual compreende colocar os compostos de Fórmula V em contato com ortoformiato de trietila e azida de sódio na presença de ácido acético.

(V)

[0005] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula V podem ser preparados ao se colocar os compostos de Fórmula IV em contato com um metal e um ácido selecionado a partir de ácido acético e ácido clorídrico.

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Fcom (IV)

[0006] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula IV podem ser preparados ao se colocar os compostos de Fórmula III em contato com nitrometano e uma base.

(III)

[0007] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula III podem ser preparados ao se colocar os compostos de Fórmula II em contato com um reagente organometálico pré-formado.

F F (II)

[0008] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula III podem ser preparados ao se colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com um reagente organometálico pré-formado.

(IIa)

[0009] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula IIa podem ser preparados ao se colocar os compostos de Fórmula II em contato com uma amina, um ácido de Lewis e um solvente.

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Ο

F F (II) ch₃

[0010] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula II podem ser preparados ao se colocar os compostos da Fórmula I com 2bromo-2,2-difluoroacetato de etila e um metal.

Br (I)

[0011] O termo “ciano” se refere a um substituinte -C^N. [0012] O termo “hidroxila” se refere a um substituinte -OH.

[0013] O termo “amino” se refere a um substituinte -NH2.

[0014] O termo “alquilamino” se refere a um substituinte -N(H)-R.

[0015] O termo “dialquilamino” se refere a um substituinte -NR₂.

[0016] O termo “halogênio” ou “halo” se refere a um ou mais átomos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I.

[0017] O termo “nitro” se refere a um substituinte -NO₂.

[0018] O termo “Ácido de lewis” se refere a qualquer substância que é um aceptor de par de elétrons.

[0019] O termo “organometálico” se refere a um composto orgânico contendo um metal, especialmente um composto no qual um átomo de metal está ligado diretamente a um átomo de carbono.

[0020] Ao longo desta descrição, entende-se que as referências aos compostos de Fórmula VII, VI, V e IV também incluem isômeros óticos e sais. Especificamente, quando os compostos de Fórmula VII, VI, V ou IV contêm um grupo alquila de cadeia ramificada, entende-se que tais compostos incluem isômeros óticos e racematos dos mesmos. Os sais exemplificadores podem incluir: cloridrato, bromidrato, iodidra

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5/32 to e similares. De forma adicional, os compostos de Fórmula VII, VI, V e IV podem incluir as formas tautoméricas.

[0021] Certos compostos descritos neste documento podem existir como um ou mais isômeros. Será estimado por um versado na técnica que um isômero pode ser mais ativo do que outros. As estruturas descritas na presente descrição são projetadas em apenas uma forma geométrica para clareza, porém pretendem representar todas as formas geométricas e tautoméricas da molécula.

[0022] As modalidades descritas acima pretendem ser meramente exemplificadoras e aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de se certificar usando não menos do que experimentação de rotina, vários equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos estes equivalentes estão considerados dentro do escopo da invenção e estão incluídos pelas reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0023] 2-(2,4-Difluorofenil)-1, 1 -difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-

3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ois e 1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoro-2-(5substituída-piridin-2-il)etanonas providos no presente documento podem ser preparados a partir de 6-bromopiridin-3-ol como mostrados nos Exemplos 1-8.

[0024] Exemplo 1: Preparação de 4-((6-bromopiridin-3il)oxi)benzonitrila (1)

[0025] Método A: A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-ol (5,0 g, 28,7 mmol) e 4-fluorobenzonitrila (3,48 g, 28,7 mmol) em DMSO seco (57,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado carbonato de césio (14,04 g, 43,1 mmol). A mistura de reação foi agitada em 75°C por

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h. A reação foi despejada em água gelada. O pH foi ajustado para tornar a solução levemente acídica (pH = 6) usando HCl 1 N. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água seguido por uma quantidade mínima de éter para dar o composto título como um sólido marrom (6,292 g, 76 %).

[0026] Método B: A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-ol (17,3 g, 100 mmol) e 4-fluorobenzonitrila (12,1 g, 120 mmol) em DMF (150 mL) sob nitrogênio foi adicionado Cs₂CO₃ (32,5 g, 120 mmol). A mistura de reação foi agitada em 85-90°C por 10-15 h. HPLC indicou que a reação estava completa. Em uma mistura de reação resfriada a 10-15°C (banho de gelo) foi carregada água (450 mL) para precipitar o produto. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrilaágua (1:4) e água e seco em um vácuo para dar o composto título como um sólido branco (25 g, 91%). O produto foi tornado uma pasta fluida em EtOH (50 mL) em temperatura ambiente por 2-3 h para remover o produto secundário. A suspensão foi filtrada para coletar o composto título como um sólido branco (23,5 g, 85%).

[0027] Esta reação também foi realizada conforme descrita no Exemplo 1, Método A com a exceção de que carbonato de potássio foi usado no lugar de carbonato de césio.

[0028] Os compostos que seguem 1-3 na Tabela 1a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 1 e os procedimentos descritos no Exemplo 1. Os dados de caracterização para os compostos 1-3 são mostrados na Tabela 1b.

[0029] Esquema 1

Br

N Br

[0030]

Tabela 1a

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N° do Com- posto	Ri	Aparência	Preparado conforme nos Exemplo(s):	r₂-f
1	í NC^		Sólido marrom	Ex 1, Métodos A e B	JL J
2	í F₃A		Sólido esbranquiçado	Ex 1, Método B	AJ
3	£ Cl^·	a^N	Sólido branco	Ex 1, Método B	JM cr

[0031] Tabela 1b

N° do Composto	Mp (°C)	ESIMS m/z	1H RMN (ó)^a	¹³C RMN or ¹⁹F RMN (δ)	IR(película fina) cm^-1
1	113	275 ([M]⁺)	8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H)
2			8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H)	¹³C RMN (101 MHz, CDCl₃) δ 164.46 (s), 149.27 (s), 145.02 (q, J = 4.3 Hz), 143.88 (s), 139.03 - 134.92 (m), 132.18 (s), 128.54 (s), 124.81 (s), 122.54 (q, J = 33.3 Hz), 122.12 (s), 111.83 (s)

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3		284 ([M]+)	8.27 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H)
^a Todos os dados ¹H R	MN medidos em CDCl₃ a 400 MHz a menos que

indicado de outra forma

[0032] Exemplo 2. Preparação de 2-bromo-5-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina

[0033] 6-Bromopiridin-3-ol (32,5 g, 187 mmol) e carbonato de césio (70,6 g, 217 mmol) foram colocados em um frasco Morton de 3 gargalos de 1 L equipado com uma sonda de temperatura, um agitador suspenso, e um funil de adição coberto com uma linha de nitrogênio. Um banho de resfriamento de 9°C foi aplicado antes dos sólidos serem carregados com DMF (325 mL). A temperatura aumentou de 15°C a 20°C quando o trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (30.8 mL, 50,6 g, 212 mmol) foi adicionado com seringa por mais de 27 min à mistura heterogênea de outros componentes. A solução roxa foi agitada por 1 h 40 min antes de ser resfriada novamente com um banho de água a 10°C. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente depois da adição de água (650 mL). A mistura foi extraída cinco vezes com porções de 200 mL de 3:1 hexano-acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com porções de 150 mL de água, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas. O óleo foi então concentrado duas vezes a partir de porções de 100 mL de he

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9/32 xano para dar o composto título como um sólido branco (47.21 g, 99%): 1H RMN (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.9 Hz, 2H); ¹⁹F RMN -73.87; ESIMS m/z 256 ([M+H]+).

[0034] Exemplo 3: Preparação de 2-(5-(4-cianofenoxj)pjridjn-2il)-2,2-difluoroacetato de etila (5)

F F

[0035] Método A: 4-((6-bromopiridin-3-il)oxi)benzonitrila bruta foi seca azeotropicamente com tolueno para remover qualquer possível resíduo de água do material de partida. Uma mistura magneticamente agitada de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (3,08 mL, 23.99 mmol) e cobre (2.98 g, 46.9 mmol) em DMSO seco (33.7 mL) foi agitada em rt por 1 h, depois 4-((6-bromopiridin-3-il)oxi)benzonitrila (5,57 g, 20.25 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada em 60°C por 3 dias. Determinou-se que a reação esta va completa por TLC. A fonte de calor foi removida e a reação diluída com EtOAc (100 mL) e agitada por 20 minutos. A reação foi filtrada através de um plug de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com NH₄Cl saturado (3x) para remover qualquer cobre residual. A solução foi seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir produto bruto como um óleo marrom (5,947 g, 83%). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-20% de EtOAc/hexanos) para dar o composto título como um óleo claro (dois lotes: (3,897 g, 59.9 %, pureza de 99%) e (804 mg, 11.23 %, pureza de 90%).

[0036] Método B: Uma mistura magneticamente agitada de 4-((6bromopiridin-3-il)oxi)benzonitrila (27,5 g, 20 mmol), 2-bromo-2,2difluoroacetato de etila (4,47 g, 22 mmol), cobre (2,67 g, 42 mmol) e ácido metanossulfônico (38 mg, 0.4 mmol) em DMF seca (50 mL) foi agitada em 40-45°C. A reação foi completada por HPL C. A mistura de

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10/32 reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois diluída com tolueno (200 mL) e agitada por 0.5 h em temperatura ambiente antes da filtração através de celite e a lavagem com tolueno adicional. O filtrado foi lavado com NH4Cl a 20% (50 mL) e água (25 mL x 2). A camada orgânica foi concentrada com acetonitrila adicional sob pressão reduzida para remover água. A solução foi concentrada e seca em vácuo para dar o composto título como um óleo marrom (5,3 g, 83%).

[0037] Os compostos que seguem 5-10 na Tabela 3a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 3 e os procedimentos descritos no Exemplo 3. Os dados de caracterização para os compostos 5-10 são mostrados na Tabela 3b.

[0038] Esquema 3

[0039] Tabela 3a

N° do Composto	Ri	Aparência	Preparado conforme nos Exemplo(s):
5		Óleo marrom	Ex 3, Métodos A e B
6	F₃C_x/Oy	Óleo Âmbar	Ex 3, Método B
7	ÁJ f₃ct	Óleo sem cor	Ex 3, Método B
8	Xj ^y cr	Óleo marrom	Ex 3, Método B
9	Br	Óleo claro sem	Ex 3, Método

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	cor	A
10	F₃c^y	Óleo amarelo	Ex 3, Método B
[0040] 1	Fabela 3b

N° do Composto	Pf (°C)	ESIMS m/z	¹H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(peIícuIa fina) cm^-1
5		319 ([M+H]⁺)	(300 MHz, CDCI3) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)		2229, 1767
6		300 ([M+H]⁺)	8.37 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)	¹⁹F RMN -73.82 (s, 3F), -104.24 (s, 2F)
7		363 ([M+H]⁺)	8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
8		328 ([M]⁺)	8.51 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

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9		281 ([M+H]+)	1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8.71 (dd, J = 2.23, 0.57 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)	¹⁹F RMN -105.2 (s)
10			8.59 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)		2990, 1768

^a Todos os dados ¹H RMN medidos em CDCl₃ a 400 MHz a menos que indicado de outra forma

[0041] Exemplo 4: Preparação de 2-(5-(4-cianofenoxi)piridin-2il)-2,2-difluoro-N-metóxi-N-metilacetamida (11)

[0042] A um frasco de 1L de fundo redondo com três gargalos equipado com um agitador suspenso, uma sonda de temperatura, uma entrada de nitrogênio e um funil de adição e resfriado em um banho de água gelada foram carregados cloridrato de M,O-dimetil-hidroxilamina (6,15 g, 63 mmol) e diclorometano (63 mL). Uma solução de cloreto de dimetilalumínio (63 mL, 63 mmol, solução 1M em hexano) foi adicionada lentamente para manter a temperatura abaixo de 15°C. Mediante a finalização da adição, o banho com água gelada foi removido e a reação deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1h. Uma solução de 2-(5-(4-cianofenoxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (13.37 g, 42 mmol) em CH2Cl2 (21 mL) foi adicionada por mais de 5-10 min e a mistura foi agitada em rt por 3-5 h e a reação continuou até a finalização conforme indicado pelo HPLC. A reação foi resfriada até 5°C e

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13/32 temperada através de uma lenta adição de solução de tartarato de potássio sódio a 10% (400 mL). Depois da adição de tartarato de potássio sódio, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Depois da separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com CH₂Cl₂ adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO₃ a 10% e água. A camada orgânica foi concentrada e substituída com heptano para solidificar o produto. O produto foi filtrado, lavado com heptano e seco de um dia para o outro in vacuo para dar o composto título como um sólido amarelo claro (12 g, 86%).

[0043] Os compostos que seguem 11-18 na Tabela 4a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 4 e os procedimentos descritos no Exemplo 4. Os dados de caracterização para os compostos 11-18 são mostrados na Tabela 4b.

[0044] Esquema 4

[0045] Tabela 4a

N° do Composto	R1	-N(R3)(R4)	Aparência	Preparado conforme nos Exemplo(s):
11	JT T ^Ύ	-N(OCH3)(CH3)	Sólido amarelo claro	Ex 4
12	J T ^y	-N(CH3)(CH3)	Óleo	Ex 4
13		-N(CH2CH3)(CH2CH3)	Óleo	Ex 4
14	Λ J ^y		Óleo claro	Ex 4

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15	F₃C_vOy	-N(OCH3)(CH3)	Sólido esbranquiçado	Ex 4
16	o z \ o LL?	-N(OCH3)(CH3)	Sólido amarelo claro	Ex 4
17	O z \ õ	-N(OCH3)(CH3)	Sólido amarelo	Ex 4
18	F₃c^y	-N(OCH3)(CH3)	Óleo	Ex 4

[0046] Tabela 4b

N° do Composto	Pf (°C)	ESIMS m/z	¹H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(película fina) cm^-1
11	101	334	8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
12		319	8.45 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 3.15 (t, J = 1.9 Hz, 3H), 3.07 (t, J = 0.8 Hz, 3H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCla) δ - 97.58 (s)
13		346	8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 1.20 (m, 6H)	162.28, 159.65, 153.10, 148.85, 141.36, 134.53, 127.39, 122.22, 118.95, 118.23, 114.24, 107.89, 42.24, 41.73, 14.16, 12.27

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15/32

14	359	(300 MHz, CDCI3) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.70 (m, 8H)
15	315 ([M+H]+)	8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)	¹⁹F RMN -73.79 (s, 3F), - 100.76 (s, 2F)
16	378 ([M+H]⁺)	8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
17	343 ([M]⁺)	8.49 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
18	299 ([M+H]⁺)	8.56 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (m, 5H), 3.28 (s, 3H)

^a Todos os dados ¹H RMN medidos em CDC₃ a 400 MHz a menos que indicado de outra forma

[0047] Exemplo 5: Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (19)

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[0048] A uma mistura magneticamente agitada de magnésio (2,43 g, 100 mmol) em THF (50 mL) sob atmosfera de N₂ foi adicionada uma parte de solução de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (19.30 g, 11.3 mL, 100 mmol) em THF (25 mL) a 45°C. A solução foi agitada por 0.5 h a 50-55°C e resfriada até 30°C. O resto da solução fo i carregado lentamente por mais de 1 h a 30-40°C, e depois a mistura foi agitada por 12 h adicionais em temperatura ambiente.

[0049] Na solução de 2-(5-(4-cianofenoxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroM-metóxi-M-metilacetamida (16,6 g, 50 mmol) em THF (75 mL) a 0°C foi adicionada lentamente a solução de Grignard preparada recentemente e depois a mistura foi agitada por 0.5 h. Depois da finalização da reação por HPLC, a mistura de reação foi resfriada até 5°C (banho com água gelada), seguido pela adição de HCl 6N (10 mL) e NH4Cl a 20% (200 mL). O produto foi extraído com CH2Cl2 (400 mL). A camada orgânica foi lavada com NH₄Cl a 20% adicional, K₂CO₃ a 10% e água. A camada orgânica separada foi concentrada e substituída com EtOH para dar o composto título (19,3 g, 100%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0050] Esta reação também foi realizada conforme descrita no Exemplo 5 com a exceção da geração do reagente de brometo de arilmagnésio através da reação do brometo de arila com o cloreto de isopropilmagnésio.

[0051] Os compostos que seguem 19-23 in Tabela 5a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 5 e os procedimentos descritos no Exemplo 5. Os dados de caracterização para os compostos 19-23 são mostrados na Tabela 5b.

[0052] Esquema 5

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[0053] Tabela 5a

N° do Composto	Ri	Aparência	Preparado conforme nos Exemplo(s):
19	NC'^^^	Sólido amarelo	Ex 5
20	FsC^Oy	Sólido Âmbar	Ex 5
21	JU F₃CN	Óleo marrom	Ex 5
22	XX ^y cr	Óleo marrom	Ex 5
23	F₃c^y	Óleo amarelo	Ex 5

0054] Tabela 5b

N° do Composto	Pf (°C)	ESIMS m/z	1H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(película fina) cm^-1
19		387 ([M+H]⁺)	(300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 10.9, 8.6, 2.4 Hz, 1H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 99.13 (d, J = 13.5 Hz), -100.67 (d, J = 14.9 Hz), -101.82 (dd, J = 28.5, 14.2 Hz)

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20	368 ([M+H]+)	8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dddd, J = 8.7, 7.6, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 11.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.8 Hz, 2H)
21	431 ([M+H]⁺)	8.53 - 8.37 (m, 1H), 8.09 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 11.0, 8.7, 2.4 Hz, 1H)
22	396 ([M]⁺)	8.44 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 11.0, 8.7, 2.4 Hz, 1H)
23	352 ([M+H]⁺)	8.51 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 10.8, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 10.4 Hz, 2H)

^a Todos os dados ¹H RMN medidos em CDC ₃ a 400 MHz a menos que indicado de outra forma

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[0055] Exemplo 6. Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (19)

[0056] A uma mistura magneticamente agitada de 1-bromo-2,4difluorobenzeno (0,923 mL, 8.17 mmol) em Et₂O (21 mL) sob atmosfera de N₂ a -78 °C foi adicionado lentamente n-butillítio (2,5 M em hexanos, 3.27 mL, 8.17 mmol). Depois da finalização da adição, 2-(5-(4cianofenoxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (2,00 g, 6.28 mmol) em Et2O (15 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em -60 a -50 °C por 1 h. A reação foi temperada com HCl 2 N até que a mistura de reação estivesse acídica. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a mistura então tornada básica com solução de NaHCO3 sat. aq. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et₂O. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄) e concentradas. O produto bruto foi seco no rotavap sob vácuo por 4 h para dar o composto título como um óleo amarelo (2,515 g, 88 %).

[0057] Os compostos 19 e 25 na Tabela 6a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 6 e os procedimentos descritos no Exemplo 6. Os dados de caracterização para o composto 25 são mostrados na Tabela 6b.

[0058] Esquema 6

[0059] Tabela 6a

N° do Com-

R1

Aparência

Preparado

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posto		conforme nos Exemplo(s):
19		Sólido amarelo	Ex 6
25	Br	Sólido branco	Ex 6

0060] Tabela 6b

N° do Composto	Pf (°C)	ESIMS m/z	¹H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(película fina) cm^-1
25		349 ([M+1]⁺)	8.67 - 8.58 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 10.7, 5.5, 1.4 Hz, 1H)

[0061] Exemplo 7. Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-2-hidróxi-3-nitropropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (26)

[0062] Método A: A uma solução magneticamente agitada de 4((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1, 1 -difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (0,385 g, 0.897 mmol) em nitrometano (1,016 mL, 18.84 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (0,285 g, 2.063 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada em 40°C por 2 h. A reação foi temperada com ácido acético (2,0 mL) em água (15 mL). A mistura foi

Petição 870160051667, de 15/09/2016, pág. 31/59

21/32 extraída com Et₂O e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, NaHCO₃ sat. aq. e água, secas (MgSO4) e concentradas para dar o composto título como um óleo amarelo (427 mg, 99 %). [0063] Método B: Na mistura de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (50 mmol) e K₂CO₃ (6,9 g, 50 mmol) em EtOH (150 mL, 190 proof) em rt foi carregado nitrometano (9,16 g, 150 mmol) e a suspensão foi agitada em rt. Na mistura de reação resfriada até -10°C foi adicionado NH 4Cl a 20% (150 mL). A mistura foi agitada até que um sólido se formasse, seguido por adicional NH4Cl a 20% (300 mL). A suspensão foi agitada por 1-2 h em temperatura ambiente. O produto foi isolado através de filtração e lavado com água e seco in vacuo para dar o composto título (19,3 g, 86%).

[0064] Esta reação também foi realizada conforme descrita no Exemplo 7, Método A com a exceção do hidróxido de potássio ser usado no lugar do carbonato de potássio e a dimetilformamida ser usada como um solvente em vez de nitrometano puro.

[0065] Os compostos que seguem 26-31 na Tabela 7a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 7 e os procedimentos descritos no Exemplo 7. Os dados de caracterização para os compostos 26-31 são mostrados na Tabela 7b.

[0066] Esquema 7

[0067] Tabela 7a

N° do Composto	R1	Aparência	Preparado conforme nos Exemplo(s):
26	NC^	_vo_y	Sólido branco	Ex 7, Métodos A e B

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27	FgC^Oy	Sólido castanho	Ex 7, Método B
28	XJ^y f₃c	Sólido cor de baunilha	Ex 7, Método B
29	Xj^y cr	Óleo preto	Ex 7, Método B
30	Br	Sólido branco	Ex 7, Método A
31	f₃c^V	Sólido	Ex 7, Método B

[0068] Tabela 7b

N° do Composto	Mp (°C)	ESIMS m/z	¹H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(película fina) cm^-1
26		448 ([M+H]⁺)	(300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1H)		3337, 2229
27		429 ([M+H]⁺)	8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.8 Hz, 2H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -78.68 (br), -104.97 (dd, J = 255.68, 15.04 Hz), 105.54 (m), -108.44 (d, J = 7.52 Hz), 109.49 (dd, J = 255.68, 15.04 Hz)

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23/32

28	492 ([M+1]+)	8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.6, 1.1 Hz, 1H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -104.97 (d, J = 19.7 Hz), 105.43 - -105.73 (m), -108.53 (d, J = 9.0 Hz), -108.76 - 109.77 (m), 61.82 (s)
29	457 ([M]⁺)	8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H)
30	409 ([M]⁺)	8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 1H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -105.51 (ddd, J = 30.0, 17.6, 9.5 Hz), -106.02 (dd, J = 258.3, 17.4 Hz), -108.03 (d, J = 9.5 Hz), -110.56 (dd, J = 258.2, 30.5 Hz)
31	413 ([M+H]⁺)	8.56 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.6, 1.4 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 10.3 Hz, 2H)

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[0069] Exemplo 8. Preparação de 4-((6-(3-amino-2-(2,4difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxipropil)piridin-3il)oxi)benzonitrila (32)

[0070] Método A. Através da redução com pó de zinco: A uma solução de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hydróxi-3nitropropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (0,412 g, 0.921 mmol) em ácido acético (3,68 mL) foi adicionado pó de zinco (0,602 g, 9.21 mmol). A reação foi agitada em rt. Depois de 1 h, LCMS indicou uma conversão completa do produto desejado. A reação foi filtrada através de um plug de celite e lavada com ácido acético. O filtrado foi concentrado até 1 mL através da coevaporação com acetonitrila e foi neutralizado com NaHCO₃ sat. aq. A mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄) e concentradas para dar o sal de ácido acético do produto desejado. O resíduo foi diluído com CH₂Cl₂ e a fase orgânica foi lavada com NaHCO₃ saturado aquoso, salmoura e depois seca (MgSO4) e concentrada para dar o composto título como uma espuma ligeiramente amarela (296 mg, 77 %).

[0071] Método B. Através da redução com cloreto de estanho (II): A uma solução magneticamente agitada de 4-((6-(2-(2,4difluorofenil)-1, 1 -difluoro-2-hidróxi-3-nitropropil)piridin-3-il)oxi)benzonitrila (0,208 g, 0.465 mmol) (contaminada por 29 mg de nitrometano = 0.47 mmol) em etanol (4,65 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de estanho (II) anidro (0,529 g, 2.79 mmol) em HCl (0,848 mL, 27.9 mmol). A mistura de reação foi agitada em 60°C por 4 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada e foi neutralizada com NaHCO₃sat. aq. A mistura foi filtrada através de celite enquanto era lavada com

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EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas (MgSO4) e concentradas. A purificação através de cromatografia em coluna de sílica gel (0-15% MeOH/DCM) deu o composto título como um óleo ligeiramente amarelo (62 mg, 31,9 %).

[0072] Método C. Através de redução com pó de zinco: No frasco (500 mL) contendo Zn (13.08 g, 200 mmol) em AcOH (40 mL) a 23°C foi adicionada lentamente uma solução de 4-((6-(2-(2,4difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-nitropropil)piridin-3il)oxi)benzonitrila (8,95 g, 20 mmol) em MeOH (160 mL) a 30-35 °C por mais de 20 min. A mistura foi agitada em rt. Depois da finalização da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (200 mL) e filtrada através de celite o qual foi lavado com CH2Cl2 adicional. A solução resultante foi lavada com solução de NH4Cl a 10%. Depois da separação, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas KOH a 10% adicional (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi concentrada com acetonitrila e o composto título bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0073] Os compostos que seguem 32-37 na Tabela 8a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 8 e os procedimentos descritos no Exemplo 8. Os dados de caracterização para os compostos 32-37 são mostrados na Tabela 8b.

[0074] Esquema 8

[0075] Tabela 8a

N° do Composto

R1

Aparência

Preparado conforme nos Exemplo(s):

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26/32

32		Espuma ligeiramente amarela	Ex 8, Métodos A, B e C
33	F₃C_x/Oy	Óleo	Ex 8, Método C
34	aJ f₃c	Óleo marrom claro	Ex 8, Método C
35	/A/°U AJ cr	Sólido amarelo claro	Ex 8, Método C
36	Br	Óleo sem cor	Ex 8, Método A
37	F₃c^y	Sólido quase branco	Ex 8, Método C

[0076] Tabela 8b

N° do Com posto	Pf (°C)	ESIMS m/z	¹H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(película fina) cm^-1
32		418 ([M+H]⁺)	(300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (app d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.47 (br s, 2H)		3419, 3076, 2228
33			8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.76 (dddd, J = 14.3, 11.5, 8.5, 2.6 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.07 (m, 2H)

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27/32

34	460 ([M-Ι]’)	8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 0.9 - 1.6 (br, 2H)
35	457 ([M]⁺)	8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.79 (dddd, J = 20.5, 11.5, 8.7, 2.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.28 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 1H)
36	379 ([M]⁺)	8.62 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.68 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.0 - 1.9 (br, 2H), 0.8 - 0.9 (br, 1H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -106.15 (ddd, J = 23.2, 15.0, 8.3 Hz), 109.39 (dd, J = 252.1, 23.3 Hz), -110.47 (d, J = 8.8 Hz), -110.99 (dd, J = 252.2, 14.9 Hz)

Petição 870160051667, de 15/09/2016, pág. 38/59

28/32

37		383 ([M+H]+)	8.53 - 8.49 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23 (dq, J = 13.8, 1.1 Hz, 1H)	¹⁹F RMN -65.75 (s, 3F), ABX: X = - 106.29 (ddd, J = 22.0, 15.9, 8.6 Hz, 1F), B = -109.27 (JAB = 254.7 Hz, JBX = 21.9 Hz, 1F), -110.61 (d, J = 8.4 Hz, 1F), A = - 111.04 (JAB = 254.7, JAX = 15.9 Hz, 1F)
^a Todos os d	ados ¹H	RMN medidos em CDCl₃	a 400 MHz a menos que

indicado de outra forma

[0077] Exemplo 9. Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-2-hydróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)piridin-3il)oxi)benzonitrila (38)

[0078] Método A: A uma solução magneticamente agitada de 4((6-(3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxipropil)piridin-3il)oxi)benzonitrila (0,060 g, 0.144 mmol) em ácido acético (0,288 mL) foi adicionada azida de sódio (0,019 g, 0.288 mmol) e ortoformiato de trietila (0,072 mL, 0.431 mmol). A mistura de reação foi agitada em 90°C por 5 h. A mistura de reação foi despejada em água e depois tornada básica pela adição de NaHCO₃ sat. aq. e a mistura extraída com CH₂Cl₂. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO₄) e con

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29/32 centradas para dar o composto título como um óleo ligeiramente amarelo (45 mg, 63.2%).

[0079] Método B: A uma solução magneticamente agitada de 4((6-(3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-1, 1 -difluoro-2-hidroxipropil)piridin-3il)oxi)benzonitrila (20 mmol) em acetonitrila foi adicionado AcOH (80 mL), azida de sódio (2,6 g, 40 mmol) e ortoformiato de trietila (8,89 g, 60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 0.5 h e aquecida até 35-40°C por 20 horas. Depois da finalização da reação através de HPLC, a mistura de reação foi concentrada com acetonitrila adicional e MeOH. O óleo residual resultante foi dissolvido em MeOH (40 mL) e depois a solução foi carregada lentamente na água (300 mL) em temperatura ambiente. O sólido precipirado foi agitado por 2-3 h em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com água. A torta foi seca sob vácuo em temperatura ambiente para dar o composto título (9,02 g, 94%).

[0080] Os compostos que seguem 38-43 na Tabela 9a foram produzidos de acordo com a reação retratada no Esquema 9 e os procedimentos descritos no Exemplo 9. Os dados de caracterização para os compostos 38-43 são mostrados na Tabela 9b.

[0081] Esquema 9

[0082] Tabela 9a

N° do Composto	Ri	Aparência	Preparado conforme nos Exemplo(s):
38		sólido esbranquiçado	Ex 9, Métodos A e B

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30/32

39	FsC^Oy	Espuma	Ex 9, Método B
40	XJ f₃c	Espuma de cor rosa	Ex 9, Método B
41	XJ cr	Sólido amarelo escuro	Ex 9, Método B
42	Br	Óleo espresso marrom claro	Ex 9, Método A
43	f₃c^x	Vidro levemente amarelado	Ex 9, Método B

[0083] Tabela 9b

N° do Composto	Pf (°C)	ESIMS m/z	¹H RMN (ó)^a	¹³C RMN ou ¹⁹F RMN (δ)	IR(pelícu la fina) -1 cm
38		469 ([M-H]^-)	(300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 14.4, 1.5 Hz, 1H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -104.05 (m), -105.67 (dd, J = 263.9, 20.1 Hz), -107.32 (dd, J = 264.1, 34.3 Hz), 107.83 (d, J = 9.6 Hz)
39		452 ([M+H]⁺)	8.75 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.76 (ddd, J = 12.0, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 14.3, 0.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 14.3, 1.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.8 Hz, 2H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCla) δ -73.68 (m), 103.79 (dd, J = 263.2, 41.46 Hz), -104.93 (m), 108.00 (d, J = 11.28 Hz), -110.45 (dd, J = 263.2, 41.46 Hz)

Petição 870160051667, de 15/09/2016, pág. 41/59

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40		515 ([M+H]⁺)	8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 18.4, 5.5 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 8.9, 6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.72 6.62 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H)
41	61- 63	480 ([M]⁺)	8.76 (s, 1H), 8.53 - 8.39 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (td, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 12.0, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 2.10 (s, 1H)
42		432.11 ([M]⁺)	8.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 6.72 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -103.52 - 103.97 (m), -103.96 -104.40 (m), -107.62 (d, J = 9.7 Hz), 112.16 (dd, J = 263.2, 43.0 Hz)

Petição 870160051667, de 15/09/2016, pág. 42/59

32/32

43		436 ([M+H]⁺)	8.76 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 12.1, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (dddd, J = 8.7, 7.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 14.3, 0.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 14.1, 1.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 10.3 Hz, 2H)	¹⁹F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -65.61 (s, 3F) , ABX: X= -103.93 (ddd, JAX = 41.9 Hz, JAB = 15.4, 9.8 Hz, 1F), B = -104.75 (JAB = 262.9 Hz, JBX = 15.5 Hz, 1F), -107.91 (d, J = 9.7 Hz, 1F), A = -111.65 (JAB = 262.9 Hz, JAX = 41.6 Hz, 1F)
^a Todos os dados	RMN medidos em CDCl₃ a 400 MHz a menos que

indicado de outra forma

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para produzir compostos de Fórmula VI, ou sais dos mesmos,

(VI) caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula V em contato com ortoformiato de trietila e azida de sódio na presença de ácido acético,

(V) em que R1 é selecionado a partir de:

^F3^C 7 e Br;

preferivelmente em que a etapa de contato é realizada entre a temperatura ambiente e 90°C; e preferivelmente em que a etapa de contato ainda inclui acetonitrila.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula IV em contato com um metal e um ácido selecionado partir de ácido acético e ácido clorídrico.

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2/14

(IV);

preferivelmente, em que a etapa de colocar o composto de Fórmula IV em contato com um metal e um ácido selecionado dentre de ácido acético e ácido clorídrico ainda inclui um solvente selecionado dentre metanol e etanol; ou em que a etapa de colocar o composto de Fórmula IV em contato com um metal e um ácido selecionado de ácido acético e ácido clorídrico é realizada entre a temperatura ambiente e 60 °C; ou em que o metal é selecionado dentre Zn, Sn, Ni, Pt e Pd; ou em que o metal é selecionado dentre Zn e Sn.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula III em contato com nitrometano e uma base.

(III) preferivelmente, em que a base é selecionada dentre carbonato de potássio e hidróxido de potássio; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula III em contato com nitrometano e uma base ainda inclui um solvente; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula III em contato com nitrometano e uma base ainda inclui um solvente

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 6/30

3/14 selecionado dentre etanol e dimetilformamida; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula III em contato com nitrometano e uma base é realizada entre a temperatura ambiente e 40°C.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula II em contato com um reagente organometálico pré-formado.

F F (II);

preferivelmente, em que o reagente organometálico pré-formado é formado por uma reação de troca de halogênio metálico de 1-bromo-2,4difluorobenzeno com um dentre magnésio, n-butillítio e cloreto de isopropilmagnésio; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com o reagente organometálico pré-formado ainda inclui um solvente aprótico; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com o reagente organometálico pré-formado ainda inclui um solvente aprótico que é um entre dietil éter e tetra-hidrofurano; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com o reagente organometálico pré-formado é realizada entre 78°C e -50°C.
5. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com um reagente organometálico pré-formado,

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 7/30

4/14

I

R₃

F F (Ila) em que que R2 e R3 são selecionados a partir de -OCH3, CH3, -CH2CH3 ou tomados em conjunto para formar um anel morfolina; preferivelmente, em que o reagente organometálico pré-formado é formado por uma reação de troca de halogênio metálico de 1-bromo-2,4difluorobenzeno com um de magnésio, n-butillítio e cloreto de isopropilmagnésio; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com o reagente organometálico pré-formado ainda inclui um solvente aprótico; ou em que o solvente aprótico é um entre dietil éter e tetrahidrofurano; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com o reagente organometálico pré-formado é realizada a cerca de 0°C.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula II em contato com uma amina, um ácido de Lewis e um solvente.

(II);

preferivelmente, em que a amina é selecionada a partir de M,O-dimetilhidroxilamina, dimetilamina, dietilamina e morfolina; ou

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 8/30

5/14 em que o ácido de Lewis é cloreto de dimetilalumínio; ou em que o solvente é diclorometano; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com a amina, o ácido de Lewis e o solvente é realizada de tal modo para manter uma temperatura abaixo de cerca de 15°C.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos da Fórmula I em contato com 2-bromo-

2,2-difluoroacetato de etila e um metal.

N Br (I);

preferivelmente, em que o metal é cobre; ou em que a etapa de colocar I em contato com 2-bromo-2,2difluoroacetato de etila e um metal ainda inclui um solvente; ou em que a etapa de colocar I em contato com 2-bromo-2,2difluoroacetato de etila e um metal ainda inclui um solvente selecionado dentre sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 2,2,2trifluoroetil trifluorometanosulfonato, 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro5-(trifluorometil)piridina;

preferivelmente em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui uma base; ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 9/30

6/14 ainda inclui uma base que é uma entre carbonato de césio e carbonato de potássio; ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui um solvente;

em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui um solvente que é um entre sulfóxido de dimetila e dimetilformamida, ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina é realizada entre 65°C e 100°C.
9. Método para produzir compostos de Fórmula III, caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de:

(III) em que R1 é selecionado de:

Ncr 7 f₃c cr ,, , , , e Br, colocar os compostos de Fórmula II em contato com um reagente organometálico pré-formado.

F F (II);

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 10/30

7/14 preferivelmente, em que o reagente organometálico pré-formado é formado por uma reação de troca de halogênio metálico de 1-bromo-2,4difluorobenzeno com um dentre magnésio, n-butillítio e cloreto de isopropilmagnésio; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com o reagente organometálico pré-formado ainda inclui um solvente aprótico; ou em que o solvente aprótico é um entre dietil éter e tetrahidrofurano; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com o reagente organometálico pré-formado é realizada entre 78°C e -50°C.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com um reagente organometálico pré-formado,

(IIa) em que R2 e R3 são selecionados de -OCH3, -CH3, -CH2CH3 ou tomados em conjunto para formar um anel morfolina; preferivelmente, em que o reagente organometálico pré-formado é formado por uma reação de troca de halogênio metálico de 1-bromo-2,4difluorobenzeno com um dentre magnésio, n-butillítio e cloreto de isopropilmagnésio; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com o reagente organometálico pré-formado ainda inclui um

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 11/30

8/14 solvente aprótico; ou em que o solvente aprótico é um entre dietil éter e tetrahidrofurano; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula IIa em contato com o reagente organometálico pré-formado é realizada a cerca de 0°C.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar os compostos de Fórmula II em contato com uma amina, um ácido de Lewis e um solvente.

(II);

preferivelmente, em que a amina é selecionada dentre M,O-dimetilhidroxilamina, dimetilamina, dietilamina e morfolina; ou em que o ácido de Lewis é cloreto de dimetilalumínio; ou em que o solvente é diclorometano; ou em que a etapa de colocar os compostos de Fórmula II em contato com a amina, o ácido de Lewis e o solvente é realizada de tal forma para manter uma temperatura abaixo de cerca de 15°C.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar em contato os compostos da Fórmula I com 2-bromo-

2,2-difluoroacetato de etila e um metal.

N Br (I);

preferivelmente,

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 12/30

9/14 em que o metal é cobre; ou em que a etapa de colocar em contato I com 2-bromo-2,2difluoroacetato de etila e um metal ainda inclui um solvente; ou em que a etapa de colocar em contato I com 2-bromo-2,2difluoroacetato de etila e um metal ainda inclui um solvente selecionado dentre sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de:

colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 2,2,2trifluoroetil trifluorometanosulfonato, 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro5-(trifluorometil)piridina; preferivelmente em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui a base; ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um entre 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui a base que é uma entre carbonato de césio e carbonato de potássio; ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um de 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui um solvente; ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um de 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina ainda inclui um solvente que é um entre sulfóxido de dimetila e dimetilformamida; ou em que a etapa de colocar em contato 6-bromopiridin-3-ol com um de 5-cloro-2-fluoropiridina e 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina é realizada entre 65°C e 100°C.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula VIII:

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 13/30

10/14

Ri

Br (VIII) ou sal do mesmo em que
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula

VII:

ou sal do mesmo em que

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 14/30

11/14

R2 é etóxi;

2,4-difluorofenil;

-N(OCH3)(CH3);

-N(CH3)(CH3);

-N(CH2CH3)(CH2CH3); ou

R3 é -OH;

R4 é nitrometil; ou aminometil;

alternativamente, R3 e R4 podem ser tomados juntos para formar uma carbonila;

com a condição de que, quando R2 for 2,4-difluorofenil ou etóxi e R3 e R4 forem tomados juntos para formar uma carbonila, então Ri não é Br.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula

VII:

(VII) ou sal do mesmo em que

Ri é

NC

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 15/30

12/14

F₃C./0

J

J

F₃C 7 ^{3 z} ; ou

Br;

R2 é etóxi;

2,4-difluorofenil;

-N(OCH3)(CH3);

-N(CH3)(CH3);

-N(CH2CH3)(CH2CH3); ou

R3 é -OH;

R4 é nitrometil ou aminometil.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula

VII:

ou sal do mesmo em que

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 16/30

13/14

Ri é

NC

F₃C. /0 f₃c

J

Cl·

Cl

F3C 7 ³ ' ; ou

Br;

R2 é etóxi;

-N(OCH3)(CH3);

-N(CH3)(CH3);

-N(CH2CH3)(CH2CH3); ou

R3 é -OH;

R4 é nitrometil; ou aminometil;

alternativamente, R3 e R4 podem ser tomados juntos para formar uma carbonila;

com a condição de que, quando R2 for 2,4-difluorofenil ou etóxi e R3 e R4 forem tomados juntos para formar uma carbonila, então R1 não é Br.
18. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado

Petição 870200003594, de 09/01/2020, pág. 17/30

14/14 de: