CN109678791B - 1-(2,4-二氟苯)-2,2-二氟-2-(5-取代吡啶-2-基)乙酮及制备方法 - Google Patents

1-(2,4-二氟苯)-2,2-二氟-2-(5-取代吡啶-2-基)乙酮及制备方法 Download PDF

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Abstract

本文提供1‑(2,4‑二氟苯基)‑2,2‑二氟‑2‑(5‑经取代的吡啶‑2‑基)乙酮及其制备方法。

Description

1-(2,4-二氟苯)-2,2-二氟-2-(5-取代吡啶-2-基)乙酮及制 备方法
本申请是申请号为201580014266.4、申请日为2015年3月19日、发明名称为“2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基))丙烷-2-醇及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本文提供1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-经取代的吡啶-2-基)乙酮及其制备方法。
背景技术
美国专利申请13/527387、13/527426和13/528283特别地描述某些金属酶抑制剂化合物及它们作为杀真菌剂的用途。每个申请的公开内容通过引用明确地并入本文。这些专利的每一个描述生成抑制金属酶的杀真菌剂的各种途径。例如通过使用提供改善的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体以提供用于制备抑制金属酶的杀真菌剂和相关化合物的更直接和更有效的方法可以是有利的。
发明内容
本文提供2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-经取代的吡啶-2-基)乙酮及它们的制备方法。在一个实施方案中，本文提供用于制备式VI的化合物的方法：
Figure BDA0001806394930000021
其中R1选自：
Figure BDA0001806394930000022
和溴，
该方法包括在乙酸存在下将式V的化合物与原甲酸三乙酯和叠氮化钠接触。
Figure BDA0001806394930000023
在另一个实施方案中，式V的化合物可以通过将式IV的化合物与金属和选自乙酸和盐酸的酸接触来制备。
Figure BDA0001806394930000024
在另一个实施方案中，式IV的化合物可以通过将式III的化合物与硝基甲烷和碱接触来制备。
Figure BDA0001806394930000031
在另一个实施方案中，式III的化合物可以通过将式II的化合物与预制的有机金属试剂接触来制备。
Figure BDA0001806394930000032
在另一个实施方案中，式III的化合物可以通过将式IIa的化合物与预制的有机金属试剂接触来制备。
Figure BDA0001806394930000033
在另一个实施方案中，式IIa的化合物可以通过将式II的化合物与胺、路易斯酸和溶剂接触来制备。
Figure BDA0001806394930000034
在另一个实施方案中，式II的化合物可以通过将式I的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触来制备。
Figure BDA0001806394930000041
术语“氰基”指-C≡N取代基。
术语“羟基”指-OH取代基。
术语“氨基”指-NH2取代基。
术语“烷基氨基”指-N(H)-R取代基。
术语“二烷基氨基”指-NR2取代基。
术语“卤素”或“卤代”指一种或更多种卤素原子，其定义为F、Cl、Br和I。
术语“硝基”指-NO2取代基。
术语“路易斯酸”指为电子对受体的任何物质。
术语“有机金属化合物”指含有金属的有机化合物，尤其指其中金属原子与碳原子直接键合的化合物。
在本公开全文中，式VII、VI、V和IV的化合物的提及被解读为还包括旋光异构体和盐。具体地，当式VII、VI、V或IV的化合物含有带支链的烷基基团时，应理解这些化合物包括旋光异构体和其外消旋体。示例性的盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。此外，式VII、VI、V和IV的化合物可以包括互变异构形式。
在本文中公开的某些化合物可以以一种或更多种异构体存在。本领域技术人员会理解一种异构体可以比其他异构体更具活性。虽然为了清楚，在本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘制，但其旨在表示分子的所有几何形式和互变异构形式。
上述实施方案仅旨在是示例性的，本领域技术人员仅使用常规实验就会知道或能够确定具体化合物、材料和步骤的许多等同方案。所有这些等同方案被认为是在本发明范围内的且被包含于所附的权利要求中。
具体实施方式
如实施例1-8所示，本文提供的2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-经取代的吡啶-2-基)乙酮可以由6-溴吡啶-3-醇制备。
实施例1：4-((6-溴吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(1)的制备
Figure BDA0001806394930000051
方法A：在氮气下，向6-溴吡啶-3-醇(5.0g，28.7毫摩尔)和4-氟苯甲腈(3.48g，28.7毫摩尔)在干燥DMSO(57.5mL)中搅拌的溶液添加碳酸铯(14.04g，43.1毫摩尔)。将反应混合物在75℃搅拌18小时。将反应所得物倒入冰水中。使用1N的HCl调节pH使溶液为弱酸性(pH＝6)。将产生的沉淀过滤并用水洗涤然后用最小量的乙醚洗涤以产生为棕色固体的标题化合物(6.292g，76％)。
方法B：在氮气下，向()6-溴吡啶-3-醇(17.3g，100毫摩尔)和4-氟苯甲腈(12.1g，120毫摩尔)在DMF(150mL)中搅拌的溶液添加Cs2CO3(32.5g，120毫摩尔)。将反应混合物在85至90℃搅拌10至15小时。HPLC指示反应完成。向冷却到10至15℃(冰浴)的反应混合物()加入水(450mL)以使产物沉淀。将产生的沉淀过滤，用乙腈-水(1:4)和水洗涤，在真空烘箱内干燥以产生为白色固体的标题化合物(25g，91％)。在室温下将产物在EtOH(50mL)中浆化2至3小时以去除副产物。过滤悬浮液以收集如白色固体的标题化合物(23.5g，85％)。
除了使用碳酸钾代替碳酸铯，还如实施例1、方法A中描述的进行该反应。
表1a中的下列化合物1至化合物3是根据方案1中描述的反应和实施例1描述的步骤制备的。表1b示出化合物1至化合物3的表征数据。
方案1
Figure BDA0001806394930000061
表1a
Figure BDA0001806394930000062
表1b
Figure BDA0001806394930000063
Figure BDA0001806394930000071
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例2. 2-溴-5-((2,2,2-三氟乙氧基))吡啶的制备
Figure BDA0001806394930000072
将6-溴吡啶-3-醇(32.5g，187毫摩尔)和碳酸铯(70.6g，217毫摩尔)置于装有温度探头、置顶搅拌器和顶部有氮气线路的加料漏斗的1L的三颈Morton烧瓶。应用9℃冷却浴，然后将DMF(325mL)加入固体。用27分钟通过注射将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(30.8mL，50.6g，212毫摩尔)添加至其他成分的多相混合物中时，温度从15℃上升至20℃。将紫色溶液搅拌1小时40分钟，然后用10℃水浴再冷却。在添加水(650mL)后，将溶液冷却至室温。将混合物用200mL部份的3:1己烷-乙酸乙酯萃取五次。将合并的有机层用150mL部份的水洗涤三次，在Na2SO4之上干燥，过滤并浓缩。然后将油状物用100mL部份的己烷浓缩两次以产生如白色固体的标题化合物(47.21g，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝3.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.40(q，J＝7.9Hz，2H)；19F NMR-73.87；ESIMS m/z 256([M+H]+)。
实施例3：2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(5)的制备
Figure BDA0001806394930000081
方法A：将粗4-((6-溴吡啶-3-基)氧代)苯甲腈与甲苯共沸干燥以从原料中去除任何可能的痕量水。将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.08mL，23.99毫摩尔)和铜(2.98g，46.9毫摩尔)在干燥DMSO(33.7mL)中的磁力搅拌混合物在室温下搅拌1小时，然后一次性添加4-((6-溴吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(5.57g，20.25毫摩尔)。将反应混合物在60℃搅拌3天。通过TLC确定反应完成。去除热源，将反应所得物用EtOAc(100mL)稀释并搅拌20分钟。将反应所得物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用饱和的NH4Cl(3×)洗涤以去除任何剩余的铜。将溶液干燥，在减压下去除溶剂以产生为棕色油状物的粗产物(5.947g，83％)。通过硅胶柱层析法(0-20％的EtOAc/己烷)纯化残留物以产生为透明油状物的标题化合物(两批：(3.897g，59.9％，纯度99％)和(804mg，11.23％，纯度90％)。
方法B：将4-((6-溴吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(27.5g，20毫摩尔)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.47g，22毫摩尔)、铜(2.67g、42毫摩尔)和甲磺酸(38mg，0.4毫摩尔)在干燥DMF(50mL)中的磁力搅拌混合物在40至45℃搅拌。通过HPLC确定反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后用甲苯(200mL)稀释，在室温下搅拌0.5小时然后经过硅藻土过滤，并用另外的甲苯洗涤。将滤液用20％的NH4Cl(50mL)和水(25mL×2)洗涤。在减压下将有机层用另外的乙腈浓缩以去除水。将溶液浓缩并在真空下干燥以产生为棕色油状物的标题化合物(5.3g，83％)。
表3a中的下列化合物5至化合物10是根据方案3中描述的反应和实施例3中描述的步骤制备的。表3b示出化合物5至化合物10的表征数据。
方案3
Figure BDA0001806394930000091
表3a
Figure BDA0001806394930000092
表3b
Figure BDA0001806394930000093
Figure BDA0001806394930000101
Figure BDA0001806394930000111
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例4：2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(11)的制备
Figure BDA0001806394930000112
向在冰水浴中冷却的装有置顶搅拌器、温度探头、氮气入口和进料漏斗的1L三颈圆底烧瓶加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.15g，63毫摩尔)和二氯甲烷(63mL)。缓慢添加二甲基氯化铝溶液(63mL，63mmol，在己烷中的1M溶液)以保持温度低于15℃。添加一经完成，移除冰水浴，使得反应升温至室温1小时。用5至10分钟添加CH2Cl2(21mL)中的2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(13.37g，42毫摩尔)溶液，将混合物在室温搅拌3至5小时，反应进行到通过HPLC指示完成。将反应所得物冷却至5℃，通过缓慢添加10％的酒石酸钾钠溶液(400mL)终止。在添加酒石酸钾钠后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将有机层分离，然后用另外的CH2Cl2萃取含水层。将合并的有机层用10％的NaHCO3和水洗涤。将有机层浓缩并用庚烷置换以固化产物。将产物过滤，用庚烷洗涤并在真空中干燥过夜以产生为淡黄色固体的标题化合物(12g，86％)。
表4a中的下列化合物11至化合物18是根据方案4中描述的反应和实施例4中描述的步骤制备的。表4b示出化合物11至化合物18的表征数据。
方案4
Figure BDA0001806394930000121
表4a
Figure BDA0001806394930000122
Figure BDA0001806394930000131
表4b
Figure BDA0001806394930000132
Figure BDA0001806394930000141
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例5：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(19)的制备
Figure BDA0001806394930000142
在N2气氛，45℃下，向镁(2.43g，100毫摩尔)在THF(50mL)中的磁力搅拌混合物添加THF(25mL)中1-溴-2,4-二氟苯(19.30g、11.3mL、100毫摩尔)的部分溶液。将溶液在50至55℃搅拌0.5小时，冷却至30℃。用1小时在30至40℃将剩余溶液缓慢加入，然后将混合物在室温下搅拌另外的1至2小时。
在0℃下，向2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(16.6g，50毫摩尔)在THF(75mL)中的溶液缓慢添加上述新鲜配制的Grignard溶液，然后将混合物搅拌0.5小时。通过HPLC确定完成反应，然后将反应混合物冷却至5℃(冰水浴)，然后添加6N的HCl(10mL)和20％的NH4Cl(200mL)。用CH2Cl2(400mL)萃取产物。用另外20％的NH4Cl、10％的K2CO3和水洗涤有机层。将分离的有机层浓缩并用EtOH置换以产生标题化合物(19.3g，100％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
除了通过芳基溴化物和异丙基氯化镁的反应生成芳基溴化镁试剂，还如实施例5中的描述进行该反应。
表5a中的下列化合物19至化合物23是根据方案5中描述的反应和实施例5中描述的步骤制备的。表5b示出化合物19至化合物23的表征数据。
方案5
Figure BDA0001806394930000151
表5a
Figure BDA0001806394930000152
Figure BDA0001806394930000161
表5b
Figure BDA0001806394930000162
Figure BDA0001806394930000171
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例6. 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(19)的制备
Figure BDA0001806394930000172
在N2气氛，-78℃下，向1-溴-2,4-二氟苯(0.923mL、8.17毫摩尔)在Et2O(21mL)中磁力搅拌的混合物缓慢地添加正丁基锂(在己烷中的2.5M、3.27mL、8.17毫摩尔)。添加完成后，添加Et2O(15mL)中的2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.00g，6.28毫摩尔)，将反应所得物在-60℃至-50℃下搅拌1小时。直到反应混合物为酸性，用2N的HCl终止反应。使反应所得物升温至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液使混合物成为碱性。分离层，用Et2O萃取含水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。在真空下将粗产物在旋转蒸发仪上干燥4小时以产生为黄色油状物的标题化合物(2.515g，88％)。
表6a中的化合物19至化合物25是根据方案6中描述的反应和实施例6中描述的步骤制备的。表6b示出化合物25的表征数据。
方案6
Figure BDA0001806394930000181
表6a
Figure BDA0001806394930000182
表6b
Figure BDA0001806394930000183
Figure BDA0001806394930000191
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例7. 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-硝基丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(26)的制备
Figure BDA0001806394930000192
方法A：在N2气氛下，向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(0.385g，0.897毫摩尔)在硝基甲烷(1.016mL、18.84毫摩尔)中磁力搅拌的溶液添加碳酸钾(0.285g，2.063毫摩尔)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应用水(15mL)中的乙酸(2.0mL)终止。用Et2O萃取混合物，将合并的有机相用盐水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以产生为黄色油状物的标题化合物(427mg，99％)。
方法B：在室温下，向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(50毫摩尔)和K2CO3(6.9g，50毫摩尔)在EtOH(150mL，标准酒精度190)中的混合物加入硝基甲烷(9.16g，150毫摩尔)并将悬浮液在室温下搅拌。向冷却至-10℃的反应混合物添加20％的NH4Cl(150mL)。搅拌混合物直到固体形成，然后添加另外20％的NH4Cl(300mL)。将悬浮液在室温下搅拌1至2小时。通过过滤分离产物并用水洗涤和在真空中干燥以产生标题化合物(19.3g，86％)。
除了使用氢氧化钾替代碳酸钾和使用二甲基甲酰胺作为溶剂替代纯硝基甲烷，还如实施例7、方法A中的描述进行反应。
表7a中的下列化合物26至化合物31是根据方案7中描述的反应和实施例7中描述的步骤制备的。表7b示出化合物26至化合物31的表征数据。
方案7
Figure BDA0001806394930000201
表7a
Figure BDA0001806394930000202
表7b
Figure BDA0001806394930000203
Figure BDA0001806394930000211
Figure BDA0001806394930000221
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例8. 4-((6-(3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(32)的制备
Figure BDA0001806394930000222
方法A.用锌粉还原：向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-硝基丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(0.412g，0.921毫摩尔)在乙酸(3.68mL)中的溶液添加锌粉(0.602g、9.21毫摩尔)。将反应在室温下搅拌。1小时后，LCMS指示反应物完全转化为期望产物。将反应通过硅藻土塞过滤并用乙酸洗涤。将滤液通过与乙腈共蒸发浓缩到1mL并用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以产生期望产物的乙酸盐。将残留物用CH2Cl2稀释，将有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩以产生为淡黄色泡沫的标题化合物(296mg，77％)。
方法B.用氯化亚锡(II)还原：向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-硝基丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(0.208g、0.465毫摩尔)在乙醇(4.65mL)中磁力搅拌的溶液(被29mg硝基甲烷＝0.47毫摩尔污染)添加盐酸(0.848mL，27.9毫摩尔)中的无水氯化亚锡溶液(0.529g、2.79mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中并用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物经过硅藻土过滤同时用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(0至15％的MeOH/DCM)产生为淡黄色油状物的标题化合物(62mg，31.9％)。
方法C.用锌粉还原：用20分钟向含有在23℃下的、在AcOH(40mL)中的Zn(13.08g，200毫摩尔)的烧瓶(500mL)缓慢地添加在30至35℃下的、在MeOH(160mL)中的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-硝基丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(8.95g，20毫摩尔)溶液。将混合物在室温下搅拌。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释并通过用另外的CH2Cl2清洗的硅藻土过滤。将生成的溶液用10％的NH4Cl溶液洗涤。分离后，将含水层用另外的CH2Cl2萃取。将合并的有机层用10％的KOH(100mL)和水(50mL)洗涤。将有机层用乙腈浓缩，粗标题化合物在下一步中使用而无需进一步纯化。
表8a中的下列化合物32至化合物37是根据方案8中描述的反应和实施例8中描述的步骤制备的。表8b示出化合物32至化合物37的表征数据。
方案8
Figure BDA0001806394930000241
表8a
Figure BDA0001806394930000242
表8b
Figure BDA0001806394930000243
Figure BDA0001806394930000251
Figure BDA0001806394930000261
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。
实施例9. 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(38)的制备
Figure BDA0001806394930000271
方法A：向4-((6-(3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.060g、0.144毫摩尔)在乙酸(0.288mL)中磁力搅拌的溶液添加叠氮化钠(0.019g，0.288毫摩尔)和原甲酸三乙酯(0.072mL，0.431毫摩尔)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入水中然后通过添加饱和NaHCO3水溶液使其成为碱性并用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以产生为淡黄色油状物的标题化合物(45mg，63.2％)。
方法B：在室温下，向4-((6-(3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧代)苯甲腈(20毫摩尔)在乙腈中磁力搅拌的溶液添加AcOH(80mL)、叠氮化钠(2.6g，40毫摩尔)和原甲酸三乙酯(8.89g，60毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时并加热到35至40℃维持20小时。通过HPLC确定完成反应，然后将反应混合物用另外的乙腈和MeOH浓缩。将产生的残留油状物溶于MeOH(40mL)中，然后在室温下将溶液缓慢倒入水(300mL)中。将沉淀的固体在室温下搅拌2至3小时。过滤悬浮液并用水洗涤。在室温下真空干燥滤饼以产生标题化合物(9.02g，94％)。
表9a中的下列化合物38至化合物43是根据方案9中描述的反应和实施例9中描述的流程而制备的。表9b示出化合物38至化合物43的表征数据。
方案9
Figure BDA0001806394930000272
表9a
Figure BDA0001806394930000281
表9b
Figure BDA0001806394930000282
Figure BDA0001806394930000291
Figure BDA0001806394930000301
a除非另有说明，所有1H NMR数据在400MHz，CDCl3中测定。

Claims (19)

1.一种制备式III的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(III)
将式IIa的化合物与预制的有机金属试剂接触以提供式III的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(IIa)
其中R2和R3选自-OCH3、-CH3、-CH2CH3或R2和R3连接在一起以形成吗啉环，
其中R1选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
和Br，
其中所述预制的有机金属试剂是通过1-溴-2,4-二氟苯与镁、正丁基锂和异丙基氯化镁中的一种的金属卤素交换反应而形成的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将式IIa的化合物与预制的有机金属试剂接触的步骤还包括非质子溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述非质子溶剂是二乙醚和四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将式IIa的化合物与预制的有机金属试剂接触的步骤在0℃下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：
将式II的化合物与胺、路易斯酸和溶剂接触以提供式IIa的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE016
(II)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述胺选自N,O-二甲基羟胺、二甲胺、二乙胺和吗啉。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述路易斯酸是二甲基氯化铝。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷。
9.根据权利要求5所述的方法，其中将式II的化合物与胺、路易斯酸和溶剂接触的步骤以保持温度低于15℃的方式进行。
10.根据权利要求5所述的方法，其还包括以下步骤：
将式I的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触以提供式II的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE018
(I)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述金属是铜。
12.根据权利要求10所述的方法，其中将式I的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触的步骤还包括溶剂。
13.根据权利要求10所述的方法，其中将式I的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触的步骤还包括选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及其混合物的溶剂。
14.根据权利要求10所述的方法，其还包括以下步骤：
将6-溴吡啶-3-醇与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯、5-氯-2-氟吡啶和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶中的一种接触以提供式I的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中将6-溴吡啶-3-醇与5-氯-2-氟吡啶和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶中的一种接触的步骤还包括碱。
16.根据权利要求14所述的方法，其中将6-溴吡啶-3-醇与5-氯-2-氟吡啶和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶中的一种接触的步骤还包括为碳酸铯和碳酸钾中的一种的碱。
17.根据权利要求14所述的方法，其中将6-溴吡啶-3-醇与5-氯-2-氟吡啶和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶中的一种接触的步骤还包括溶剂。
18.根据权利要求14所述的方法，其中将6-溴吡啶-3-醇与5-氯-2-氟吡啶和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶中的一种接触的步骤还包括为二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种的溶剂。
19.根据权利要求14所述的方法，其中将6-溴吡啶-3-醇与5-氯-2-氟吡啶和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶中的一种接触的步骤在65℃至100℃下进行。
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