BR112016020937B1 - Processo de preparação de compostos antifúngicos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS ANTIFÚNGICOS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E PROCESSO DE ENRIQUECIMENTO DA PUREZA ENANTIOMÉRICA DE UMA MISTURA DE COMPOSTO ENANTIOMÉRICA. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto 1 que é útil com um agente antifúngico. Em particular, a invenção procura fornecer nova metodologia para a preparação do composto 1 e derivados substituídos do mesmo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Pro visório Serial N° 61/955.615 depositado em 19 de Março de 2014, o qual é expressamente incorporado por referência no presente pedido.
[002] A presente invenção refere-se a um processo para a prepa ração do composto 1 que é útil como um agente antifúngico. Em particular, a invenção procura fornecer a nova metodologia para a preparação do composto 1 e derivados substituídos do mesmo.
DECLARAÇÃO DE APOIO GOVERNAMENTAL
[003] Esta invenção foi criada no desempenho de um Cooperative Research and Development Agreement com o National Institutes of Health, uma Agency of the Department of Health and Human Services. O Governo dos Estados Unidos tem certos direitos nesta invenção.
ANTECEDENTE
[004] Organismos vivos desenvolveram processos firmemente regulados que especificamente importam metais, os transportam para sítios de armazenagem intracelular e finalmente os transportam para sítios de uso. Uma das mais importantes funções de metais, tais como zinco e ferro em sistemas biológicos é possibilitar a atividade de meta- loenzimas. Metaloenzimas são enzimas que incorporam íons de metal no sítio ativo de enzima e utilizam o metal como uma parte do prcesso catalítico. Mais de um terço de todas as enzimas caracterizadas são metaloenzimas.
[005] A função de metaloenzimas é altamente dependente da presença do íon de metal no sítio ativo da enzima. É bem reconhecido que agentes que se ligam a, e inativam o íon de metal do sítio ativo dramaticamente reduzem a atividade da enzima. A natureza emprega esta mesma estratégia para reduzir a atividade de certas metaloenzi- mas durante períodos em que a atividade enzimática é indesejável. Por exemplo, a proteína TIMP (inibidor de tecido de metaloproteases) liga-se ao íon de zinco no sítio ativo de várias enzimas de metaloprotease matriz e desse modo interrompe a atividade enzimática. A indústria farmacêutica tem usado a mesma estratégia no planejamento de agentes terapêuticos. Por exemplo, os agentes antifúngicos de azol fluconazol e voriconazol contêm um grupo 1-(1,2,4-triazol) que se liga ao heme ferro presente no sítio ativo da enzima alvo lanosterol demeti- lase e desse modo inativa a enzima.
[006] No planejamento de inibidores de metaloenzima clinica mente seguros e efetivos, o uso do grupo de ligação de metal mais apropriado ao alvo particular e indicação clínica é crítico. Se um grupo de ligação de metal de fraca ligação for utilizado, a potência pode ser abaixo do ideal. Por outro lado, se um grupo de ligação de metal de ligação muito firme for utilizado, a seletividade para a enzima alvo versus metaloenzimas relacionadas, pode ser abaixo da ideal. A ausência de seletividade ideal pode ser uma causa de toxicidade clínica, devido à inibição não pretendida destas metaloenzimas não alvejadas. Um exemplo de tal toxicidade clínica é a inibição não pretendida de enzimas metabolizantes de fármaco humanas, tais como CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 pelos agentes antifúngicos de azol atualmente disponív eis, tais como fluconazol e voriconazol. Acredita-se que esta inibição não alvejada seja causada primeiramente pela ligação indis-criminada do atualmente utilizado 1-(1,2,4-triazol) a ferro no sítio ativo de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Outro exemplo disto é a dor de articulação que tem sido observada em muitas experiências clínicas de inibidores de metaloproteinase matriz. Esta toxicidade é considerada estar relacionada com a inibição de metaloenzimas não alvejadas, devido à ligação indiscriminada do grupo de ácido hidroxâmico ao zinco nos sítios ativos não alvejados.
[007] Portanto, a pesquisa de grupos de ligação de metal que podem obter um melhor equilíbrio de potência e seletividade continua um importante objetivo e seria significante na realização de agentes terapêuticos e métodos para tratar necessidades atualmente não atendidas no tratamento e prevenção de doenças, distúrbios e sintomas dos mesmos. Similarmente, métodos de sintetização de tais agentes terapêuticos no laboratório e, finalmente, escala comercial são necessários. A adição de nucleófilos com base em metal (Zn, Zr, Ce, Ti, Mg, Mn, Li) a cetonas substituídas por azol-metila tem sido realizada na síntese de voriconazol (M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36). O nucleófilo nestes exemplos foi um substrato de etil- pirimidina. Similarmente, epóxido de azol-metila oticamente ativo tem sido preparado como o precursor eletrófilo para a síntese de ravuco- nazol (A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630). A despei- ro disto, o desenvolvimento de metodologia, com eficiência e seletividade melhoradas, é desejável.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A invenção é direcionada para métodos de síntese de 1 ou 1a. Os métodos podem compreender os compostos aqui. Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, complexo ou profármaco do mesmo.
Figure img0001
[009] Os compostos aqui incluem aqueles em que o composto é identificado como afinidade de consecução, pelo menos em parte, para uma metaloenzima por formação de um ou mais dos seguintes tipos de interações químicas ou ligações a um metal: ligações sigma, liga- ções covalentes, ligações covalentes coordenadas, ligações iônicas, ligações pi, ligações delta, ou interações traseiras.
[0010] Métodos para avaliar interações de ligação de ligante de me tal são conhecidos na técnica como exemplificado em referências incluindo, por exemplo, "Principles of Bioinorganic Chemistry" por Lippard e Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" por Basolo e Pearson John Wiley & Sons Inc; 2a Ed. (Setembro 1967); "Biological Inorganic Chemistry" por Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue e outro, "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008).
[0011] Nos seguintes aspectos, a referência é feita aos esquemas e compostos aqui, incluindo os reagentes e condições de reação delineadas aqui. Outros aspectos incluem quaisquer dos compostos, reagentes, transformações ou métodos dos mesmos delineados nos exemplos aqui (no todo ou em parte), incluindo modalidades com elementos simples (por exemplo, compostos ou transformações) ou modalidades incluindo elementos múltiplos (por exemplo, compostos ou transformações).
[0012] Em um aspecto, a invenção fornece um processo para pre parar um composto de fórmula II:
Figure img0002
[0013] compreendendo abertura de epóxido de um composto de fórmula I:
Figure img0003
[0014] para fornecer um composto de fórmula II;
[0015] em que R é
Figure img0004
[0016] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar amino-álcool 1-6 ou 1-7, ou uma mistura do mesmo:
Figure img0005
[0017] compreendendo arilação de piridina substituída 4b ou 4c, ou uma mistura do mesmo:
Figure img0006
[0018] para fornecer o composto 1-6 ou 1-7, ou uma mistura do mesmo;
[0019] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0020] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo de enriquecimento da pureza enantiomérica de uma mistura de composto enantiomérica, compreendendo:
[0021] (i) cristalizar a referida mistura de composto enantiomérica com um ácido quiral em um solvente adequado ou mistura solvente, em que:
[0022] o solvente adequado ou mistura solvente é selecionado de acetonitrila, isopropanol, etanol, água, metanol, ou combinações dos mesmos; e
[0023] a mistura de composto enantiomérica compreende
Figure img0007
[0024] (ii) isolar a mistura de composto enantioenriquecida
[0025] (iii) novamente suspender a mistura de sal quiral enantioen- riquecida em um solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão; e
[0026] (iv) livre baseamento da mistura de sal quiral enatioenri- quecida para fornecer a mistura de composto enantioenriquecida.
[0027] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo de enriquecimento da pureza enantiomérica de uma mistura de composto enantiomérica, compreendendo:
[0028] (i) cristalizar a referida mistura de composto enantiomérica com um ácido quiral em um solvente adequado ou mistura solvente, em que:
[0029] o solvente adequado ou mistura solvente é selecionado de acetonitrila, isopropanol, etanol, água, metanol, ou combinações dos mesmos; e
[0030] a mistura de composto enantiomérica compreende
Figure img0008
[0031] (ii) isOlar a mistUra de cOmpOstO enantiOenriqUecida; e
[0032] (iii) livre baseamentO da mistUra de sal qUiral enantiOenri- qUecida para fOrnecer a mistUra de cOmpOstO enantiOenriqUecida.
[0033] Em OUtrO aspectO, O ácidO qUiral de qUalqUer mOdalidade apresentada aqUi é seleciOnadO dO grUpO qUe cOnsiste em ácidO tartá- rico, ácido di-benzoiltartárico, ácido málico, ácido canfórico, ácido can- forsulfônico, ácido ascórbico, e ácido di-p-toluoiltartárico;
[0034] Em outro aspecto, o solvente adequado ou mistura solvente de quaisquer modalidades apresentadas aqui é 1-propanol, 1-butanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, metil terc-butiléter, dietil éter, diclorometano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, acetato de isopropila, heptano, hexano, ciclo-hexano, ou octano, ou combinações dos mesmos.
[0035] Em outro aspecto, o solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão de quaisquer modalidades apresentadas aqui é 1-propanol, 1-butanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, tolueno, metil terc-butiléter, dietil éter, diclorometano, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de isopropila, heptano, hexano, ciclo-hexano, ou octano, ou combinações dos mesmos.
[0036] Em outro aspecto, o solvente adequado ou mistura solvente de quaisquer modalidades apresentadas aqui é a) acetonitrila ou b) uma mistura de acetonitrila e isopropanol. Alternativamente, outro aspecto é onde a mistura de acetonitrila e metanol compreende 80 a 90% de acetonitrila e 10 a 20% de isopropanol.
[0037] Em outro aspecto, o solvente de suspensão ou mistura de solvente de suspensão de quaisquer modalidades apresentadas aqui é a) acetonitrila ou b) uma mistura de acetonitrila e isopropanol. Alterna-tivamente, outro aspecto é onde a mistura de acetonitrila e isopropanol compreende 80 a 90% de acetonitrila e 10 a 20% de isopropanol.
[0038] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0009
[0039] compreendendo converter a amida 2c:
Figure img0010
[0040] em composto 1 ou 1a, ou misturas dos mesmos;
[0041] em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substi tuída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, - O(C=O)-O-alquila substituída, -O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila subs-tituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)-alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou - O(SO2)-arila substituída;
[0042] A é N(OMe)Me, NR8R9, ou
Figure img0011
;
[0043] p é 1, 2, 3, ou 4;
[0044] q é 1, 2, 3, ou 4;
[0045] cada R8 e R9 são cada um independentemente H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.
[0046] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0012
[0047] compreendendo converter a amida 2c:
Figure img0013
[0048] em composto 1 ou 1a, ou misturas dos mesmos;
[0049] em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substi tuída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, - O(C=O)-O-alquila substituída, -O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila subs-tituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)-alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou - O(SO2)-arila substituída;
[0050] B é N(OMe)Me, NR8R9, ou
Figure img0014
;
[0051] X é O, NR8, ou S;
[0052] r é 2, 3, ou 4;
[0053] s é 2, 3, ou 4;
[0054] cada R8 e R9 são cada um independentemente H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.
[0055] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0015
[0056] compreendendo converter a amida de morfolina 2b:
Figure img0016
[0057] em composto 1 ou 1a, ou misturas dos mesmos;
[0058] em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substi tuída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, - O(C=O)-O-alquila substituída, -O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila subs- tituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)-alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou - O(SO2)-arila substituída.
[0059] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo com- preendendo reagir a amida de morfolina 2b:
Figure img0017
[0060] com
Figure img0018
[0061] em que M é Mg ou MgX; e X é halogênio;
[0062] para fornecer o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0019
[0063] em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substi tuída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, - O(C=O)-O-alquila substituída, -O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila subs-tituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)-alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou - O(SO2)-arila substituída.
[0064] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo com preendendo reagir a amida de morfolina 2b:
Figure img0020
[0065] com
Figure img0021
;
[0066] em que M é Mg ou MgX, Li, AlX2; e X é halogênio, alquila, ou arila;
[0067] para fornecer o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0022
[0068] em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substi tuída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, - O(C=O)-O-alquila substituída, -O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila subs-tituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)-alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou - O(SO2)-arila substituída.
[0069] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender amidação de éster 2:
Figure img0023
[0070] para fornecer amida de morfolina 2b:
Figure img0024
[0071] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0072] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender amidação de éster 2d:
Figure img0025
[0073] para fornecer amida de morfolina 2b:
Figure img0026
[0074] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída; e
[0075] R8 é H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída.
[0076] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender reagir o éster 2:
Figure img0027
[0077] com morfolina para fornecer amida de morfolina 2b:
Figure img0028
[0078] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0079] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0029
para fornecer cetona 3
Figure img0030
(ii) arilar a cetona 3,
Figure img0031
, para fornecer aril-piridina 1-4,
Figure img0032
(iii) formar o epóxido de aril-piridina 1-4,
Figure img0033
para fornecer epóxido 5
Figure img0034
(iv) abertura de anel de epóxido 5,
Figure img0035
para fornecer aminoálcool ±1-6,
Figure img0036
(v) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±1-6,
Figure img0037
, para fornecer aminoálcool enantioenri- quecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0038
ou
Figure img0039
, ou uma mistura dos mesmos; e (vi) formar o tetrazol de aminoálcool enantioenriquecido 1- 6* ou 1-7*,
Figure img0040
ou
Figure img0041
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o composto 1 ou 1a,
Figure img0042
ou
Figure img0043
ou uma mistura dos mesmos;
[0080] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0081] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de 1-6* ou 1-7*,
Figure img0044
ou
Figure img0045
ou uma mistura dos mesmos.
[0082] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*, aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0046
ou
Figure img0047
ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0048
, para fornecer cetona 3,
Figure img0049
(ii) arilar a cetona 3,
Figure img0050
para fornecer aril-piridina 1-4,
Figure img0051
; (iii) formar o epóxido de aril-piridina 1-4,
Figure img0052
para fornecer epóxido 5,
Figure img0053
(iv) abertura de anel de epóxido 5,
Figure img0054
, para fornecer aminoálcool ±1-6,
Figure img0055
e (v) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±1-6,
Figure img0056
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 1- 6* ou 1-7*,
Figure img0057
ou
Figure img0058
, ou uma mistura dos mesmos;
[0083] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0084] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*, aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0059
ou
Figure img0060
, ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) abertura de anel de epóxido 5,
Figure img0061
, para fornecer aminoálcool ±1-6,
Figure img0062
; e (ii) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±1-6,
Figure img0063
, para fornecer aminoálcool enantioenri- quecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0064
ou
Figure img0065
ou uma mistura dos mesmos;
[0085] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0086] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar epóxido 5,
Figure img0066
, o método compreen- dendo: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0067
, para fornecer cetona 3,
Figure img0068
(ii) arilar a cetona 3,
Figure img0069
, para fornecer aril-piridina 1-4,
Figure img0070
; e (iii) formar o epóxido de aril-piridina 1-4,
Figure img0071
, para fornecer epóxido 5,
Figure img0072
[0087] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0088] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar epóxido 5,
Figure img0073
o método compreen- dendo: (i) formar o epóxido de aril-piridina 1-4,
Figure img0074
para fornecer epóxido 5,
Figure img0075
[0089] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0076
, para fornecer cetona 3,
Figure img0077
; (ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0078
, para fornecer epóxido 4,
Figure img0079
; (iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0080
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0081
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0082
para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0083
ou
Figure img0084
, ou uma mistura dos mesmos; (v) formar o tetrazol de aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0085
ou
Figure img0086
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer tetrazol 6 ou 6a,
Figure img0087
ou
Figure img0088
, ou uma mistura dos mesmos; e (vi) arilar o tetrazol 6 ou 6a,
Figure img0089
ou
Figure img0090
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o com posto 1 ou 1a,
Figure img0091
ou
Figure img0092
, ou uma mistura dos mesmos;
[0090] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0091] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0093
para fornecer cetona 3,
Figure img0094
(ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0095
, pa ra fornecer epóxido 4,
Figure img0096
(iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0097
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0098
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0099
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0100
ou
Figure img0101
, ou uma mistura dos mesmos; (v) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0102
ou
Figure img0103
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*,
Figure img0104
ou
Figure img0105
, ou uma mistura dos mesmos; e (vi) formar o tetrazol de aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*,
Figure img0106
ou
Figure img0107
ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o composto 1 ou 1a,
Figure img0108
ou
Figure img0109
, ou uma mistura dos mesmos;
[0092] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0093] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*, aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0110
ou
Figure img0111
ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0112
, para fornecer cetona 3,
Figure img0113
; (ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0114
, para fornecer epóxido 4,
Figure img0115
(iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0116
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0117
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0118
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0119
ou
Figure img0120
, ou uma mistura dos mesmos; e (v) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0121
ou
Figure img0122
ou uma mistura dos mesmos, para fornecer aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*,
Figure img0123
ou
Figure img0124
, ou uma mistura dos mesmos;
[0094] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0095] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*, aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0125
ou
Figure img0126
, ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0127
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0128
(ii) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0129
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0130
ou
Figure img0131
, ou uma mistura dos mesmos; e (iii) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0132
ou
Figure img0133
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer aril-piridina enantioenriquecida 1-6* ou 1-7*,
Figure img0134
ou
Figure img0135
, ou uma mistura dos mesmos;
[0096] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0097] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0136
ou
Figure img0137
, ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0138
, para fornecer cetona 3,
Figure img0139
; (ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0140
, para fornecer epóxido 4,
Figure img0141
(iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0142
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0143
e (iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0144
para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0145
ou
Figure img0146
, ou uma mistura dos mesmos;
[0098] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[0099] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0147
ou
Figure img0148
ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0149
, pa ra fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0150
e (ii) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0151
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0152
ou
Figure img0153
, ou uma mistura dos mesmos;
[00100] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00101] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0154
ou
Figure img0155
, ou uma mistura dos mesmos, o método compreendendo: (i) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0156
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0157
ou
Figure img0158
, ou uma mistura dos mesmos;
[00102] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00103] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0159
[00104] compreendendo abertura de epóxido de um composto de fórmula I, VII ou VIIa:
Figure img0160
[00105] para fornecer um composto de fórmula II, VIII ou VIIIa:
Figure img0161
[00106] em que cada R2 é independentemente
Figure img0162
, halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)- arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00107] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou misturas dos mesmos:
Figure img0163
[00108] compreendendo formar o tetrazol de piridina substituída 4d ou 4e, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0164
[00109] um tetrazol 6c ou 6d,
Figure img0165
ou
Figure img0166
, ou uma mistura dos mesmos;
[00110] em que cada R2 é independentemente
Figure img0167
, halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)- arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00111] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0168
[00112] compreendendo a arilação de aminoálcool 4b ou 4c,
Figure img0169
ou
Figure img0170
, ou uma mistura dos mesmos,
[00113] um amino aril-piridina 1-6* ou 1-7*,
Figure img0171
ou
Figure img0172
, ou uma mistura dos mesmos;
[00114] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00115] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0173
[00116] compreendendo converter um composto de fórmula 15:
Figure img0174
[00117] em composto 1 ou 1a;
[00118] em que R1 é halo, -O(C=O)-alquila, -O(C=O)-alquila substi tuída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, - O(C=O)-O-alquila substituída, -O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila subs-tituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)-alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou - O(SO2)-arila substituída.
[00119] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula IX ou IXa, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0175
[00120] em que cada Z é independentemente arila, arila substituída, alquila, ou alquila substituída.
[00121] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula XI ou XIa, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0176
[00122] em que :
[00123] cada R10 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[00124] cada R11 é independentemente H, OH, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído; ou OC(O)R14;
[00125] cada R12 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[00126] cada R13 é independentemente H, OH, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído; ou OC(O)R14;
[00127] cada R14 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída; e
[00128] cada t é independentemente 0, 1, 2, ou 3.
[00129] Em outro aspecto, R10 é H e t é 1.
[00130] Em outro aspecto, R12 é H e t é 1.
[00131] Em outro aspecto, R10 é H, R12 é H, e t é 1.
[00132] Em outro aspecto, R11 é OH ou OC(O)R14 (preferivelmente, OC(O)-p-tolil) e t é 1.
[00133] Em outro aspecto, R13 é OH ou OC(O)R14 (preferivelmente, OC(O)-p-tolila) e t é 1.
[00134] Em outro aspecto, R11 é OH ou OC(O)R14 (preferivelmente, OC(O)-p-tolila), R13 é OH ou OC(O)R14 (preferivelmente, OC(O)-p- tolila), e t é 1.
[00135] Em outro aspecto, R10 é H, R11 é OH ou OC(O)R14 (preferi-velmente, OC(O)-p-tolila), R12 é H, R13 é H, OH, ou OC(O)R14 (preferi-velmente, OC(O)-p-tolila), e t é 1.
[00136] Em outro aspecto, R10 é H, R11 é OH ou OC(O)R14 (preferi-velmente, OC(O)-p-tolila), R12 é H, R13 é OH ou OC(O)R14 (preferivel-mente, OC(O)-p-tolila), e t é 1.
[00137] Em outro aspecto, R10 é H, R11 é OC(O)R14 (preferivelmente, OC(O)-p-tolila), R12 é H, R13 é OC(O)R14 (preferivelmente, OC(O)-p- tolila), e t é 1.
[00138] Em outro aspecto, R10 é H, R11 é OC(O)R14, R12 é H, R13 é OC(O)R14, cada R14 é independentemente arilalquila opcionalmente substituída, e t é 1. Em outro aspecto, cada R14 é p-tolila.
[00139] Em outro aspecto, R11 é OH, R13 é H, e t é 1.
[00140] Em outro aspecto, R10 é H, R11 é OH, R12 é H, R13 é H, e t é 1.
[00141] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula IX ou IXa, ou uma mistura dos mesmos, compreendendo:
Figure img0177
(i) combinar o composto 1 ou 1a,
Figure img0178
ou
Figure img0179
, ou uma mistura dos mesmos, um ácido sulfônico
Figure img0180
, e um solvente de cris-talização ou mistura de solvente de cristalização; (ii) diluir a mistura de etapa (i) com um cossolvente de cris-talização ou mistura de cossolvente de cristalização; e (iii) isolar um composto de fórmula IX ou IXa, ou uma mistura dos mesmos;
[00142] em que cada Z é independentemente arila, arila substituída, alquila, ou alquila substituída.
[00143] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de X ou Xa, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0181
[00144] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00145] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos, compreendendo:
Figure img0182
(i) deslocar a porção de éster de éster 2,
Figure img0183
para fornecer cetona 3,
Figure img0184
(ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0185
para fornecer epóxido 4,
Figure img0186
(iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0187
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0188
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0189
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0190
ou
Figure img0191
, ou uma mistura dos mesmos; (v) formar o tetrazol de aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0192
ou
Figure img0193
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer tetrazol 6 ou 6a,
Figure img0194
ou
Figure img0195
, ou uma mistura dos mesmos; e (vi) arilar o tetrazol 6 ou 6a,
Figure img0196
ou
Figure img0197
ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o com posto 1 ou 1a,
Figure img0198
ou
Figure img0199
, ou uma mistura dos mesmos;
[00146] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00147] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos, compre-endendo:
Figure img0200
(1) deslocar a porção de éster de éster 2,
Figure img0201
para fornecer cetona 3,
Figure img0202
(ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0203
para fornecer epóxido 4,
Figure img0204
para fornecer aminoálcool ±4b, (iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0205
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0206
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0207
para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0208
ou
Figure img0209
, ou uma mistura dos mesmos; (v) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0210
ou
Figure img0211
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0212
ou
Figure img0213
, ou uma mistura dos mesmos; e (vi) formar o tetrazol de aminoálcool enantioenriquecido 1- 6* ou 1-7*,
Figure img0214
ou
Figure img0215
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o composto 1 ou 1a,
Figure img0216
ou
Figure img0217
, ou uma mistura dos mesmos;
[00148] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída.
[00149] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos, compre- endendo:
Figure img0218
(i) deslocar a porção de éster de éster 2,
Figure img0219
para fornecer cetona 3,
Figure img0220
; (ii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0221
para fornecer epóxido 4,
Figure img0222
; (iii) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0223
para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0224
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0225
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0226
ou
Figure img0227
, ou uma mistura dos mesmos; (v) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0228
ou
Figure img0229
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0230
ou
Figure img0231
, ou uma mistura dos mesmos; (vi) formar um sal de aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0232
ou
Figure img0233
ou uma mistura dos mesmos para fornecer XI ou Xia,
Figure img0234
ou
Figure img0235
, ou uma mistura dos mesmos; e (vii) formar o tetrazol de XI ou Xia,
Figure img0236
ou
Figure img0237
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o composto 1 ou 1a,
Figure img0238
ou
Figure img0239
, ou uma mistura dos mesmos;
[00150] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída;
[00151] cada R10 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[00152] cada R11 é independentemente H, OH, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído; ou OC(O)R14;
[00153] cada R12 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[00154] cada R13 é independentemente H, OH, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído; ou OC(O)R14;
[00155] cada R14 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída; e
[00156] cada t é independentemente 0, 1, 2, ou 3. Em outro aspecto, o sal de aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0240
ou
Figure img0241
, ou uma mistura dos mesmos, de etapa (vi) é selecionado do grupo que consiste em sal de ácido maleico, sal de ácido malônico, sal de ácido succínico, sal de ácido fumárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido benzoiltartárico, sal de ácido di-p-toluoiltartárico, e sal de ácido mandé- lico. Em outro aspecto o sal é sal de ácido tartárico, sal de ácido di-p- toluoiltartárico, ou sal de ácido málico. Em outro aspecto, o sal é sal de ácido L-tartárico, sal de ácido D-di-p-toluoiltartárico, ou sal de ácido D- málico (preferivelmente, sal de ácido L-tartárico ou sal de ácido D-di-p- toluoiltartárico).
[00157] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para preparar o composto 1 ou 1a, ou uma mistura dos mesmos, compreendendo:
Figure img0242
(i) deslocar a porção de éster de éster 2,
Figure img0243
para fornecer amida de morfolina 2b,
Figure img0244
(ii) deslocar a porção de morfolino de amida de morfolina 2b,
Figure img0245
, para fornecer cetona 3,
Figure img0246
(iii) formar o epóxido de cetona 3,
Figure img0247
, para fornecer epóxido 4,
Figure img0248
; (iv) abertura de anel de epóxido 4,
Figure img0249
, para fornecer aminoálcool ±4b,
Figure img0250
(v) enriquecer a pureza enantiomérica de aminoálcool ±4b,
Figure img0251
, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido
Figure img0252
ou
Figure img0253
ou uma mistura dos mesmos; (vi) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0254
ou
Figure img0255
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0256
ou
Figure img0257
ou uma mistura dos mesmos; (vii) formar um sal de aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0258
ou
Figure img0259
ou uma mistura dos mesmos para fornecer XI ou Xia,
Figure img0260
ou
Figure img0261
, ou uma mistura dos mesmos; e (viii) formar o tetrazol de XI ou Xia,
Figure img0262
ou
Figure img0263
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o composto 1 ou 1a,
Figure img0264
ou
Figure img0265
, ou uma mistura dos mesmos;
[00158] em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)- alquila, -O(C=O)-alquila substituída, -O(C=O)-arila, -O(C=O)-arila substituída, -O(C=O)-O-alquila, -O(C=O)-O-alquila substituída, - O(C=O)-O-arila, -O(C=O)-O-arila substituída, -O(SO2)-alquila, -O(SO2)- alquila substituída, -O(SO2)-arila, ou -O(SO2)-arila substituída;
[00159] cada R10 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[00160] cada R11 é independentemente H, OH, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído; ou OC(O)R14;
[00161] cada R12 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[00162] cada R13 é independentemente H, OH, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído; ou OC(O)R14;
[00163] cada R14 é independentemente H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, ou hetero- arilalquila opcionalmente substituída; e
[00164] cada t é independentemente 0, 1, 2, ou 3. Em outro aspecto, o sal de aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0266
ou
Figure img0267
, ou uma mistura dos mesmos, de etapa (vii) é selecionado do grupo que consiste em sal de ácido maleico, sal de ácido malônico, sal de ácido succínico, sal de ácido fumárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido benzoiltartárico, sal de ácido di-p-toluoiltartárico, e sal de ácido mandé- lico. Em outro aspecto, o sal é sal de ácido tartárico, sal de ácido di-p- toluoiltartárico, ou sal de ácido málico. Em outro aspecto, o sal é sal de ácido L-tartárico, sal de ácido D-di-p-toluoiltartárico, ou sal de ácido D- málico (preferivelmente, sal de ácido L-tartárico ou sal de ácido D-di-p- toluoiltartárico).
[00165] Em outro aspecto, Z de qualquer das modalidades apresentadas aqui é fenila, p-tolila, metila, ou etila.
[00166] Em outro aspecto, o solvente de cristalização ou mistura de solvente de cristalização de qualquer das modalidades apresentadas aqui é acetato de etila, acetato de isopropila, etanol, metanol, ou ace- tonitrila, ou combinações dos mesmos.
[00167] Em outro aspecto, o cossolvente de cristalização ou mistura de cossolvente de cristalização de qualquer das modalidades apresentadas aqui é pentano, metil t-butiléter, hexano, heptano, ou tolueno, ou combinações dos mesmos.
[00168] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender repetir a(s) etapa(s) enantioenriquecida(s) até o nível desejado de enantioenriquecimento ser atingido.
[00169] Em outro aspecto, Y em qualquer das modalidades apresentadas aqui pode ser mesilato ou tosilato.
[00170] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender substituir morfolina-amida 2b com amida 2c.
[00171] Em outro aspecto, qualquer das modalidades apresentadas aqui pode compreender substituir etil éster 2 com éster 2d.
[00172] Em outros aspectos, a invenção fornece um composto de quaisquer das fórmulas aqui, em que o composto inibe (ou é identificado para inibir) lanosterol demetilase (CYP51).
[00173] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de quaisquer fórmulas aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00174] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de modular atividade de metaloenzima em um indivíduo, compreendendo contactar o indivíduo com um composto de quaisquer fórmulas aqui, em uma quantidade e sob condições suficientes para modular atividade de metaloenzima.
[00175] Em um aspecto, a invenção fornece a método de tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença ou distúrbio relacio-nado a metaloenzima, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de quaisquer fórmulas aqui.
[00176] Em outro aspecto, a invenção fornece a método de tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença ou distúrbio re-lacionado a metaloenzima, em que o indivíduo foi identificado como em necessidade de tratamento para uma doença ou distúrbio relacionado a metaloenzima, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de quaisquer fórmulas aqui, de tal modo que referido indivíduo seja tratado para referido distúrbio.
[00177] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzima, em que o indivíduo foi identificado como em necessidade de tratamento para uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzima, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de quaisquer fórmulas aqui, de tal modo que atividade de metaloenzima em referido indivíduo seja modulada (por exemplo, sub-regulada, inibida). Em outro aspecto, os compostos delineados aqui preferencialmente alvejam células de câncer sobre células não transformadas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[00178] O termo "quiral" refere-se às moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto que o termo "aquiral" refere-se a moléculas podem ser sobrepostas sobre seu parceiro de imagem de espelho.
[00179] O termo "diastereômeros" refere-se aos estereoisômeros com dois ou mais centros de dissimetria e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra.
[00180] O termo "enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho que não se sobrepoem um do outro. Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica" ou um "racemato."
[00181] O termo "isômeros" ou "estereoisômeros" refere-se aos compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem no que diz respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
[00182] O termo "profármaco" inclui compostos com porções que podem ser metabolizados in vivo. Geralmente, os profármacos são metabolizados in vivo por esterases ou por outros mecanismos para ativar fármacos. Exemplos de profármacos e seus usos são bem co-nhecidos na técnica (veja, por exemplo, Berge e outro. (1977) "Phar-maceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Os profármacos podem ser preparados in situ durante a isolação final e purificação dos compostos, ou separadamente reagindo o composto purificado em sua forma de ácido livre ou hidroxila com um agente esterificante adéquado. Grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres por meio de tratamento com um ácido carboxílico. Exemplos de porções de profármaco incluem porções de éster de alquila inferior ramificada ou não ramificada, substituída e não substituída, (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), ésteres de alquenila inferior, ésteres de alquila inferior de alquil-amino di-inferior (por exemplo, dimetilaminoetil éster), ésteres de alquila inferior de acilamino (por exemplo, acetiloximetil éster), ésteres de alquila inferior de acilóxi (por exemplo, pivaloiloximetil éster), aril ésteres (fenil éster), ésteres de aril-alquila inferior (por exemplo, benzil éster), ésteres de arila substituída (por exemplo, com substituintes de metila, halo, ou metóxi) e aril-alquila inferior, amidas, amidas de alquila inferior, alquil amidas di-inferiores, e hidróxi amidas. Porções de pro- fármaco preferidas são ésteres de ácido propiônico e acil ésteres. Pro- fármacos que são convertidos em formas ativas por meio de outros mecanismos in vivo são também incluídos. Em aspectos, os compostos da invenção são profármacos de qualquer das fórmulas aqui.
[00183] O termo "indivíduo" refere-se a animais, tais como mamíferos, incluindo, porém não limitados a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, ca-mundongos e similares. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um humano.
[00184] Os termos "um, uma, uns, umas (a)," "um, uma, uns, umas (an)," e "o, a, os, as (the)" referem-se a "um ou mais" quando usados neste pedido, incluindo as reivindicações. Desse modo, por exemplo, referência a "uma amostra" inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto claramente seja ao contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim em diante.
[00185] Em esta especificação e as reivindicações, as palavras "compreender," "compreende," e "compreendendo" são usadas em um sentido não exclusivo, exceto onde o contexto requeira de outro modo.
[00186] Como usado aqui, o termo "cerca de," quando referindo-se a um valor é entendido abranger variações de, em algumas modalidades ± 20%, em algumas modalidades ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1%, em algumas modalidades ± 0,5%, e em algumas modalidades ± 0,1% da quantidade especificada, assim como variações são apropriadas para realizar os métodos descritos ou empregar as composições descritas.
[00187] O uso da palavra "inibidor" aqui é entendido significar uma molécula que exibe atividade para inibir uma metaloenzima. Por "inibir" aqui é entendido diminuir a atividade de metaloenzima, quando com-parado à atividade de metaloenzima na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, o termo "inibir" significa um decréscimo em atividade de metaloenzima de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%. Em outras modalidades, inibir significa um decréscimo em atividade de metaloenzima de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75%, ou cerca de 75% a 100%. Em algumas modalidades, inibir significa um decréscimo em atividade de metaloenzima de cerca de 95% a 100%, por exemplo, um decréscimo em atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100%. Tais decréscimos podem ser medidos usando uma variedade de técnicas que seriam reconhecíveis por alguém versado na técnica. Ensaios particulares para medir a atividade individual são descritos abaixo.
[00188] Além disso, os compostos da invenção incluem olefinas tendo qualquer das duas geometrias: "Z" refere-se ao que é referido como uma configuração "cis" (mesmo lado), ao passo que "E" refere- se ao que é referido como uma configuração "trans" (lado oposto). Com respeito à nomenclatura de um centro quiral, os termos configuração "d" e "l" são como definido pelas Recomendações IUPAC. Quando para o uso dos termos, diastereômero, racemato, epímero e enantiômero, estes serão usados em seu contexto normal para descrever a estereoquímica de preparações.
[00189] Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado contendo 1 a 12 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" refere-se a uma cadeia C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, e n-pentila. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insatgurado que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais subs- tituintes. O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto insaturada que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo os 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[00190] Os carbonos sp2 ou sp de um grupo alquenila e um grupo alquinila, respectivamente, podem opcionalmente ser o ponto de ligação dos grupos alquenila ou alquinila.
[00191] O termo "alcóxi" refere-se a um radical -O-alquila.
[00192] Como usado aqui, o termo "halogênio", "hal" ou "halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I.
[00193] O termo "haloalcóxi" refere-se a um radical -O-alquila que é substituído por um ou mais substituintes halo. Exemplos de grupos ha- loalcóxi incluem trifluorometóxi, e 2,2,2-trifluoroetóxi.
[00194] O termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel mo- nocíclico de 3 a 8 membros ou bicíclico de 7 a 14 membros de hidro- carboneto tendo pelo menos um anel saturado ou tendo pelo menos um anel não aromático, em que o anel não aromático pode ter algum grau de insaturação. Grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo cicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos representativos de grupo cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutila, cicloeptila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo- hexadienila, e similares.
[00195] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de hidrocarboneto. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de cada anel de um grupo arila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, indenila, azuleni- la, e similares.
[00196] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel mono- cíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros, ou tricíclico de 11 a 14 membros aromático tendo 1 a 4 heteroátomos de anel se mo- nocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S, e os átomos de anel restantes sendo carbono (com átomos de hidrogênio apropriados, a menos que de outro modo indicado). Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, quinolinila, pirazolila, iso- tiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, isoquinolinila, in- dazolila, e similares.
[00197] O termo "heteroarila contendo nitrogênio" refere-se a um grupo heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos de nitrogênio de anel se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos de nitrogênio de anel se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos de nitrogênio de anel se tricíclico.
[00198] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel monocíclico de 3 a 8 membros, bicíclico de 7 a 12 membros, ou tricí- clico de 10 a 14 membros não aromático compreendendo 1 a 3 hete- roátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 he- teroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, S, B, P ou Si, em que o sistema de anel não aromático é completamente saturado. Grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heterocicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Grupos heterocicloalquila repre-sentativos incluem piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfoli- nila, tiomorfolinila, 1,3-dioxolano, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tiirenila, e similares.
[00199] O termo "alquilamino" refere-se a um substituinte amino que é também substituído por um ou dois grupos alquila. O termo "aminoalquila" refere-se a um substituinte alquila que é também substi-tuído por um ou mais grupos amino. O termo "hidroxialquila" ou "hidro- xilalquila" refere-se a um substituinte alquila que é também substituído por um ou mais grupos hidroxila. A porção alquila ou arila de alquila- mino, aminoalquila, mercaptoalquila, hidroxialquila, mercaptoalcóxi, sulfonilalquila, sulfonilarila, alquilcarbonila, e alquilcarbonilalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[00200] Ácidos e bases úteis nos métodos mencionados aqui são conhecidos na técnica. Catalisadores de ácido são químicos acídicos, que podem ser de natureza inorgânica (por exemplo, ácidos hidroclóri- co, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânica (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio). Os ácidos são úteis em quantidades catalíticas ou estequi- ométricas para facilitar reações químicas. As bases são qualquer quí-mica básica, que pode ser de natureza inorgânica (por exemplo, bicar-bonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânica (por exemplo, trie- tilamina, piridina). As bases são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar reações químicas.
[00201] Agentes de alquilação são qualquer reagente que é capaz de realizar a alquilação do grupo funcional em questão (por exemplo, átomo de oxigênio de um álcool, átomo de nitrogênio de um grupo amino). Agentes de alquilação são conhecidos na técnica, incluindo nas referências citadas aqui, e incluem haletos de alquila (por exemplo, iodeto de metila, brometo ou cloreto de benzila), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila), ou outras combinações de grupo al- quila-grupo de saída conhecidas na técnica. Grupos de saída são quaisquer espécies estáveis que podem se separar de uma molécula durante uma reação (por exemplo, reação de eliminação, reação de substituição) e são conhecidos na técnica, incluindo nas referências citadas aqui, e incluem haletos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidróxi, alcóxi (por exemplo, -OMe, -O-t-Bu), ânions de acilóxi (por exemplo, - OAc, -OC(O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesila, tosila), acetamidas (por exemplo, -NHC(O)Me), carbamatos (por exemplo, N(Me)C(O)Ot- Bu), fosfonatos (por exemplo, -OP(O)(OEt)2), água ou álcoois (condições próticas), e similares.
[00202] Em determinadas modalidades, substituintes em qualquer grupo (tais como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aral- quila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) podem estar em qualquer átomo daquele grupo, em que qualquer grupo que pode ser substituído (tal como, por exemplo, alquila, alquenila, al- quinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila) pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (que podem ser iguais ou diferentes), cada um substituindo um átomo de hidrogênio. Exemplos de substituintes adequados incluem, porém não estão limitados a alquila, alquenila, alquinila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, halogênio, haloalquila, ciano, nitro, alcóxi, arilóxi, hidroxila, hidroxilal- quila, oxo (isto é, carbonila), carboxila, formila, alquilcarbonila, alquil- carbonilalquila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, ariloxicarbonila, hete- roarilóxi, heteroariloxicarbonila, tio, mercapto, mercaptoalquila, arilsul- fonila, amino, aminoalquila, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alqui- laminocarbonila, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilami- no, alquilcarbonila, ou arilamino-arila substituída; arilalquilamino, aral- quilaminocarbonila, amido, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamila, tioureído, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquila, sulfonilarila, mercaptoalcóxi, N-hidroxiamidinila, ou N’-arila, N’’- hidroxiamidinila.
[00203] Compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Métodos para otimizar condições de reação, se necessário minimizando competição de sub-produtos, são conhecidos na técnica. Otimização de reação e escalo-namento podem vantajosamente utilizar equipamento de síntese paralela de alta velocidade e microrreatores controlados por computador (por exemplo, Design and Optimization in Organic Síntese, 2a Edição, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K e outro, An- gew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; e referências citadas aqui). Protocolos e esquemas de reação adicionais pode ser determinados pelo técnico versado por uso de software de base de dados pesquisá- vel por estrutura comercialmente disponível, por exemplo, SciFinder® (CAS division of the American Chemical Society) e CrossFire Beils- tein® (Elsevier MDL), ou por pesquisa de palavras-chave apropriada usando um mecanismo de pesquisa de internet tal como Google® ou bases de dados de palavras-chave tal como a Patente dos Estados Unidos e base de dados de texto Trademark Office. A invenção inclui os compostos intermediários usados na preparação dos compostos das fórmulas citadas aqui, bem como métodos de preparação de tais compostos e intermediários, incluindo sem limitação aqueles como especificamente descrito nos exemplos citados aqui.
[00204] Os compostos citados aqui podem também conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono) em que a rotação de ligação é restrita em torno daquela ligação particular, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Consequentemente, todos os isômeros cis/trans e E/Z são expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos citados aqui podem também ser representados em múltiplas formas tautoméricas, em tais casos, a in-venção expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos com-postos descritos aqui, mesmo se apenas uma forma tautomérica indi-vidual puder ser representada. Todas as tais formas isoméricas de tais compostos citadas aqui são expressamente incluídas na presente in-venção. Todas as formas de cristal e polimorfos dos compostos descritos aqui são expressamente incluídas na presente invenção. São também incorporados extratos e frações compreendendo compostos da invenção. O termo isômeros é destinado a incluir diaestereoisômeros, enantiômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotacio- nais, tautômeros, e similares. Para compostos que contêm um ou mais centros estereogênicos, por exemplo, compostos quirais, os métodos da invenção podem ser realizados com um composto enantiomerica- mente enriquecido, um racemato, ou uma mistura de diastereômeros.
[00205] Compostos enantiomericamente enriquecidos preferidos têm um excesso enantiomérico de 50% ou mais, mais preferivelmente o composto tem um excesso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, ou 99% ou mais. Em modalidades preferidas, apenas um enantiômero ou diastereômero de um composto quiral da invenção é administrado a células ou um indivíduo.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00206] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição far-macêutica compreendendo um composto de quaisquer das fórmulas citadas aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00207] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica também compreendendo um agente terapêutico adicional. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti- inflamatório, agente quimioterápico, um agente anti-angiogênese, agente citotóxico, um agente anti-proliferação, agente de doença metabólica, agente de doença oftalmológica, agente de doença do sistema nervoso central (CNS), agente de doença urológica, ou agente de doença gastrointestinal.
[00208] Em um aspecto, a invenção fornece um kit compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de quaisquer das fórmulas inclusas aqui, em forma de dosagem unitária, junto com instruções para administração do composto a um indivíduo que está sofrendo de, ou suscetível a, uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzima, in-cluindo câncer, tumor sólido, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa. Em outras modalidades a doença, distúrbio ou sintoma do mesmo é doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal.
[00209] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "veículo farmaceuticamente aceitável" destina-se a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relaçtivamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostos, com uma quantidade suficiente da base desejada, ou pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou magnésio, ou um sal similar. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos hi- droclórico, hidrobrômico, nítrico carbônico, monoidrogenocarbônico, fosfórico, monoidrogenofosfórico, diidrogenofosfórico, sulfúrico, mo- noidrogenossulfúrico, hidroiódico, ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, suc- cínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfôni- co, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. São também incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico ou galac- tunórico e similares (veja, por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm ambas as funcionalidades básica e acídica que permitem os compostos ser convertidos em sais de adição de ácido ou base. Outros veículos farmaceuticamente aceitá- veis conhecidos por aqueles versados na técnica são adequados para a presente invenção.
[00210] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto origem da maneira convencional. A forma origem do composto difere das várias formas de sal em determinadas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma origem do composto para os propósitos da presente invenção.
[00211] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de profármaco. Profármacos dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que facilmente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, profármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico.
[00212] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e são destinadas a ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfass. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são destinados a ser incluídos no escopo da presente invenção.
[00213] A invenção também fornece uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade efetiva um composto descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é administrado ao indivíduo usando uma formulação farmaceuti- camente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que fornece liberação sustentada do composto a um indivíduo durante pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro semanas após a formulação farmaceuticamente aceitável ser administrada ao indivíduo.
[00214] Os níveis reais de dosagem e o curso de tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que é efetiva para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxica (ou inaceitavelmente tóxica) para o paciente.
[00215] Em uso, pelo menos um composto de acordo com a presente invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente efetiva a um indivíduo em necessidade do mesmo em um veículo farmacêutico por injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou in- tracérebro ventricular ou por administração oral ou aplicação tópica. De acordo com a presente invenção, um composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em conjunto com uma segunda, diferente terapêutica. Por "em conjunto com" entende-se junto, substancialmente simultaneamente ou sequencialmente. Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado precisamente. O composto da invenção pode, portanto, ser administrado durante um curto curso de tratamento, tal como durante cerca de 1 dia a cerca de 1 semana. Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser administrado durante um maior período de tempo para melhorar distúrbios crônicos, tal como, por exemplo, durante cerca de uma semana a diversos meses, dependendo da condição a ser tratada.
[00216] Por "quantidade farmaceuticamente efetiva" como usado aqui se entende uma quantidade de um composto da invenção, suficientemente alta para significantemente positivamente modificar a condição a ser tratada, porém suficientemente baixa para evitar sérios efeitos colaterais (em uma relação benefício/risco razoável), dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. A quantidade farmaceuticamen- te efetiva de um composto da invenção variará com o objetivo particular a ser obtido, a idade e condição física do paciente que está sendo tratado, a severidade da doença subjacente, a duração do tratamento, a natureza de terapia concomitante e o composto específico empregado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção administrado a uma criança ou um neonato será reduzida proporcionalmente, de acordo com diagnóstico médico seguro. A quantidade efetiva de um composto da invenção será desse modo, a quantidfade mínima que fornecerá o efeito desejado.
[00217] Uma vantagem prática decidida da presente invenção é que o composto pode ser administrado de uma maneira conveniente, tal como por rotinas de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral ou intra-cerebroventricular ou por aplicação tópica, tal como em cremes ou géis. Dependendo da rotina de administração, os ingredients ativos que compreendem um composto da invenção podem ser requeridos ser revestidos em um material para proteger o composto da ação de enzimas, ácidos e outras condições naturais, que podem ina- tivar o composto. A fim de administrar um composto da invenção por administração que não a parenteral, o composto pode ser revestido por, ou administrado com, um material para prevenir inativação.
[00218] O composto pode ser administrado parenteralmente ou in- traperitonealmente. Dispersões podem também ser preparadas, por exemplo, em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos, e em óleos.
[00219] Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmacêuticos são açúcares, tais como lactose, glicose e sa-carose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetatos de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleos de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis, tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ágar; ácidos algínicos; água livre de pirogênio; salina isotônica; e solução tampão de fosfato; leite em pó desnatado; bem como outras substâncias compatíveis não tóxicas usadas em formulações farmacêuticas, tais como vitamina C, estrogênio e equinácea, por exemplo. Agentes umectantes e lubrificantes, tais como sódio lauril sulfato, bem como agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubrificantes, excipi- entes, agentes de formação de comprimidos, estabilizantes, anti- oxidantes e preservativos, podem também estar presente. Agenets solubilizantes, incluindo, por exemplo, cromofor e beta-ciclodextrinas podem também ser usadas nas composições farmacêuticas citadas aqui.
[00220] Composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da substância objeto no presente momento descrita (ou profár- macos da mesma) podem ser fabricadas por métodos de mistura con-vencional, processos de dissolução, granulação, levigação formadora de drágeas, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofiliza- ção. As composições podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, diluentes, ex- cipientes ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
[00221] Composições farmacêuticas da substância objeto no pre sente momento descrita podem tomar uma forma adequada para vir-tualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal, e similares, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[00222] Para administração tópica, o(s) composto(s) ativo(s) ou pro- fármaco(s) podem ser formulados como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, e similares.
[00223] Formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas designadas para administração transdérmica, transmucosal, oral, ou pulmonar.
[00224] Preparações injetáveis úteis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agents de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersan- tes. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses) e podem conter preservativos adicionados.
[00225] Alternativamente, a formulação injetável pode ser fornecida em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo, porém não limitado a água livre de pirogênio estéril, tampão, solução de dextrose, e similares, antes do uso. Para esta finalidade, o(s) compost(s) ativo(s) pode(m) ser secado(s) por qualquer técnica conhecida na arte, tal como liofilização, e reconstituído(s) antes do uso.
[00226] Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são conhecidos na técnica.
[00227] Para administração oral, a(s) composição(ões) farmacêuti- ca(s) podem tomar a forma, por exemplo, de pastilhas, comprimidos ou cápsulas preparadas por métodos convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agents de ligação (por exemplo, amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de hidrogênio de cálcio); lubrificantes (por exemplo, esteara- to de magnésio, talco ou sílica); disintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, sódio lauril sulfato). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica com, por exemplo, açúcares ou revestimentos entéricos.
[00228] Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por métodos convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e preservativos (por exemplo, metil ou propil p-hidroxiben- zoatos ou ácido sórbico). As preparações também conter sais tampões, agents preservativos, aromatizantes, colorantes e adoçantes como apropriado.
[00229] Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou profármaco, como é bem conhecido.
[00230] Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados de uma maneira con- vencional.
[00231] Para rotinas de administração retal e vaginal, o(s) com- post(s) ativo(s) podem ser formulados como soluções (para enemas de retenção), supositórios, ou unguentos contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00232] Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ativo(s) ou profármaco(s) pode(m) ser convenientemente liberado(s) na forma de um spray aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonetos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosage pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quantidade dosificada. Cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos compreendidos de gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido.
[00233] Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para administração nasal usando dispositivos de spray nasal comercialmente disponíveis inclui os seguintes ingredientes: composto ativo ou profármaco (0,5 a 20 mg/ml); cloreto de ben- zalcônio (0,1 a 0,2 mg/mL); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 a 5 mg/ml); carboximetilcelulose sódica ou celulose microcristalina (1 a 15 mg/ml); feniletanol (1 a 4 mg/ml); e dextrose (20 a 50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar de cerca de pH 5 a pH 7, com um pH de cerca de pH 5,5 sendo típico.
[00234] Para liberação prolongada, o(s) composto(s) ativo(s) ou profármaco(s) podem ser formulados como uma preparação de depósito para administração por implante ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidro- fóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon, ou como derivados modera-damente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Alternativamente, sistemas de liberação transdérmica fabricados como um disco ou emplastro adesivo que libera lentamente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção percutânea podem ser usados. Para esta finali-dade, realçadores de permeação podem ser usados para facilitgar a penetração transdérmica do(s) composto(s) ativo(s). Emplastros trans- dérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos No. 5.407.713, Patente dos Estados Unidos No. 5.352.456, Patente dos Estados Unidos No. 5.332.213, Patente dos Estados Unidos No. 5.336.168, Patente dos Estados Unidos No. 5.290.561, Patente dos Estados Unidos No. 5.254.346, Patente dos Estados Unidos No. 5.164.189, Patente dos Estados Unidos No. 5.163.899, Patente dos Estados Unidos No. 5.088.977, Patente dos Estados Unidos No. 5.087.240, Patente dos Estados Unidos No. 5.008.110, e Patente dos Estados Unidos No. 4.921.475, cada das quais é incorporada aqui por referência em sua íntegra.
[00235] Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêuticos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem co-nhecidos de veículos de liberação que podem ser usados para liberar composto(s) ativo(s) ou profármaco(s). Certos solvents orgânicos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser empregados.
[00236] As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária, contendo o(s) composto(s) ativo(s). O pacote pode, por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, tal como um pacote de blister. O pacote ou dispositivo dispen- sador pode ser acompanhado por instruções para administração.
[00237] O(s) composto(s) ativo(s) ou profármaco(s) da substância objeto no presente momento descrita, ou composições da mesma, ge-ralmente serão usados em uma quantidade efetiva para obter o resultado pretendido, por exemplo, em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir a doença particular que está sendo tratada. O(s) compos- to(s) podem ser administrados terapeuticamente para obter benefício terapêutico ou profilaticamente para obter benefício profilático. Por be-nefício terapêutico é entendido a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado e/ou erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas associados com o distúrbio subjacente, de modo que o paciente reporte uma melhora no sentimento ou condição, apesar de o paciente ainda estar afligido com o distúrbio subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que está sofrendo de uma alergia fornece benefício terapêutico, não apenas quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou melhorada, porém também quando o paciente reporta um decréscimo na severidade ou duração dos sintomas associados com a alergia após exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, benefício terapêutico no context de asma inclui uma melhora da respiração após o início de um ataque asmático, ou uma redução na frequência ou severidade de episódios asmáticos. O benefício terapêutico também inclui travar ou abrandar a progressão da doença, independente de se a melhora é realizada.
[00238] Para administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças anteriormente descritas. Um paciente em risco de desenvolver uma doença pode ser um paciente tendo características que colocam o paciente em um grupo designado de pacientes em risco, como definido por um grupo ou profissional médico apropriado. Um paciente em risco pode também ser um paciente que está comumente ou rotineiramente em um ambiente onde o desenvolvimento da doença subjacente que pode ser tratada por administração de um inibidor de metalloenzima, de acordo com a invenção poderia ocorrer. Em outras palavras, o pa-ciente em risco é uma que é comumente ou rotineiramente exposta a condições causadoras de doença ou enfermidade, ou pode ser agu-damente exposta durante um tempo limitado. Alternativamente, a ad-ministração profilática pode ser aplicada para evitar o início de sintomas em um paciente diagnosticado com o distúrbio subjacente.
[00239] A quantidade de composto administrada dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular que está sendo tratada, o modo de administração, se o benefício desejado é profilático ou terapêutico, a severidade da indicação sendo tratada e a idade e peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo particular, e similares. A determinação de uma dosage efetiva inclui-se bem nas capacidades daqueles versados na técnica.
[00240] Dosagens efetivas podem ser estimadas inicialmente de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosage inicial para uso em animais pode ser formulada para obter uma concentração de soro ou sangue circulante de composto ativo que está em ou acima de uma IC50 do composto particular como medido quando em saio in vitro, tal como a MIC ou MFC fúngica in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção Exemplos. O cálculo das dosagens para obter tais concentrações de soro ou sangue circulante, levando em consideração a biodisponibi- lidade do composto particular inclui-se bem nas capacidades dos técnicos versados. Para orientação, veja Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, pp. 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências citadas aqui, que são incorporadas aqui por referência.
[00241] As dosagens iniciais podem também ser estimadas a partir de dados in vivo, tais como modelos animais. Os modelos animais úteis para testar a eficácia de compostos para tartar ou prevenir várias doenças descritas acima são bem conhecidos na técnica.
[00242] Quantidades de dosage tipicamente serão na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, porém podem ser maiores ou menores, dependendo de, entre outros fatores, a atividade do composto, sua biodisponibilidade, o modo de administração, e vários fatores descritos acima. A quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer os níveis plasmáticos do(s) composto(s) que são suficientes para manter efeito terapêutico ou profilático. Em casos de administração local ou captação seletiva, tal como administração tópica local, a concentração local efetiva de composto(s) ativo(s) não pode ser relacionada com a concentração plasmática. Técnicos experientes serão capazes de otimizar dosagens locais efetivas, sem experimentação indevida.
[00243] O(s) composto(s) podem ser administradas uma vez ao dia, algumas ou diversas vezes ao dia, ou mesmo múltiplas vezes ao dia, dependendo de, entre outras coisas, a indicação que está sendo tratada e o diagnóstico do médico prescrevente.
[00244] Preferivelmente, o(s) composto(s) fornecerão benefício te-rapêutico ou profilático sem causar substancial toxicidade. A toxicidade do(s) composto(s) pode ser determinada usando procedimentos far-macêuticos padrões. A relação de dose entre efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. Os composto(s) que exibem altos índices terapêuticos são preferidos.
[00245] A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições daquela variável como qualquer grupo individual ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável aqui inclui aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade individual ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas. A recitação de uma modalidade modalidade aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade individual ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.
[00246] Outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de quaisquer das fórmulas mencionadas aqui) na fabricação de um medicamento para uso no tra-tamento de um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima. Outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de quaisquer das fórmulas mencionadas aqui) para uso no tratamento de um distúrbio ou doença mediado por metaloen- zima. Outro objetivo da presente invenção é o uso de um compost como descrito aqui (por exemplo, de quaisquer das fórmulas mencionadas aqui) na fabricação de uma composição agrícola para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença mediado por meta- loenzima em ambientes agrícolas ou agrários.
APLICAÇÕES AGRÍCOLAS
[00247] Os compostos e composições aqui podem ser usados em métodos de modulação da atividade de metaloenzima em um micro-organismo em uma planta, compreendendo contatar um composto (ou composição) aqui com a planta (por exemplo, semente, sementeira, grama, erva daninha, grão). Os compostos e composições aqui podem ser usados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores de crescimento, etc.) por administração do composto ou composição (por exemplo, contatando, aplicando, vaporizando, atomizando, polvilhando, etc.) à planta objeto, campo ou outra área agrícola. A administração pode ser pré- ou pós-emergência. A administração pode ser como um regime de tratamento ou preventivo.
EXEMPLOS
[00248] A presente invenção será agora demonstrada usando exemplos específicos que não devem ser construídos como limitantes.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS
[00249] Definições de variáveis nas estruturas em esquemas aqui são compatíveis com aquelas de correspondentes posições nas fórmulas delineadas aqui. SÍNTESE DE 1 OU 1A
Figure img0268
[00250] Um processo para preparar composto enantiopuro 1 ou 1a é descrito. Síntese de 1 ou 1a pode ser realizada usando as sínteses de exemplo que são mostradas abaixo (Esquemas 1-4). A preparação de cetona precursora 3-Br é realizada iniciando com reação de 2,5- dibromo-piridina com 2-bromo-difluoroacetato de etila para produzir éster 2-Br. Este éster pode ser reagido com morfolina para fornecer amida de morfolina 2b-Br, seguida por arilação para fornecer cetona 3-Br. Alternativamente, cetona 3-Br pode ser fornecida diretamente de éster 2-Br como mostrado no Esquema 1. Esquema 1. Síntese de cetona 3-Br
Figure img0269
[00251] Cetona 3 pode ser preparada de um modo análogo como descrito no Esquema 1 iniciando de correspondentes 2-bromo- piridinas substituídas, que podem ser preparadas de acordo com transformações sintéticas conhecidas na técnica e contidas nas referências citadas aqui (Esquema 2). Esquema 2. Síntese de cetona 3
Figure img0270
[00252] Alternativamente, composto 1 (ou 1a, o enantiômero de 1, ou misturas dos mesmos) pode ser preparado de acordo com Esquema 3 utilizando amino-álcoois ±4b ou ±1-6. Epóxidos 4 e 5 podem ser pre-parados reagindo cetonas 3 e 1-4 com iodeto de trimetilsulfoxônio (TMSI) na presença de uma base (por exemplo, t-butóxido de potássio) em um solvente adequado ou uma mistura de solventes (por exemplo, DMSO ou THF). Também, como indicado no Esquema 3, qualquer de compostos de piridina, 3, 4, ±4b, 4b, ou 6, podem ser convertidos para os correspondentes análogos de 4-CF3CH2O-Ph (por exemplo, 1-4, 5, ±1-6, 1-6*, ou 1 ou os correspondentes enantiômeros, ou misturas dos mesmos) por acoplamento cruzado com 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (ou os correspondentes borona- tos de alquila ou ácido borônico ou similares), em um sistema solvente adequado (por exemplo, uma mistura de solvente aquosa orgânica), na presença de um catalisador de metal de transição (por exemplo, (dppf)PdCl2; dppf = 1,1’-(difenilfosfino)ferroceno), e na presença de uma base (por exemplo, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, ou Na2CO3, ou similares). Epóxidos 4 e 5 podem em seguida ser convertidos em amino-álcoois ±4b e ±1-6 através de abertura de epóxido mediada por amônia usando amônia em um solvente adequado (por exemplo, MeOH, EtOH, ou água). Amino-álcoois racêmicos ±4b e ±1-6 podem em seguida ser enantioenriquecidos por exposição a um ácido quiral (por exemplo, ácido tartárico, ácido di-benzoiltartárico, ou ácido di-p-toluoiltartárico ou similares) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, isopro-panol, EtOH, ou misturas dos mesmos, ou uma mistura de qualquer destes com água ou MeOH; preferivelmente acetonitrila ou uma mistura de acetonitrila e MeOH ou isopropanol, tal como mistura de 90:10, 85:15, ou 80:20) para fornecer compostos 4b (ou 4c, o enantiômero de 4b, ou misturas dos mesmos) ou 1-6* (ou 1-7*, o enantiômero de 1-6*, ou misturas dos mesmos). Subsequente tratamento com TMS-azida na presença de trimetilortoformiato e acetato de sódio em ácido acético produziria compostos 6 (ou 6a, o enantiômero de 6, ou misturas dos mesmos) ou 1 (ou 1a, o enantiômero de 1, ou misturas dos mesmos) (US 4,426,531). Esquema 3. Síntese de 1 ou 1a por meio de método de epoxida- ção de TMSI
Figure img0271
[00253] Composto 1 (ou 1a, o enantiômero de 1, ou misturas dos mesmos) preparado por qualquer dos métodos apresentados aqui pode ser convertido para um sal sulfônico de fórmula IX (ou IXa, o enan- tiômero de IX, ou misturas dos mesmos), como mostrado no Esquema 4. Isto pode ser realizado por a) combinar o composto 1 (ou 1a, o enantiômero de 1, ou misturas dos mesmos), um solvente de cristali-zação ou mistura de solvente de cristalização (por exemplo, EtOAc, iPrOAc, EtOH, MeOH, ou acetonitrila, ou combinações dos mesmos), e um ácido sulfônico
Figure img0272
(por exemplo, Z = Ph, p-tolila, Me, ou Et), b) diluir a mistura com um apropriado cossolvente de cristalização ou mistura de cossolvente de cristalização (por exemplo, pentano, metil t- butiléter, hexano, heptano, ou tolueno, ou combinações dos mesmos), e c) filtrar a mistura para obter um sal de ácido sulfônico de fórmula IX (ou IXa, o enantiômero de IX, ou misturas dos mesmos). Esquema 4. Síntese de um sal de ácido sulfônico de composto 1 ou 1a
Figure img0273
Os seguintes descrevem o método de HPLC usado na avaliação de pureza de HPLC dos exemplos e intermediários apresentados abaixo: Coluna: Waters XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 μm Fase móvel: A = 0,05% de TFA/H2O, B = 0,05% de TFA/ACN Fluxo do autoamostrador: 1:1 ACN/H2O Diluente: 1:1 de ACN/H2O Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Temperatura: 45 °C Detector: UV 275 nm Parâmetros da Bomba:
Figure img0274
EXEMPLO 1 Preparação de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (2-Br)
Figure img0275
[00254] Em um frasco de base redonda de multigargalos limpo, pó de cobre (274,7 g, 2,05 eq) foi suspenso em sulfóxido de dimetila (3,5 L, 7 vol) a 20 - 35 °C. Bromodifluoroacetato de etila (449 g, 1,05 eq) foi lentamente adicionado à mistura de reação a 20 - 25 °C e agitado durante 1 - 2 h. 2,5-Dibromopiridina (500 g, 1 eq) foi adicionado à mistura de reação e a temperatura foi aumentada para 35 - 40 °C. A mistura de reação foi mantida nesta temperatura durante 18 - 24 h e o progresso de reação foi monitorado por GC.
[00255] Após a conclusão da reação, acetato de etila (7 L, 14 vol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi continuada durante 60 - 90 min a 20 - 35 °C. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celita (100 g; 0,2 vezes peso/peso de Celita e 1L; 2 vol de acetato de etila). O reator foi lavado com acetato de etila (6 L, 12 vol) e as lavagens foram filtradas através de um leito de celita. O leito de celita foi final-mente lavado com acetato de etila (1 L, 2 vol) e todos os líquidos mãe filtrados foram combinados. A solução de acetato de etila agrupado foi resfriada para 8 - 10 °C, lavada com a solução de tampão (5 L, 10 vol) abaixo de 15 °C (Nota: A adição de solução de tampão foi exotérmica na natureza. Adição controlada de tampão foi requerida para manter a temperatura de mistura de reação abaixo de 15 °C). A camada de acetato de etila foi lavada novamente com a solução de tampão até (7,5 L; 3 x 5 vol) a camada aquosa permanecer incolor. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 1:1 de 10% peso/peso de cloreto de sódio aquoso e a solução de tampão (2,5 L; 5 vol). A camada orgânica foi em seguida transferida em um reator seco e o acetato de etila foi destilado sob pressão reduzida para obter 2-Br cru.
[00256] O 2-Br cru foi purificado por destilação fracional de vácuo elevado e as frações destiladas tendo pureza de 2-Br maior do que 93% (com os dialquilados não mais do que 2% e material de partida menos do que 0,5%) foram agrupadas para fornecer 2-Br.
[00257] Rendimento após destilação: 47,7% com > 93% de pureza por GC (líquido amarelo pálido). Mais 10% de rendimento foram obtidos por redestilação de frações impuras resultando em rendimento total de ~ 55 - 60%.
[00258] 1H RMN: valores δ com respeito ao TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 8,85 (1H, d, 1,6 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, q, J = 6,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 6,0 Hz). 13C RMN: 162,22 (t, -C=O), 150,40 (Ar-C-), 149,35 (t, Ar-C), 140,52 (Ar-C), 123,01 (Ar-C), 122,07 (Ar-C), 111,80 (t, -CF2), 63,23 (-OCH2-), 13,45 (- CH2CH3). EXEMPLO 2 Preparação de 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2- difluoroetanona (3-Br)
Figure img0276
[00259] 1-Bromo-2,4-difluorobenzeno (268,7 g; 1,3 eq) foi dissolvido em metil terc butil éter (MTBE, 3,78 L, 12,6 vol) a 20 - 35 °C e a mistura de reação foi resfriada para -70 a -65 °C usando banho de aceto- na/gelo seco. n-Butil lítio (689 mL, 1,3 eq; 2,5 M) foi em seguida adicionado à mistura de reação mantendo a temperatura de reação abaixo de -65 °C (Nota: Adição controlada do n-Butil lítio para a mistura de reação foi necessária para manter a temperatura de mistura de reação abaixo de - 65 °C). Após manter a mistura de reação nesta temperatura durante 30 - 45 min, 2-Br (300 g, 1 eq) dissolvido em MTBE (900 mL, 3 vol) foi adicionado à mistura de reação abaixo de - 65 °C. A mistura de reação foi continuada a agitar nesta temperatura durante 60 - 90 min e o progresso de reação foi monitorado por GC.
[00260] A reação foi saciada por lenta adição de 20% peso/peso de solução de cloreto de amônio (750 mL, 2,5 vol) abaixo de -65 °C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para 20 - 35 °C e uma quantidade adicional de 20% peso/peso de solução de cloreto de amônio (750 mL, 2,5 vol) foi adicionada. A camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi lavada com 10% peso/peso de solução de bicarbonato de sódio (600 mL, 2 vol), seguidos por 5% de lavagem de cloreto de sódio (600 mL, 2 vol). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio (60 g; 0,2 vezes peso/peso), filtrada e o sulfato de sódio foi lavado com MTBE (300 mL, 1 vol). A camada orgânica juntamente com lavagens foi destilada abaixo de 45 °C sob pressão reduzida até mais nenhum solvente ser coletado no receptor. A temperatura de destilação foi aumentada para 55 - 60 °C, mantida sob vácuo durante 3 - 4 h e resfriada para 20 - 35 °C para fornecer 275 g (73,6% de rendimento, 72,71% de pureza por HPLC) de 3-Br como um líquido amarelo pálido.
[00261] 1H RMN: valores δ com respeito a TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 8,63 (1H, d, 1,6 Hz, Ar-H), 8,07 - 8,01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7,72 (1H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,07 - 6,82 (1H, m, Ar-H), 6,81 - 6,80 (1H, m, Ar-H). 13C RMN: 185,60 (t, -C=O), 166,42 (dd, Ar-C-), 162,24 (dd, Ar-C), 150,80 (Ar-C), 150,35 (Ar-C), 140,02 (Ar-C), 133,82 (Ar-C), 123,06 (Ar-C), 1122,33 (Ar-C), 118,44 (Ar-C), 114,07 (-CF2-), 122,07 (Ar-C), 105,09 (Ar-C). B. Método de etapa dois por meio de 2b-Br
Figure img0277
[00262] 2-Br (147,0 g) foi dissolvido em n-heptano (1,21 L) e transferido para um reator de 5 L equipado com agitador aéreo, termoele- mento, condensador e funil de adição. Morfolina (202 ml) foi adiciona- do. A solução foi aquecida para 60 °C e agitada durante a noite. A reação foi concluída por análise de HPLC (0,2% de 2-Br; 94,7% de 2b- Br). A reação foi resfriada para temperatura ambiente e 1,21 L de MTBE foram adicionados. A solução foi resfriada para ~4 °C e saciada por lenta adição de 30% de ácido cítrico (563 ml) para manter a temperatura interna <15 °C. Após agitar durante uma hora, as camadas foram deixadas em repouso e foram separadas (Aq. pH=5). A camada orgânica foi lavada com 30% de ácido cítrico (322 ml) e 9% de NaHCO3 (322 ml, aq. pH 7+ após separação). A camada orgânica foi concentrada sobre o evaporador rotatório (Nota 1) para 454 g (alguma precipitação iniciou-se imediatamente e aumentou durante concentração). Após agitar em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e a massa de produto foi lavada com n-heptano (200 ml). O sólido foi secado em um forno a vácuo em temperatura ambiente para fornecer 129,2 g (77%) de pó denso. A pureza foi 96,5% por análise de HPLC.
[00263] A um frasco de 1 L equipado com agitação aérea, termoe- lemento, condensador e funil de adição foram adicionados torneamentos de magnésio (14,65 g), THF (580 ml) e 1-bromo-2,4-difluoro- benzeno (30,2 g, 0,39 equiv). A mistura foi agitada até a reação iniciar- se e autoaquecimento trouxe a temperatura de reação para 44°C. A temperatura foi controlada com um banho de resfriamento como o restante 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (86,1 g, 1,11 equiv) foi adicionado durante cerca de 30 min. em uma temperatura interna de 35-40 °C. A reação foi agitada durante 2 horas ao mesmo tempo em que gradualmente resfriando para temperatura ambiente. A solução amarelo escuro foi também resfriada para 12 °C.
[00264] Durante a formação Grignard, um frasco de 2 L revestido equipado com agitação aérea, termelemento, e funil de adição foi carregado com amida de morfolina 2b-Br (129,0 g) e THF (645 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até o sólido dissol ver-se, e em seguida a solução foi resfriada para -8,7 °C. A solução Grignard foi adicionada por meio de funil de adição durante cerca de 30 min. em uma temperatura de -5 a 0 °C. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e finalizada pela análise de HPLC. A mistura de reação foi resfriada para -5 °C e saciada por lenta adição de HCl a 2 N durante 1 hora a <10 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 h, em seguida as camadas foram deixadas em repouso e foram separadas. A camada aquosa foi extraída com MTBE (280 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 9% de NaHCO3 (263 g) e 20% de NaCl (258 ml). A camada orgânica foi concentrada sobre o evaporador rotatório com enxágües de THF para transferir toda a solução para o frasco de destilação. Mais THF (100 ml) e tolu- eno (3 x 100 ml) foram adicionados e destilados para remover água residual do produto. Após secar sob vácuo, o resíduo foi 159,8 g de um sólido ceroso marrom escuro (>teoria). A pureza foi de aproximadamente 93% por análise de HPLC.
Formação Grignard/Reação de acoplamento 2:
[00265] Magnésio (0,022 kg, 0,903 mol), 1-bromo-2,4-difluoro- benzeno (0,027 kg, 0,14 mol) e tetra-hidrofurano (THF) (1,4 L) foram carregados em um reator de 2 libros equipado com uma entra- da/saída de nitrogênio, funil de gotejamento de 0,25 litro, sonda de temperatura e condensador de refluxo. Após agitar durante aproximadamente 40 minutos a 22°C, a reação iniciou e foi deixada atingir 35°C. Resfriamento foi aplicado e também 1-bromo-2,4-difluoro- benzeno (0,153 kg, 0,79 mol) foi adicionado a 35 - 40°C durante 0,5 hora. Na conclusão da adição, a reação foi agitada a 35 - 40°C durante mais 1 hora antes do resfriamento da solução do reagente Grignard para 20 a 25 °C durante 1 hora. Durante o período de resfriamento de 1 hora, 2b-Br (0,2 kg, 0,62 mol) e THF (0,8 L) foram carregados em um reator de 5 litros equipado com uma entra- da/saída de nitrogênio, funil de gotejamento de 0,5 litro, sonda de temperatura e condensador de refluxo e agitado a 15 a 20°C para fornecer uma solução antes do resfriamento para -5 a 0°C.
[00266] O reagente de Grignard foi adicionado à solução de mor- folina amida em THF a -3 a 2°C durante 50 minutos, e a solução agitada em aproximadamente 0°C durante 1 hora. Uma amostra da mistura de reação foi submetida à análise GC. Uma amostra de 1 ml foi sasciada em solução de ácido hidroclórico a 2 M (5 ml) e extraída com MTBE (2 ml). A cama orgânica foi submetida à análise, que indicou 0,76% de morfolina amida restante.
[00267] A reação foi saciada pela adição de solução de ácido hi- droclórico a 2M (1 L) durante 0,75 hora a menos do que 10 °C e agitada por mais 0,5 hr. A agitação foi interrompida e as fases deixadas separar. A camada aquosa menor foi removida e extraída com terc- butilmetil éter (MTBE) (0,4 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada (0,4 L) e solução de cloreto de sódio saturada (0,4 L). O solvente foi evaporado sob vácuo a menos do que 50 °C e codestilado com porções de tolueno (0,2 L) até o teor de água por análise Karl Fischer (KF) ficar menor do que 0,1%.
[00268] Tolueno (0,37 L) e n-heptano (0,37 L) foram adicionados ao resíduo junto com SilicaFlash P60 (40-63 micron) (0,11 kg), e a reação agitada a 20 a 25°C durante 1 hora. A reação foi filtrada e lavada com tolueno/n-heptano (1:1) (2 L). O solvente foi evaporado a < 50 °C e o solvente trocado por THF para fornecer uma solução de aproximadamente 36% peso de 3-Br. Análise gravimétrica de uma amostra da solução de tolueno/n-heptano antes da evaporação indicar um rendimento de massa de 0,21 kg (98,5%). Ensaio GC deste material foi de 95,34%, para fornecer um rendimento contido de 93,9%. Análise GC (AUC) de uma amostra evaporada foi de 94,5%, e HPLC (AUC) foi de 97,1%. EXEMPLO 3 Preparação de 5-bromo-2-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il) difluo- rometil)piridina (4-Br)
Figure img0278
[00269] Iodeto de trimetil sulfoxônio (TMSI, 37,93 g; 1,2 eq) foi adicionado em uma mistura de dimetil sulfóxido (300 mL, 5 vol) e tetra-hidrofurano (500 mL, 10 vol) a 20 - 35 °C (suspensão amarelo pálido foi observada). Uma solução de terc-butóxido de potássio em THF (172,5 mL, 1,2 eq) foi então adicionada na mistura de reação e agitada durante 60 a 90 min a 20 - 35 °C, resultando em uma solução clara. A mistura de reação foi então resfriada para 0 - 5 °C e uma solução de 3-Br (50 g, 1 eq) em tetra-hidrofurano (150 mL, 3 vol) foi adicionada mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de 15 °C. O progresso da reação foi monitorado por GC. A reação foi saciada por adição de ácido hidroclórico a 1 M (500 mL, 10 vol) a 0 - 15 °C de modo que o pH da mistura de reação fique menor do que 3.
[00270] A mistura de reação foi mantida nesta temperatura durante 10 a 15 minutos e em seguida uma solução de bicarbonato de sódio a 10% (300 mL, 6 vol) foi adicionada para trazer o pH da solução para maior do que 7. Após manter a mistura de reação a 10 a 15 °C por cerca de 15 min, a mistura de reação foi diluída com MTBE (770 mL, 13,5 vol) e trazida para 20 - 30 °C. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (100 mL, 2 vol) seguida por cloreto de sódio a 10% (200 mL, 4 vol). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso (12,5 g, 0,25 p/p), fil- trada e o sulfato de sódio foi lavado com MTBE (100 mL, 2 vol). O filtrado e lavagens foram agrupados entre si e o solvente foi destilado abaixo de 45 °C sob pressão reduzida para dar origem a 35 g (88% de rendimento, pureza > 60% por GC) de 4-Br cru.
[00271] O 4-Br cru foi dissolvido em MTBE, adsorvido sobre sílica gel e purificado por cromatografia de sílica gel usando 5 a 10% de acetato de etila em heptano como a fase móvel. Frações contendo 4-Br foram agrupadas entre si e o solvente foi destilado para dar origem a 4-Br relativamente puro. O 4-Br foi também purificado pór suspensão em acetato de etila a 5% em solução de heptano (4 vol) em temperatura ambiente. O composto de 4-Br puro foi então secado sob pressão reduzida abaixo de 40 °C para dar origem a 15 g (37% de rendimento, > 95%) de 4-Br como um sólido marrom claro.
[00272] 1H RMN: valores δ com respeito a TMS (DMSO-de; 400 MHz): 8,82 (1H, d, J= 1,6 Hz, Ar-H), 8,21 (1H, dd, J=6.S Hz, 1,6 Hz, Ar-H), 7,50 (1H, d, J= 6,8 Hz, Ar-H), 7,43-7,38 (1H, m, Ar-H), 7,27 - 7,23 (1H, m, Ar- H), 7,11 - 7,07 (1H, m, Ar-H), 3,39 (1H, d, J= 3,6 Hz, -OCHAHB-), 3,14 (1H, d, J = 2,0 Hz, -OCHAHB-),13C RMN: 163,87 - 159,78 (dd, 2 x Ar-C-), 150,19 (Ar-C), 149,45 (t, Ar-C), 140,14 (Ar-C), 132,80 (Ar-C), 123,18 (Ar-C), 122,50 (Ar-C), 117,41 (t, -CF2-), 116,71 (Ar-C), 111,58 (Ar-C), 104,04 (t, Ar-C), 57,03 (-C-0-CH2-), 49,57 (-CH2-0-).
Segundo Exemplo
[00273] Um reator de 5 litros equipado com uma entrada/saída de nitrogênio, sonda de temperatura e funil de gotejamento foi carregado sob nitrogênio com terc-butóxido de potássio (0,061 kg, 0,54 mol; 1,05 eq.), iodeto de trimetilsulfoxônio (0,125 kg, 0,566 mol; 1,1 eq.), THF (1,56 L) e dimetilsulfóxido (DMSO) (1,03 L). A mistura foi agitada a aproximadamente 20 °C durante 1 hora (uma solução resultou após aproximadamente 0,25 hr) antes de ser resfriada para 0 °C. Uma solução de 3-Br em THF (0,18 kg, 0,515 mol contidos em 0,53 kg of soluti- on; Ensaio GC de solução 33,6%) foi adicionada durante 1 hora a 0 - 2 °C e agitada nesta temperatura por mais 1 hora. Uma amostra da mistura de reação foi amostrada para análise GC, que indicou > 99,5% de conversão do material de partida.
[00274] A reação foi saciada pela adição de solução de ácido hidro- clórico a 1 M (0,29 L) a 0-5 °C, e a agitação continuada por mais 0,5 hr. A agitação foi interrompida e as fases deixadas separar. A camada aquosa menor foi extraída com MTBE (0,58 L) e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10% (0,33 kg), solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada (0,58 L), e solução de cloreto de sódio saturada (0,58 L). Análise gra- vimétrica da solução indicou um rendimento de massa quantitativa de 4-Br. Análise GC (AUC) foi de 89,1% e HPLC (AUC) foi de 81,5%. O solvente foi evaporado sob vácuo a < 50 °C e o solvente trocado por metanol pela adição de 1,4 kg. Outra evaporação sob vácuo foi realizada a <50 °C para dar origem a um resíduo sólido (0,189 kg) que foi usado na reação seguinte. EXEMPLO 4 Preparação de 3-amino-1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1 -difluoropropan-2-ol (±4b-Br)
Figure img0279
[00275] 4-Br (200g, 1 eq) foi adicionado em amônia metanólica (8,0 L; 40 vol; teor de amônia: 15-20% de peso/volume) em uma au-toclave a 10 - 20 °C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para 60 - 65 °C e a 3 - 4 kg/cm sob condições seladas por 10 a 12 horas. O progresso da reação foi monitorado por GC. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada para 20 - 30 °C e liberada a pressão gradualmente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida abaixo de 50 °C e o cru obtido foi azeotropado com metanol (2 x 600 mL, 6 vol) seguido por com isopropanol (600 mL, 2 vol) para dar origem a 203 g (96,98% de rendimento, pureza por HPLC: 94,04%) de +4b-Br.
Segundo Exemplo
[00276] 4-Br sólido (0,18 kg, 0,493 mol) e metanol (1,4 kg) foram carregados em um reator de 5 litros equipado com uma entrada/saída de nitrogênio, sonda de temperatura e condensador. Solução de amô- nia concentrada (1,62 kg) foi adicionada a 20 a 25 °C e a reação lentamente aquecida para 45-50 °C (desprendimento de gás de amônia). A mistura de reação forneceu uma solução durante o período de aquecimento. A solução foi aquecida por mais 18 horas, tempo após o qual uma amostra foi submetida à análise de HPLC, que mostrou conversão do material de partida.
[00277] A mistura de reação foi concentrada para aproximadamente 5 volumes e MTBE (1,3 L) adicionado. Uma solução de carbonato de potássio aquoso a 20% (0,14 kg) foi adicionada (pH de solução 11,512) e as fases separadas. A camada orgânica superior foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (0,29 L). Análise gravimétrica da solução de MTBE (1,09 kg) deu origem a 0,186 kg de um óleo viscoso contendo ± 4b-Br. Análise de HPLC (AUC) do óleo foi de 79,5% e ensaio de HPLC (peso/peso) foi de 82,3%. EXEMPLO 5 Preparação de 3-amino-1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1 -difluoropropan-2-ol (4b-Br ou 2c-Br)
Figure img0280
[00278] Amino álcool ±4b-Br (150 g, 1 eq) foi dissolvido em uma mistura de isopropanol/acetonitrila (1,5L, relação de 8:2, 10 vol) e ácido Di-p-toluoil-1-tartárico (L-DPTTA) (84,05 g, 0,55 eq) foi adicionado no reator a 20 - 30 °C. A mistura de reação foi aquecida para 45 - 50 °C por 1 a 1,5 hora (Nota: A mistura de reação tornou-se clara e em seguida tornou-se heterogênea). A mistura de reação foi gradualmente resfriada para 20 - 30 °C e agitada durante 16 a 18 horas. O progresso da resolução foi monitorado por análise de HPLC quiral. Após a conclusão da resolução, a mistura de reação foi gradualmente resfriada para 20 a 35 °C.
[00279] A mistura de reação foi filtrada e o sólido filtrado foi lavado com uma mistura de acetonitrila e isopropanol (mistura de 8:2, 300 mL, 2 vol) e secado para dar origem a 75 g do sal de L-DPTTA (95,37% ee). O sal de L-DPTTA obtido foi quiralmente enriquecido por suspensão do sal em isopropanol/acetonitrila (mistura de 8:2; 750 mL, 5 vol) a 45 - 50 °C durante 24 a 48 horas. O realce quiral foi monitorado por HPLC quiral; a solução foi gradualmente resfriada para 20 a 25 °C, filtrada e lavada com uma mistura de isopropanol/acetonitrila (mistura de 8:2; 1 vol). O processo de purificação foi repetido e após filtração, o sal resultou em pureza quiral maior do que 96% ee. O composto filtrado foi secado sob pressão reduzida a 35 - 40 °C para dar origem a 62 g do sal de DPPTA enantioenriquecido com 97,12% ee como um sólido esbranquiçado.
[00280] O sal de DPPTA enantioenriquecido (50 g, 1 eq) foi dissolvido em metanol (150 mL, 3 vol) a 20 - 30 °C e uma solução de carbonato de potássio (18,05 g K2CO3 em 150 mL de água) foi lentamente adicionada a 20 - 30 °C sob agitação. A mistura de reação foi mantida nesta temperatura durante 2 a 3 horas (pH da solução foi mantido a 9). Água (600 mL, 12 vol) foi adicionada em a mistura de reação por meio de um funil de adição e a mistura de reação foi agitada durante 2 a 3 horas a 20 - 30°C. Os sólidos foram filtrados; lavados com água (150 mL, 3 vol) e secados sob vácuo a 40 - 45°C para dar origem a 26,5 g de amino álcool 4b-Br ou 4c-Br com 99,54% de pureza química, 99,28% ee como um sólido esbranquiçado. (O teor de água do amino álcool quiral é abaixo de 0,10% p/p). 1H RMN: valores δ com respeito a TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 8,68 (1H, d, J= 2,0 Hz, Ar-H), 8,16 (1H, dd, J= 8,0 Hz, 2,0 Hz, Ar-H), 7,49 - 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,40 (1H, d, J= 8 Hz, Ar-H), 7,16-7,11 (1H, m, Ar-H), 7,11 - 6,99 (1H, m, Ar-H), 3,39 - 3,36 (1H, m, -OCHAHB-), 3,25 -3,22 (1H, m, -OCHAHB-),13C RMN: 163,87 -158,52 (dd, 2 x Ar-C-), 150,88 (Ar-C), 149,16 (Ar-C), 139,21 (Ar-C), 132,39 (Ar-C), 124,49 (Ar-C), 122,17 (Ar-C), 121,87 (d, Ar-C), 119,91 (t, -CF2-), 110,68 (Ar-C), 103,97 (t, Ar-C), 77,41 (t,-C-OH), 44,17 (-CH2-NH2).
Segundo Exemplo
[00281] Ácido Di-p-toluoil-1-tartárico (0,069 kg, 0,178 ml; 0,3 eq.) foi carregado sob nitrogênio em um reator de 5 litros equipado com uma entrada/saída de nitrogênio. Uma solução de ± 4b-Br em IPA (1,718 kg; massa contida 0,225 kg, 0,59 mol; 1 eq.) foi adicionada, seguida por acetonitrila (0,35 kg). A mistura de reação foi agitada a aproximadamente 20 °C e uma solução resultou. A reação foi aquecida para 50 a 55 °C (alvo 52 °C) e agitada nesta temperatura durante 4 horas, tempo durante o qual um precipitado resultou. Uma amostra de HPLC quiral em processo da reação foi tirada por filtração térmica da amostra e lavagem com IPA/acetonitrila (4:1). Isto indicou uma pureza quiral de > 99%.
[00282] A reação foi deixada resfriar e agitar a 20 - 25°C durante 16 horas. Uma segunda amostra foi submetida à análise de HPLC quiral, que foi de 99,5%. A mistura de reação foi filtrada e lavada com uma mistura de IPA/acetonitrila (4:1) (0,84 L). O sólido resultante foi secado sob vácuo a 50°C para fornecer hemi sal de L-DTTA 4b-Br (0,113 kg) como um sólido branco. O rendimento de massa foi de 33,2%, que é 66,35% do isômero desejado. HPLC quiral foi de 99,6%, e HPLC aqui- ral foi de 99,7%. EXEMPLO 6 Preparação de 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 - difluoro-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (l-6*-Br ou l-7*-Br)
Figure img0281
[00283] 4b-Br ou 4c-Br (20,0 g, 1 eq.) foi adicionado a ácido acético (50 mL, 2,5 vol) a 25 - 35°C seguido pela adição de acetato de sódio anidroso (4,32 g, 1 eq), ortoformiato de trimetila (15,08 g, 2,7 eq). A mistura de reação foi agitada durante 15 a 20 minutos nesta temperatura e trimetilsilil azida (12,74 g, 2,1 eq) foi adicionada à mistura de reação (Água gelada foi circulada por meio do condensador para minimizar a perda de trimetilsilil azida da mistura de rea- çãopor evaporação).
[00284] A mistura de reação foi em seguida aquecida para 70 - 75°C e mantida nesta temperatura durante 2 a 3 horas. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Assim que a reação foi concluída, a mistura de reação foi resfriada para 25 - 35 °C e água (200 mL, 10 vol) foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (400 mL, 20 vol) e a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (100 mL, 5 vol). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de potássio a 10% (3 x 200 mL; 3x10 vol) seguida por uma lavagem com NaCl a 10% (1 x 200 mL, 10 vol). A camada orgânica foi destilada sob pressão reduzida abaixo de 45 °C. O cru obtido foi azeotropado com heptanos (3 x 200 mL) para obter 21,5g (94% de rendimento, 99,26% de pureza) de composto de tetrazol 1-6* ou 1-7* como sóli do marrom claro (sólido de baixa fusão). 1H RMN: valores δ com respeito a TMS (DMSO-d6; instrumento de RMN de 400 MHz): 9,13 (1H, Ar-H), 8,74 (1H, Ar-H), 8,22 - 8,20 (1H, m, Ar-H), 7,44 (1H, d,J=12 Hz, Ar-H), 7,29 (1H„ Ar-H), 7,23 - 7,17 (1H, m, Ar-H), 6,92 - 6,88 (1H, Ar-H), 5,61 (1H, d, J= 11,2 Hz, - OCHAHB-), 5,08 (1H, d, J= 5,6 Hz, -OCHAHB-), 13C RMN: 163,67 - 161,59 (dd, Ar-C-), 160,60 - 158,50 (dd, Ar-C-), 149,65 (Ar-C), 144,99 (Ar-C), 139,75 (Ar-C), 131,65 (Ar-C), 124,26 (Ar-C), 122,32 (d, Ar-C), 119,16 (t, -CF2-), 118,70 (d, Ar-C), 111,05 (d, Ar-C) 104,29 (t, Ar-C), 76,79 (f,-C-OH), 59,72 (Ar-C), 50,23 (-OCH2N-). EXEMPLO 7 Preparação de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)- 1-(5- (4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (1 ou 1a) A. Preparação de 1 ou 1a por meio de 1-6*-Br ou 1-7*-Br
Figure img0282
Síntese de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)-1,3,2- dioxaborolano
[00285] Carbonato de potássio (59,7 g, 2,2 eq.) foi adicionado a uma suspensão de DMF (190 mL, 3,8 Vol.), 4-Bromo fenol (37,4g, 1,1 eq.) e 2,2,2-trifluroetil tosilato (50,0 g, 1,0 eq.) a 20 - 35 °C sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida para 115 a 120 °C e mantida nesta temperatura durante 15 a 18 horas. O progresso da reação foi monitorado por GC. A mistura de reação foi en- tão resfriada para 20 a 35 °C, tolueno (200 mL, 4,0 vol.) e água (365 mL, 7. 3 vol.) foram adicionados na mesma temperatura, agitados durante 10 a 15 minutos e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (200 mL, 4,0 vol.). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de hidróxido de sódio a 2 M (175 mL, 3,5 vol.) seguida por uma solução de cloreto de sódio a 20% (175 mL, 3,5 vol.). A camada orgânica foi então secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. A camada de tolueno foi transferida para reator limpo, purgada com gás de argônio durante não menos do que 1 hora. Diborano de Bis(Pinacolato) (47 g, 1,1 eq.), acetato de potássio (49,6 g, 3,0 eq.) e 1,4-dioxano (430 mL, 10 vol.) foram adicionados a 20-35°C, e a mistura de reação purgada com gás de argônio durante pelo menos 1 hora. Pd(dppf)Cl2 (6,88 g, 0,05 eq) foi adicionadoa à mistura de reação e continuada a aspersão de argônio durante 10 a 15 minutos. A temperatura da mistura de reação foi aumentada para 70 a 75 °C, mantida a temperatura sob atmosfera de argônio durante 15 a 35 horas e monitorado o progresso da reação por GC. A mistura de reação foi resfriada para 20 a 35 °C, filtrada a mistura de reação por meio de almofada de Celita, e lavada com acetato de etila (86 mL, 2 vol.). O filtrado foi lavado com água (430 mL, 10 vol.). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (258 mL, 6 vol.) e lavadas as camadas orgânicas combinadas com uma solução de cloreto de sódio a 10% (215 mL, 5 vol.). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso (43g, 1 vez p/p), filtrada e concentrada sob pressão reduzida abaixo de 45°C para dar origem a 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano cru (65 g; 71% de rendimento com a pureza de 85,18% por GC). O 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano cru (65 g, 1 eq.) foi dissolvido em 10% acetato de etila - n-Heptano (455 mL, 7 vol.) e agitado du- rante 30 a 50 minutos a 20 - 35 °C. A solução foi filtrada através de um leito de Celita e lavada com 10% acetato de etila em n-Heptano (195 mL, 3 vol.). O filtrado e lavagens foram agrupados entre si, concentrados sob vácuo abaixo de 45°C para dar origem a 4,4,5,5- tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano como um xarope espesso (45,5 g; 70% de recuperação). Este foi então dissolvido em 3% de acetato de etila-n-heptano (4 vol.) e adsorvido sobre sílica gel a 100 a 200 M (2 vezes), eluído por meio de silica (4 times) usando 3% de acetato de etila-n-heptano. As frações ricas em produto foram agrupadas entre si e concentradas sob vácuo. As frações purificadas por coluna (> 85% puro) foram transferidas para um frasco de base redonda equipado com uma instalação de destilação. O composto foi destilado sob vácuo elevado abaixo de 180 °C e coletado em múltiplas frações. A pureza das frações foi analisada por GC (deve ser > 98% com impureza máxima individual < 1,0%). As frações de menor pureza (> 85% e < 98% de fração pura) foram agrupadas entre si e a destilação foi repetida para obter 19 g (32% de rendimento) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil)- 1,3,2-dioxaborolano como um líquido amarelo claro.
[00286] 1H RMN: valores δ com respeito a TMS (DMSO-de; 400 MHz):7,64 (2H, d, 6,8 Hz), 7,06 (2H, d, J= 6,4 Hz), 4,79 (2H, q,J = 6,8 Hz), 1,28 (12H, s). 13C RMN: 159,46 (Ar-C-O-), 136,24 (2 x Ar-C- ), 127,77 - 120,9 (q, -CF3), 122,0 (Ar-C-B), 114,22 (2 x Ar-C-), 64,75 (q, J= 27,5 Hz).
Síntese de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1-il)-1-(5- (4- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (1 or la)
[00287] l-6*-Br ou l-7*-Br (14 g, 0,03 mol, 1 eq) foi adicionado a tetra-hidrofurano (168 mL, 12 vol) a 25 -35 °C e a solução resultante foi aquecida para 40 a 45 °C. A mistura de reação foi mantida nesta temperatura durante 20 a 30 min sob borbulhamento de argônio. Carbonato de sódio (8,59 g, 0,08 mol, 2,5 eq) e água (21 mL, 1,5 vol) foram adicionados à mistura de reação e o borbulhamento de argônio foi continuado durante mais 20 a 30 minutos. 4,4,5,5- tetrametil- 2-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (10,76 g, 1,1 eq) dissolvido em tetra-hidrofurano (42 mL, 3 vol) foi adicionado à mistura de reação e borbulhamento de argônio foi continuado durante 20 a 30 minutos. Pd(dppf)Cl2 (2,65 g, 0,1 eq) foi adicionada à mistura de reação sob borbulhamento de argônio e agitada durante 20 a 30 minutos (A mistura de reação transformou-se em cor vermelho escuro). A mistura de reação foi aquecida para 65 a 70 °C e mantida nesta temperatura durante 3 a 4 horas. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. A mistura de reação foi resfriada para 40 a 45 °C e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Tolueno (350 mL, 25 vol.) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 10 a 15 minutos, seguido pela adição de água (140 mL, 10 vol). A mistura de reação foi filtrada por meio de Hyflo (42 g, 3 vezes), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (70 mL, 5 vol) e uma solução a 20% p/p de cloreto de sódio (140 mL, 10 vol.). A camada orgânica foi tratada com carvão vegetal (5,6 g, 0,4 vezes, carvão vegetal neutro), filtrada por meio de Hyflo. Ácido (lS)-lO-canforsulfônico (7,2 g, 1 eq.) foi adicionado à camada de tolueno e a mistura resultante foi aquecida para 70 a 75 °C durante 2 a 3 horas. A mistura de reação foi gradualmente resfriada para 25 a 35 °C e agitada durante 1 a 2 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com tolueno (2x5 vol.) e em seguida secados sob vácuo abaixo de 45 °C para dar origem a 18,0 g de um sólido esbranquiçado. Os sólidos (13,5 g, 1 eq.) foram suspensos em tolueno (135 mL, 10 vol) e neutralizados por adição de solução de NaOH a 1M (1,48 vol, 1,1 eq) a 25 - 35 °C e agitada durante 20 a 30 minutos. Água (67,5 mL, 5 vol) foi adicionada à mistura de reação e agitada durante 10 a 15 minutos, e em seguida as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (67,5 mL, 5 vol) para remover os traços de CSA. O tolueno foi removido sob pressão reduzida abaixo de 45 °C para dar origem ao cru 1 ou 1a. Os traços de tolueno foram removidos por azeotropagem com etanol (3 x 10 vol), após o que o sólido marrom claro do cru 1 ou 1a (7,5 g, 80% de rendimento) foi obtido.
[00288] O cru 1 ou 1a (5 g) foi dissolvido em etanol (90 mL, 18 vol.) a 20 - 35 °C, e aquecido para 40 a 45 °C. Água (14 vol) foi adicionada à solução a 40 - 45 °C, a solução foi mantida nesta temperatura durante 30 a 45 min e em seguida gradualmente resfriada para 20 a 35 °C. A suspensão resultante continuou a ser agitada durante 16 a 18 horas a 20 - 35 °C, uma quantidade adicional de água (4 vol.) foi adicionada e a agitação continuada durante 3 a 4 horas. Os sólidos foram filtrados para dar origem a 4,0 g (80% de recuperação) de 1 ou 1a (pureza de HPLC > 98%) como um sólido esbranquiçado.
[00289] 1H RMN: valores δ com respeito a TMS (DMSO-de; 400 MHz):9,15 (1H, s, Ar-H), 8,93 (1H, d, J = 0,8 Hz, Ar-H), ,8,22 - 8,20 (1H, m, Ar-H), 7,80 (2H, d, J= 6,8 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, d, J= 6,8 Hz, Ar-H), 7,29 (1H, d, J= 3,2Hz, Ar-H), 7,27 - 7,21 (1H, m, Ar-H), 7,23 - 7,21 (2H, d, J= 6,8 Hz, Ar-H), 7,19 (1H, d, J= 6,8 Hz, Ar-H), 6,93 - 6,89 (1H, m, Ar-H), 5,68 (1H, J= 12 Hz, -CHAHB), 5,12 (2H, d, J= 11,6 Hz, -CHAHB), 4,85 (2H, q,J = 7,6 Hz). 13C RMN: 163,93 - 158,33 (m, 2 x Ar-C), 157,56 (Ar-C), 149,32 (t, Ar-C), 146,40 (Ar-C), 145,02 (Ar-C), 136,20 (Ar-C), 134,26 (2 x Ar-C), 131,88 - 131,74 (m, AR-C), 129,72 (Ar-C), 128,47 (2 x Ar-C), 123,97 (q, -CF2-), 122,41 (Ar-C), 119,30 (-CF3), 118,99 (Ar-C), 115,65 (2x Ar-C), 110,99 (d, Ar-C), 104,22 (t, Ar-C), 77,41 - 76,80 (m, Ar-C), 64,72 (q, -OCH2-CF3), 50,54 (-CH2-N-). B. Preparação de 1 ou 1a por meio de 4b-Br ou 4c-Br
Figure img0283
Síntese de 3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (8a or 8b)
[00290] Carbonato de potássio (30,4 g) e água (53,3 g) foram carregados em um frasco de 1 litro equipado com agitação aérea, terme- lemento, e válvula de entrada de nitrogênio/vácuo, e agitados até serem dissolvidos. O ácido borônico (19,37 g), uma solução de 4b-Br ou 4c-Br em 2-butanol (103,5 g, 27,8 g de 4b-Br ou 4c-Br teórico)) e 2- BuOH (147,1 g) foram adicionados e agitados para formar uma mistura clara. O frasco foi evacuado e novamente carregado com nitrogênio 3 vezes. Pd(dppf)2Cl2 (0,30 g) foi adicionado e agitado para formar uma solução laranja claro. O frasco foi evacuado e novamente carregado com nitrogênio 4 vezes. A mistura foi aquecida para 85 °C e agitada durante a noite e finalizada por análise de HPLC. A mistura de reação foi resfriada para 60 °C e as camadas foram deixadas assentar. A ca- mada aquosa foi separada. A camada organic foi lavada com solução de NaCl a 5% (5 x 100 ml) a 30 - 40°C. A camada orgânica foi filtrada e transferida para um frasco limpo com enxagues de 2-BuOH. A solução combinada foi de 309,7 g, o teor de água 13,6%peso por análise KF. A solução foi diluída com 2-BuOH (189 g) e água (10 g). Teoricamente a solução continha 34,8 g de produto, 522 ml (15 volumes) de 2-BuOH, e 52,2 ml (1,5 volumes) de água. Ácido L-tartárico (13,25 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida para uma temperature alvo de 70 a 75°C. Durante o aquecimento, uma suspensão espessa formouse. Após cerca de 15 minutos a 70-72°C a suspensão tornou-se fluida e facilmente agitada. A suspensão foi resfriada em uma taxa de 10 °C/hora a 25°C, em seguida agitada a 25°C por cerca de 10 horas. O produto foi coletado em um filtro a vácuo e lavado com 10:1 (v/v) 2- BuOH/água (50 ml) e 2-butanol (40 ml). O sal foi secado em um forno a vácuo a 60 °C com uma purga de nitrogênio durante 2 dias. O rendimento foi de 40,08 g de 8a ou 8b como um sólido branco acinzentado macio. O teor de água foi de 0,13%peso por análise KF. O rendimento foi de 87,3% com uma pureza de HPLC de 99,48%.
Síntese de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5- (4- (2,2,2-trifluoroetóxi) fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (1 ou 1a)
[00291] A um frasco de pressão de 350 ml foram carregados ácido acético (73 ml), 8a ou 8b (34,8 g), acetato de sódio (4,58 g) e trimeti- lortoformiato (16,0 g). A mistura foi agitada durante 18 minutos, em temperatura ambiente até uma suspensão uniforme ser obtida. Azido- trimetilsilano (8,88 g) foi adicionado e o frasco foi selado. O frasco foi imerso em um banho de óleo e magneticamente agitado. O banho de óleo foi a 52°C inicialmente, e foi aquecido para 62 a 64°C durante cerca de ^ hora. A suspensão foi agitada a 62-64°C durante a noite. Após 20,5 horas a suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente e amostrada. A reação foi completada por análise de HPLC. A rea- ção foi combinada com três outras reações que usdaram os mesmos rotes de material cru e procedimento geral (total de 3,0 g de material de partida adicional). As reações combinadas foram diluídas com acetato de etila (370 ml) e água (368 ml) e agitadas durante cerca de ^ hora em temperatura ambiente. As camadas foram assentadas e separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de K2CO3 a 10% (370 ml/397 g) e solução de NaCl a 20% (370 ml/424 g). A camada orgânica (319 g) foi concentrada, diluída com etanol (202 g) e filtrada, enxaguada com etanol (83 g). O filtrado combinado foi concentrado para 74 g de solução âmbar.
[00292] A solução de 1 ou 1a cru em etanol (74 g de solução, contendo teoricamente 31,9 g 1 ou 1a) foi transferida para um frasco de 2 litros equipado com agitação aérea, termelemento, e funil de adição.
[00293] Etanol (335 g) foi adicionado incluindo o utilizado para completar a transferência da solução de 1 or 1a. A solução foi aquecida para nominalmente 50°C e água (392 g) foi adicionada durante 12 minutos. A solução turva resultante foi semeada com cristais 1 ou 1a e agitada a 50 °C. Após cerca de ^ hora a mistura foi deixada resfriar para 40 °C durante cerca de ^ hora, tempo durante o qual a cristalização iniciou. Algum sólido grosseiro de cor mais escura separou-se da suspensão principal. O pH da mistura de cristalização foi ajustado de 4,5 a 6 usando 41% de KOH (1,7 g). Após cerca de 1 hora uma boa suspensão formou-se. Mais água (191 g) foi adicionada lentamente durante ^ hora. A suspensão foi aquecida para 50°C e resfriada a 5°C/minuto para a temperatura ambiente. Após agitar durante a noite a suspensão foi resfriada em um banho de água para 16°C e filtrada após 1 hora. A massa úmida foi lavada com 55:45 (v/v) água/etanol (2 x 50 ml) e secada por ar no funil do filtro a vácuo durante a noite. Nova secagem a 40°C em um forno a vácuo com uma corrente de nitrogênio que não resultou em nenhuma perda de peso adicional. O rendimento foi de 30,2 g de pó fino esbranquiçado mais algum material granular mais escuro. Por análise de HPLC em processo não houve nenhuma diferença na pureza química dos materiais mais escuros e mais claros. A pureza foi de 99,4%. O teor de água foi de 2,16%peso por análise KF. O etanol residual foi de 1,7%peso estimado por análise de 1H RMN. A rendimento corrigida foi de 29,0 g, 91,0% de rendimento total para a formação e cristalização de tetrazol. O ponto de fusão foi de 65°C por análise DSC.
C. Preparação Alternativa de 1 ou 1a por meio de 4b-Br ou 4c-Br
[00294] Um reator de 5 litros equipado com uma entrada/saída de nitrogênio foi carregado sob nitrogênio com hemi sal de L-DTTA 4b-Br (0,145 kg, 0,253 mol) e MTBE (0,725 L). A suspensão foi agitada e uma solução de carbonato de potássio (0,105 kg, 0,759 mol; 3 eq.) em água (0,945 kg) adicionada. A reação foi agitada durante 0,25 hora, tempo durante o qual uma solução resultou. A agitação foi interrompida e as fases deixadas separar. A camada aquosa menor (pH 10) foi removida e extraída com MTBE (0,725 L). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo a <50°C para fornecer um óleo (0,105 kg). 2-Butanol (0,276 kg) foi adicionada e destilado para remover MTBE residual. 2-Butanol (0,39 kg) foi adicionado. O peso da solução de 4b-Br (-) (0,502 kg) foi assumido para conter base livre teórica (0,096 kg) e 2-butanol (0,406 kg).
[00295] Uma solução de carbonato de potássio (0,104 kg, 0,759 mol; 3 eq.) em água (0,184 kg) foi preparada e carregada ao reator junto com ácido 4-(trifluoroetóxi)fenil borônico (0,067 kg, 0,304 mol; 1,2 eq.) A solução de 4b-Br (-) em 2-butanol foi adicionada, seguida por uma nova carga de 2-butanol (0,364 kg). A solução clara foi aspergida com nitrogênio durante 0,5 hora, antes da adição do catalisador de Pd(dppf)C12 (1,03 g, 0,5 mol%) e continuando a aspersão de nitrogênio durante mais 0,5 hora. A reação foi aquecida para 85°C e mantida durante 18 horas, tempo após o qual a análise de IPC de HPLC indicou consumo do material de partida.
[00296] A mistura de reação foi resfriada para 60 °C e a fase aquosa menor separada (os sais precipitam-se em baixas temperaturas). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a 5% (5 x 0,334 kg) a 30 a 40 °C, com uma camada de pequena interface removida com a lavagem aquosa final. A fase organic foi filtrada por meio de filtro de fibra de vidro e lavada com 2-butanol (0,065 L). O peso total da solução (0,921 kg) foi de 15,7% por análise KF (0,145 kg contidos), com base livre Suzuki teórica assumida 7a (0,120 kg) e 2-butanol (0,656 kg). Mais 2-butanol (0,793 kg) e água (0,036 kg) foram adicionados. A composição de reação teórica foi de 0,120 kg de produto, 15 volumes de 2-butanol e 1,5 volume de água.
[00297] Ácido L-tartárico (0,046 kg, 0,304 mol; 1,2 eq.) foi adicionado e a reação foi aquecida para 70 a 75°C. Durante o período de aquecimento a suspensão engrossou, porém afinou-se quando em temperatura. O aquecimento foi mantido durante 1 hora, antes de ser resfriada para 20 a 25°C a aproximadamente 10°C/h e agitada durante aproximadamente 16 horas. O produto foi isolado por filtração e lavado com 10:1 (v/v) 2-butanol/água (0,17 L) e 2-butanol (0,14 L). O sólido foi secado sob vácuo a 60°C para fornecer tartarato de 8a (0,132 kg, 83%) como um sólido esbranquiçado/cinza. O teor de água foi de 2,75% por análise KF, e HPLC foi de 99,5%.
[00298] Um reator de 1 litro equipado com condensador, sonda de temperatura e uma entrada/saída de nitrogênio foi carregado sob ni-trogênio com tartarato de 8a (0,13 kg, 0,208 mol), acetato de sódio (0,017 kg, 0,208 mol) e ácido acético (0,273 L). Ortoformiato de trimeti- la (0,132 kg, 1,248 mol; 6 eq.) foi adicionada e a suspensão agitada a 20-25°C durante 1,25 hora. Azidotrimetilsilano (0,033 kg, 0,287 mol; 1,4 eq.) foi adicionado e a suspensão aquecida para 60 a 65°C e man- tida nesta temperatura durante 16 horas. Uma amostra submetida à análise de IPC de HPLC indicou 0,2% do material de partida e 2,9% da impureza de formamida.
[00299] A mistura de reação foi resfriada para 20 a 25 °C e carregada em um reator de 5 litros com acetato de etila (1,38 L) e água purificada (1,38 L). A solução de duas fases foi agitada durante 0,5 h e a fase aquosa (pH 4-5) foi removida. Uma pequena camada de interfase foi retida com as orgânicas. A fase orgânica foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (2,2 kg) e separada (pH aquoso 9,3). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a 20% (1,625 kg) e uma pequena camada de interfase foi removida com a aquosa.
[00300] A fase orgânica foi carregada para um reator de 2 litros sob nitrogênio, com recuperador de paládio SiliaMetS Thiol (9,2 g). A reação aquecida para 50 a 55°C e mantida nesta temperatura durante 16 horas antes de ser resfriada para 20 a 25°C. O recuperador foi removido por filtração por meio de um filtro de 0,7 mícron e lavado com acetato de etila, e o filtrado/lavagem evaporada sob vácuo a < 50°C para 100 mL. Etanol (100%, 755 g) foi adicionado e a solução novamente evaporada para 377 g (aprox. 440 mL). A solução (composição teórica 109 g e 267 g de etanol) foi diluída com mais etanol (1,031 kg) e transferida para um reator de 5 litros). A solução foi aquecida para 50 °C e água purificada (1,34 kg) foi adicionada a 45-50°C durante 0,25 hr para fornecer uma solução turva. Esta foi agitada durante 0,5 hr e ajustada para pH 6 com solução de carbonato de potássio a 40% (uma gota). A agitação foi continuada durante mais 1 hora a 40-42°C e uma segunda adição de água purificada (0,65 kg) adicionada nesta temperatura durante 0,5 hr. A temperatura foi aumentada para 50 °C e mantida durante 0,5 hr antes do resfriamento a 10°C/hr para 20°C. O sólido foi isolado por filtração e lavado com etanol/água (45:55) (2 x 0,17 L) e secado sob vácuo a 45-50°C para fornecer 1 X-hidrato (0,0937 kg, 85,3%) como um sólido esbranquiçado. Análise de HPLC (AUC) foi de 99,62%, com 0,27% de formamida e 0,11% de RRT 0,98.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00301] O teor de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes emitidas, pedidos de patente publicados, e pedidos de patente de copendência) citadas em todo este pedido, é pelo presente expressamente incorporado aqui em sua íntegra por referência.
EQUIVALENTES
[00302] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção descritas aqui. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims (14)

1. Processo para preparar o composto 1 ou 1a ou sais dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos:
Figure img0284
caracterizado pelo fato de que compreende a reação de morfolina amida 2b:
Figure img0285
com
Figure img0286
em que M é Mg ou MgX, Li, AlX2; e X é halogênio, alquila ou arila; para fornecer o composto 1 ou 1a ou sais dos mesmos, ou misturas dos mesmos; em que R1 é halo, -O(C=O)-alquil, -O(C=O)-alquil substituído, -O(C=O)-aril, -O(C=O)-aril substituído, -O(C=O)-O-alquil, -O(C=O)- O-alquil substituído, -O(C=O)-O-aril, -O(C=O)-O-aril substituído, -O( SO2)-alquil, -O(SO2)-alquil substituído, -O(SO2)-aril ou -O(SO2)-aril substituído.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que M é Mg ou MgX e X é halogênio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a amidação do éster 2:
Figure img0287
para fornecer morfolina amida 2b:
Figure img0288
em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)-alquil, -O(C=O)-alquil substituído, -O(C=O)-aril, -O(C=O)-aril substituído, -O (C=O)-O-alquil, -O(C=O)-O-alquil substituído, -O(C=O)-O-aril, -O(C= O)-O-aril substituído, -O (SO2)-alquil, -O(SO2)-alquil substituído, -O (SO2)-aril, ou -O(SO2)-aril substituído.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende a reação do éster 2:
Figure img0289
com morfolina para fornecer morfolina amida 2b:
Figure img0290
em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)-alquil, -O(C=O)-alquil substituído, -O(C=O)-aril, -O(C=O)-aril substituído, -O (C=O)-O-alquil, -O(C=O)-O-alquil substituído, -O(C=O)-O-aril, -O(C= O)-O-aril substituído, -O(SO2)-alquil, -O(SO2)-alquil substituído, -O (SO2)-aril, ou -O(SO2)-aril substituído.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (i) deslocar a porção morfolino da morfolina amida 2b,
Figure img0291
para fornecer a cetona 3,
Figure img0292
(ii) arilar da cetona 3,
Figure img0293
, para fornecer aril-piridina 1-4,
Figure img0294
(iii) formar o epóxido de aril-piridina 1-4,
Figure img0295
para fornecer o epóxido 5,
Figure img0296
(iv) abrir o anel do epóxido 5,
Figure img0297
para fornecer aminoálcool ± 1-6,
Figure img0298
(v) enriquecer a pureza enantiomérica do aminoálcool ± 1- 6,
Figure img0299
para fornecer aminoálcool enantioenri quecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0300
ou
Figure img0301
, ou uma mistura dos mesmos; e (vi) formar o tetrazole de aminoálcool enantioenriquecido 1- 6* ou 1-7*,
Figure img0302
ou
Figure img0303
, ou uma mistura dos mesmos, para forne cer o composto 1 ou 1a,
Figure img0304
ou
Figure img0305
ou uma mistura dos mesmos; em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)-alquil, -O(C=O)-alquil substituído, -O(C=O)-aril, -O(C=O)-aril substituído, -O (C=O)-O-alquil, -O(C=O)-O-alquil substituído, -O(C=O)-O-aril, -O(C= O)-O-aril substituído, -O(SO2)-alquil, -O(SO2)-alquil substituído, -O (SO2)-aril, ou -O(SO2)-aril substituído.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda: (i) deslocar a porção morfolino da morfolina amida 2b,
Figure img0306
, para fornecer a cetona 3,
Figure img0307
; (ii) formar o epóxido da cetona 3,
Figure img0308
para fornecer o epóxido 4,
Figure img0309
; (iii) abrir o anel do epóxido 4,
Figure img0310
, para fornecer aminoálcool ± 4b,
Figure img0311
(iv) enriquecer a pureza enantiomérica do aminoálcool ± 4b, para fornecer o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0312
ou,
Figure img0313
ou uma mistura dos mesmos; (v) formar o tetrazol de aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0314
ou
Figure img0315
ou uma mistura dos mesmos, para fornecer tetrazole 6 ou 6a,
Figure img0316
ou,
Figure img0317
ou uma mistura dos mesmos; e (vi) arilar o tetrazole 6 ou 6a,
Figure img0318
ou
Figure img0319
, ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o com posto 1 ou 1a,
Figure img0320
ou
Figure img0321
ou uma mistura dos mesmos; em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)-alquil, -O(C=O)-alquil substituído, -O(C=O)-aril, -O(C=O) -aril substituído, -O (C=O)-O-alquil, -O(C=O)-O-alquil substituído, -O(C=O)-O-aril, -O(C= O) -O-aril substituído, -O(SO2)-alquil, -O(SO2)-alquil substituído, -O (SO2)-aril, ou -O(SO2)-aril substituído.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda:
Figure img0322
ou,
Figure img0323
ou uma mistura dos mesmos, um ácido sulfônico
Figure img0324
e um solvente de cris-talização ou mistura de solvente de cristalização; (ii) diluir a mistura da etapa (i) com um co-solvente de cris-talização ou mistura de co-solvente de cristalização; e (iii) isolar um composto de fórmula IX ou IXa,
Figure img0325
ou,
Figure img0326
ou uma mistura dos mesmos; em que cada Z é independentemente aril, aril substituído, alquil ou alquil substituído.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Z é fenila, p-tolil, metila ou etila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente de cristalização ou mistura de solventes de cristalização é acetato de etila, acetato de isopropila, etanol, metanol ou acetonitrila, ou combinações dos mesmos; ou em que o co- solvente de cristalização ou mistura de co-solvente de cristalização é pentano, éter metil terc-butílico, hexano, heptano ou tolueno, ou combinações dos mesmos.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que compreende ainda: (i) deslocar a porção éster do éster 2,
Figure img0327
, pa- ra fornecer morfolina amida 2b,
Figure img0328
(ii) deslocar a porção morfolino da morfolina amida 2b,
Figure img0329
para fornecer cetona 3,
Figure img0330
; (iii) formar o epóxido da cetona 3,
Figure img0331
, para fornecer o epóxido 4,
Figure img0332
; (iv) abrir o anel do epóxido 4,
Figure img0333
, para fornecer aminoálcool ± 4b,
Figure img0334
(v) enriquecer a pureza enantiomérica do aminoálcool ± 4b,
Figure img0335
, para fornecer o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c:
Figure img0336
ou
Figure img0337
ou uma mistura dos mesmos; (vi) arilar o aminoálcool enantioenriquecido 4b ou 4c,
Figure img0338
ou
Figure img0339
ou uma mistura dos mesmos, para fornecer um aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1- 7*,
Figure img0340
ou
Figure img0341
, ou uma mistura dos mesmos; (vii) formar um sal de aminoálcool enantioenriquecido 1-6* ou 1-7*,
Figure img0342
ou
Figure img0343
ou uma mistura dos mesmos para fornecer XI ou Xia,
Figure img0344
ou
Figure img0345
ou uma mistura dos mesmos; e (viii) formar o tetrazol de XI ou Xia,
Figure img0346
ou
Figure img0347
ou uma mistura dos mesmos, para fornecer o composto 1 ou 1a,
Figure img0348
ou
Figure img0349
ou uma mistura dos mesmos; em que cada R1 é independentemente halo, -O(C=O)-alquil, -O(C=O)-alquil substituído, -O(C=O)-aril, -O(C=O)-aril substituído, -O (C=O)-O-alquil, -O(C=O)-O-alquil substituído, -O(C=O)-O-aril, -O(C= O)-O-aril substituído, -O(SO2)-alquil, -O(SO2)-alquil substituído, -O (SO2)-aril, ou -O(SO2)-aril substituído; cada R10 é independentemente H, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcio-nalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou heteroari- lalquil opcionalmente substituído; cada R11 é independentemente H, OH, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído ou OC(O)R14; cada R12 é independentemente H, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcio-nalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou heteroari- lalquil opcionalmente substituído; cada R13 é independentemente H, OH, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído ou OC (O) R14; cada R14 é independentemente H, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcio-nalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou heteroari- lalquil opcionalmente substituído; e cada t é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que o sal é selecionado a partir do grupo que consiste em sal de ácido maleico, sal de ácido malônico, sal de ácido succí- nico, sal de ácido fumárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido dibenzoiltartárico, sal do ácido di-p-toluiltartárico e sal do ácido mandélico.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que o sal é o sal do ácido tartárico, sal do ácido di-p- toluiltartárico ou sal do ácido málico.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que o sal é o sal do ácido L-tartárico ou o sal do ácido D-málico.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que o sal é o sal do ácido L-tartárico.
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