EA037587B1 - Способ получения противогрибковых соединений - Google Patents

Способ получения противогрибковых соединений Download PDF

Info

Publication number
EA037587B1
EA037587B1 EA201691649A EA201691649A EA037587B1 EA 037587 B1 EA037587 B1 EA 037587B1 EA 201691649 A EA201691649 A EA 201691649A EA 201691649 A EA201691649 A EA 201691649A EA 037587 B1 EA037587 B1 EA 037587B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mixture
halogen
amino alcohol
mixtures
Prior art date
Application number
EA201691649A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691649A1 (ru
Inventor
Уиллиам Дж. Хекстра
Кристофер М. Йейтс
Марк Бенке
Асаф Алимарданов
Скотт А. Дэвид
Дуглас Франклин Фрай
Original Assignee
Майковиа Фармасьютикалс, Инк.
Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сервисис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Майковиа Фармасьютикалс, Инк., Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сервисис filed Critical Майковиа Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201691649A1 publication Critical patent/EA201691649A1/ru
Publication of EA037587B1 publication Critical patent/EA037587B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения 1 или 1а или их смесикоторое полезно в качестве противогрибкового средства. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения 1 или 1а и его замещенных производных.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США № 61/955615, поданной 19 марта 2014 г., которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения 1, которое полезно в качестве противогрибкового средства. В частности, настоящее изобретение обеспечивает новую методику получения соединения 1 и его замещенных производных.
Поддержка правительства
Настоящее изобретение было создано в соответствии с соглашением о совместной научноисследовательской работе и конструкторских разработках национальных институтов здравоохранения, министерства здравоохранения и социального обеспечения. Правительство Соединенных Штатов имеет определенные права на данное изобретение.
Уровень техники
Живые организмы имеют развитые глубоко регулируемые процессы, которые специфически импортируют металлы, переносят их во внутриклеточные сайты хранения и, в результате, переносят их в сайты применения. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является способность активировать металлоферменты. Металлоферментами являются ферменты, которые включают металлические ионы в активном сайте фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более трети всех охарактеризованных ферментов составляют металлоферменты.
Функция металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном сайте фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются с металлическим ионом активного сайта и инактивируют его, критическим образом понижают активность фермента. В природе действует та же самая стратегия понижения активности определенных металлоферментов в ходе периодов, когда ферментативная активность нежелательна. Например, белок TIMP (тканевый ингибитор металлопротеаз) связывается с ионом цинка в активном сайте различных матриксных ферментов металлопротеаз и, таким образом, затормаживает ферментативную активность. В фармацевтической промышленности применялась та же самая стратегия при создании терапевтических агентов. Например, азольные противогрибковые агенты флуконазол и вориконазол содержат 1-(1,2,4-триазольну) группу, которая связывается с гем-железом, присутствующим в активном сайте целевого фермента ланостерол деметилазы и, таким образом, инактивирует фермент.
При создании клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов критическое значение имеет применение металлсвязывающей группы, наиболее подходящей для конкретной цели и клинической индикации. Если применяется слабосвязывающая металлсвязывающая группа, эффективность может быть субоптимальной. С другой стороны, если применяется очень сильно связывающая металлсвязывающая группа, селективность для целевого фермента по отношению к родственным металлоферментам может быть субоптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может быть причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов. Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование ферментов человека, метабилизирующих лекарственные средства, таких как CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, доступными в настоящее время азольными противогрибковыми средствами, такими как флуконазол и вориконазол. Предполагают, что такое нецелевое ингибирование вызвано, прежде всего, неселективным связыванием применяемого в настоящее время 1-(1,2,4-триазола) с железом в активном сайте CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Другим примером этого является суставная боль, которая наблюдалась при многих клинических испытаниях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Эта токсичность рассматривается как связанная с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неселективного связывания группы гидроксаминовой кислоты с цинком в нецелевых активных сайтах.
Поэтому поиск металлсвязывающих групп, которые могут достигнуть более хорошего баланса между эффективностью и селективностью, остается важной целью и был бы существенным для создания терапевтических средств и способов, для того чтобы удовлетворить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и профилактики заболеваний, нарушений и их симптомов. Подобным образом, необходимы способы синтеза таких терапевтических средств в лабораторном и, в конечном счете, коммерческом масштабе. Добавление нуклеофилов на основе металла (Zn, Zr, Се, Ti, Mg, Mn, Li) к азолметилзамещенным кетонам осуществляли при синтезе вориконазола (М. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36). Нуклеофилом в этих примерах был этилпиримидиновый субстрат. Подобным образом, оптический активный азол-метил эпоксид был получен в качестве предшественника электрофила для синтеза равуконазола (А. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630). Несмотря на это, желательно разработать методику с улучшенной эффективностью и селективностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам синтеза соединений 1 или 1а. Способы могут содержать соединения, приведенные в настоящей заявке. Первым объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы 1 или 1а или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, комплекса или пролекарства
- 1 037587
Соединения согласно настоящему изобретению включают те, которые идентифицируются как достигающие аффинности, по меньшей мере, частично с металлоферментом, путем образования одной или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, ковалентно-координационные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или взаимодействия обратного связывания.
Способы содействия металл-лиганд связывающим взаимодействиям известны в данной области техник, как приведено в ссылках, включающих, например Principles of Bioinorganic Chemistry by Lippard and Berg, University Science Books, (1994), Mechanisms of Inorganic Reactions by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc, 2nd edition (September 1967), Biological Inorganic Chemistry by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007), Xue et al Nature Chemical Biology, vol 4, no 2, 107-109 (2008).
В следующих вариантах выполнения настоящего изобретения делается ссылка на схемы и соединения, приведенные в настоящей заявке, включая реагенты и условия реакции, определенные в настоящей заявке Другие варианты выполнения настоящего изобретения включают любые из соединений, реагентов, их трансформаций или способов получения, определенных в примерах, приведенных в настоящей заявке (целиком или частично), включая варианты выполнения настоящего изобретения с отдельными элементами (например, соединения или трансформации) или варианты выполнения настоящего изобретения, включающие множество элементов (например, соединения или трансформации).
В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения 1 или 1а или их смеси
включающий проведение следующих стадий: взаимодействия сложного эфира 2
где R1 представляет собой галоген, с морфолином с получением морфолинамида 2b
где R1 представляет собой галоген;
взаимодействие морфолинамида 2b с соединением формулы
где М представляет собой Mg или MgX, Li или А1Х2; и X представляет собой галоген, с получением кетона 3
где R1 представляет собой галоген;
арилирование кетона 3 с
4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2диоксабороланом с получением арилпиридина 1-4
FaCHjCO
А 0 г
Λ λ
Ν' У
F F \...
взаимодействие арилпиридина 1-4 с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) с получением эпоксида 5
- 2 037587 взаимодействие эпоксида 5 с метанолом и аммиаком с получением аминоспирта ±1-6
обогащение энантиомерной чистоты аминоспирта ±1-6 с получением энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси
образование тетразола энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси, посредством реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) с получением указанного соединения 1 или 1а или их смеси.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу получения соединения 1 или 1а или их смеси
включающий проведение следующих стадий взаимодействия сложного эфира 2
где R1 представляет собой галоген, с морфолином с получением морфолинамида 2b
где R1 представляет собой галоген, взаимодействие морфолинамида 2b с соединением формулы
где М представляет собой Mg или MgX, Li или А1Х2; и X представляет собой галоген, с получением кетона 3
где R1 представляет собой галоген;
взаимодействие кетона 3 с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) с получением эпоксида 4
где R1 представляет собой галоген;
взаимодействие эпоксида 4 с метанолом и аммиаком с получением аминоспирта ±4b
где R1 представляет собой галоген;
обогащение энантиомерной чистоты аминоспирта ±4b с получением энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси
где R1 представляет собой галоген, образование тетразола энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси посредством ре- 3 037587 акции с триметилсилилазидом (TMSN3) с получением тетразола 6 или 6 а или их смеси N~N N N
ί. ,Ν <
R<. -¾. с Rv ,...¾ N ) j ./wf у ί удар ν' χ' %'·'·'χ
F F X F F <. χ,..,
F ИЛИ '·' F
6а, где R1 представляет собой галоген, арилирование тетразола 6 или 6а или их смеси с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксабороланом с получением указанного соединения 1 или 1а или их сме си.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу получения соединения 1 или 1а или их смеси
включающий проведение следующих стадий: взаимодействия сложного эфира 2
где R1 представляет собой галоген, с морфолином с получением морфолинамида 2b
где R1 представляет собой галоген; взаимодействие морфолинамида 2b с соединением формулы
где М представляет собой Mg или MgX, Li или А1Х2; и X представляет собой галоген; с получением кетона 3
где R1 представляет собой галоген;
взаимодействие кетона 3 с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) с получением эпоксида 4:
где R1 представляет собой галоген, взаимодействие эпоксида 4 с метанолом аммиаком с обеспечением аминоспирта ±4b и
где R1 представляет собой галоген, обогащение энантиомерной чистоты аминоспирта ±4b с обеспечением энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси
где R1 представляет собой галоген, арилирование энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксабороланом с обеспечением энантиообогащенного аминоспирта
- 4 037587
1-6* или 1-7* или их смеси
образование тетразола энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси посредством реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) с получением указанного соединения 1 или 1а или их смеси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения из соединения 1 или 1а или их смеси дополнительно получают соль соединения 1 или 1а или их смеси.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения из полученного энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси дополнительно получают соли XI или XIa или их смесь
где R10 представляет собой Н;
Rn представляет собой Н или ОН;
R12 представляет собой Н;
R13 представляет собой Н или ОН; и t представляет собой 1 или 2, из которых посредством их реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) получают указанное соединение 1 или 1a или их смесь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения солью является L-соль винной кислоты.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения из соединения 1 или 1а или их смеси дополнительно получают соли IX или IXa или их смесь
РзСНЛО:.. ,¼..
.... , N
4. .., А. Ν О 'X V oA Z-S-OH F F ιχ
F3CH2CO.....N‘N
Г d X N
Ч- . Λ.. NО
A Ί 2$
WvS о F F J TIXa, zXoh путем (i) объединения соединения 1 или 1а или их смеси с сульфоновой кислотой δ и растворителем или смесью растворителей для кристаллизации с (ii) последующим разбавлением полученной смеси со стадии (i) сорастворителем или смесью сорастворителей для кристаллизации и (iii) выделения соединения формулы IX или IXa или их смеси, где каждый Z независимо представляет собой фенил, п-толил, метил или этил.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения растворитель или смесь растворителей для кристаллизации представляет собой этилацетат, изопропилацетат, этанол, метанол или ацетонитрил или их комбинации.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения сорастворитель или смесь сорастворителей для кристаллизации представляет собой пентан, метил-трет-бутиловый простой эфир, гексан, гептан или толуол или их комбинации.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединению формулы IX или IXa или их смеси
где Z представляет собой фенил, п-толил, метил или этил.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы XI или
- 5 037587
R-г г 0Н R-o R-'ό
XI
R12 zR-3
Л- он
НО ГЛ ¥
R-o Ri-о
F XIa,
XIa или их смеси
к.. .Л nh2 ' Ί| 'Ί .- zohf НО
F F -I ..1 'F или
F^H2CO... ч
k. J--.. .-7-. NH2 ' Д η у ohf 'Ή F F к .:.1 где каждый R10 представляет собой Н, каждый R11 представляет собой Н или ОН, каждый R12 представляет собой Н, каждый R13 представляет собой Н или ОН, и каждый t представляет собой 1 или 2,
В другом варианте выполнения настоящего изобретения t равно 1.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения R11 представляет собой ОН, и t равно 1.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения R13 представляет собой ОН, и t равно 1.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения R11 представляет собой ОН, R13 представляет собой ОН, и t равно 1.
В других вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает соединение любой из приведенных в настоящей заявке формул, где соединение ингибирует (или идентифицируется как ингибирующее) ланостерол деметилазу (CYP51).
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение любой из приведенных в настоящей заявке формул и фармацевтически приемлемый носитель.
В других вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ модуляции металлоферментной активности у субъекта, включающий контакт субъекта с соединением любой из приведенных в настоящей заявке формул, в количестве и при условиях, достаточных для модуляции металлоферментной активности.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного металлоферментсвязанного нарушения или заболевания, включающий введение субъекту эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящей заявке формул или его фармацевтической композиции.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного металлоферментсвязанного нарушения или заболевания, где субъект идентифицируется как нуждающийся в лечении металлоферментсвязанного нарушения или заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящей заявке формул или его фармацевтической композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного металлоферментсвязанного нарушения или заболевания, где субъект идентифицируется как нуждающийся в лечении металлоферментсвязанного нарушения или заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящей заявке формул или его фармацевтической композиции, так что металлоферментная активность у указанного субъекта модулируется (например, пониженная регуляция, ингибирование). В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединения, определенные в настоящей заявке, преимущественно нацелены на раковые клетки по сравнению с нетрансформированными клетками.
Описание изобретения
Определения.
Термин хиральная относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении с партнером зеркального отражения, тогда как термин ахиральная относится к молекулам, которые обладаю свойством совпадения с их зеркальным отражением.
Термин диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга.
Термин энантиомера относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
- 6 037587
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но различаются с точки зрения расположения атомов или групп в пространстве.
Термин пролекарство включает соединения с составляющими, которые могут подвергаться метаболизму in vivo. В общем, пролекарства метаболизируются in vivo эстеразами или посредством других механизмов до активных лекарственных средств. Примеры пролекарств и их применения хорошо известны в данной области техники (смотрите, например, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены in situ в ходе конечного выделения и очищения соединений или путем отдельной реакции очищенного соединения в его свободной кислотной форме или в форме гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы могут быть превращены в сложные эфиры путем обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных составляющих включают составляющие на основе сложных эфиров замещенных и незамещенных разветвленных или неразветвленных низших алкилов (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низший алкенил-сложные эфиры, динизший алкил-аминонизший алкил-сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино-низший алкил-сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), ацилоксинизший алкил-сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), арил-низший алкил-сложные эфиры (например, бензиловый сложный эфир), замещенный (например, метил, галоген или метоксизаместителями) арил и арил-низший алкил-сложные эфиры, амиды, низший алкил-амиды, динизший алкил-амиды и гидрокси амиды. Предпочтительными пролекарственными составляющими являются сложные эфиры пропионовой кислоты и ациловые сложные эфиры. Пролекарства, которые превращаются в активные формы через другие механизмы in vivo, также включены в настоящее изобретение. В вариантах выполнения настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению представляют собой пролекарства любой из формул, приведенных в настоящем документе.
Термин субъект относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но без ограничения к этому, приматов (например, людей), коров, овец, козлов, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является человек.
Формы единственного числа относятся к одному или более при применении в описании настоящего изобретения, включая формулу изобретения. Таким образом, например, ссылка на образец включает множество образцов, если из контекста ясным образом не следует иное (например, множество образцов), и так далее.
В описании изобретения и в формуле изобретения слова содержат, содержит и содержание применяются в смысле, обозначающем отсутствие исключения, если из контекста не следует иное.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин около, применяемый в отношении значения, означает и охватывает его вариации, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±20%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±10%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±5%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±1%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±0.5% и в некоторых вариантах выполнения изобретения ±0.1% от конкретного количества, так как такие вариации подходят для осуществления заявленных способов или применения заявленных композиций.
Термин ингибитор в описании настоящего изобретения означает молекулу, которая проявляет ингибирующую активность в отношении металлофермента. Термин ингибировать при применении в описании настоящего изобретения означает понижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения термин ингибирование означает понижение активности металлофермента по меньшей мере на около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90% или по меньшей мере около 95%. В других вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на от около 5 до около 25%, от около 25 до около 50%, от около 50 до около 75% или от около 75 до 100%. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на около 95-100%, например понижение активности фермента на 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. Такие понижения могут быть измерены с применением множества методик, которые известны специалистам в данной области техники. Конкретный анализ измерения индивидуальной активности описывается ниже.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают олефины, имеющие одну из двух геометрий: Z относится к геометрии, которая обозначается как цис (та же сторона) конфигурация, тогда как Е относится к геометрии, которая обозначается как транс (противоположная сторона) конфигурация. В отношении номенклатуры хирального центра применяются термины d и l конфигурация, как определено согласно рекомендациям ИЮПАК. Термины диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер применяются в описании настоящего изобретения в их обычном контексте для описания
- 7 037587 стереохимии препаратов.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин алкил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6 алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть при необходимости замещены одним или более заместителями.
Термин алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
sp2 или sp углероды алкенильной группы и алкинильной группы соответственно могут при необходимости быть точкой присоединения алкенильной или алкинильной групп.
Термин алкокси относится к -О-алкильному радикалу.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин галоген, гал или гало означает -F, -Cl, -Br или -I.
Термин галоалкокси относится к -О-алкильному радикалу, который замещен одним или более галозаместителями. Примеры галоалкоксигрупп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8 членной моноциклической или 7-14 членной бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно насыщенное кольцо или содержащей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщенности. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Характерные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и тому подобное.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, фторенил, инденил, азуленил и тому подобное.
Термин гетероарил относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов в случае моноциклической, 1 -6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбираются из О, N или S, а оставшимися кольцевыми атомами являются атомы углерода (с соответствующим количеством атомов водорода, если иное не указано). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и тому подобное.
Термин азотсодержащий гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов азота в случае моноцикла, 1-6 кольцевых гетероатомов азота в случае бицикла или 1-9 кольцевых гетероатомов азота в случае трицикла.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8 членной моноциклической, 7-12 членной бициклической или 10-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома в случае моноцикла, 1-6 гетероатома в случае бицикла или 1-9 гетероатомов в случае трицикла, причем указанные гетероатомы выбираются из О, N, S, В, Р или Si, где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксолан, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тииренил и тому подобное.
Термин алкиламино относится к аминозаместителю, который далее замещается одним или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более аминогруппами. Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть алкиламино, аминоалкила, меркаптоалкила, гидроксиалкила, меркаптоал
- 8 037587 кокси, сульфонилалкила, сульфониларила, алкилкарбонила и алкилкарбонилалкила может быть необязательно замещена одним или более заместителями.
Кислоты и основания, полезные в способах согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники. Кислотными катализаторами являются любые известные кислотные соединения, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям. Основаниями являются любые основные химические соединения, которые могут быть неорганическими (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическими (например, триэтиламин, пиридин) по своей природе. Основания полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям.
Алкилирующие агенты представляют собой любой реагент, который способен эффективно алкилировать рассматриваемую функциональную группу (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны в данной области техники, включая приведенные ссылочные источники, и включают алкилгалогениды (например, метил иодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат) или другие комбинации алкильная группа-уходящая группа, известные в данной области техники. Уходящими группами являются любые стабильные группы, которые могут быть отделены от молекулы в ходе реакции (например, реакция элиминирования, реакция замещения) и известны в данной области техники, включая приведенные в описании настоящего изобретения ссылочные источники, и включают галогениды (например, I-, Cl-, Br-, F-), гидрокси, алкокси (например, -ОМе, -O-t-Bu), ацилоксианионы (например, -ОАс, -OC(O)CF3), сульфонаты (например, мезил, тозил), ацетамиды (например, -NHC(O)Me), карбаматы (например, N(Me)C(O)Ot-Bu), фосфонаты (например, -OP(O)(OEt)2), воду или спирты (протонсодержащие условия) и тому подобное.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заместители при любой группе (как например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут находиться при любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещена (как например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) может быть необязательно замещена одним или более заместителями (которые могут быть одинаковыми или различными), причем каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но без ограничения к этому, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галоалкил, циано, нитро, алкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (то есть карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил или ариламино-замещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, меркаптоалкокси, N-гидроксиамидил или N'-арил, N''-гидроксиамидинил.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными в данной области техники. Способы оптимизации условий реакции, если необходимо уменьшить конкурирующие побочные продуты, известны в данной области техники. При оптимизации реакции и масштабировании могут предпочтительно применяться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и микрореакторы, контролируемые компьютером (например, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jlhnisch, K. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; и ссылки приведенные там). Дополнительные реакционные схемы и протоколы могут быть определены специалистами в данной области техники путем применения коммерчески доступного программного обеспечения для поиска структуры по базам данных, например SciFinder® (CAS division of the American Chemical Society) и CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), или путем соответствующего поиска по ключевому слову с применением средства для поиска в интернете, такого как Google®, или баз данных, допускающих поиск по ключевому слову, как например, база данных текстов патентного ведомства США. Настоящее изобретение включает промежуточные соединения, применяемые при получении соединений приведенных в настоящей заявке формул, а также способы получения таких соединений и промежуточных соединений, включая, без ограничения к этому, специально описанные в приведенных в настоящей заявке примерах.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать связи (например, углеродуглеродные связи), где вращение связи ограничено около этой конкретной связи, например ограничение в результате присутствия кольца или двойной связи. Соответственно все цис/транс- и E/Z-изомеры определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть представлены во множественных таутомерных формах, в таком случае на
- 9 037587 стоящее изобретение определенным образом охватывает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, даже если только одна таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких соединений согласно настоящему изобретению определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Все кристаллические формы и полиморфы соединений, описанных в описании настоящего изобретения, определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Также вариантами выполнения настоящего изобретения являются экстракты и фракции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Термин изомеры, как подразумевается, включает диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, ротационные изомеры, таутомеры и тому подобное. Для соединений, которые содержат один или более стереогенных центров, например, хиральных соединений, способы согласно настоящему изобретению могут выполняться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров.
Предпочтительные энанатиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99% или более. В предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения согласно настоящему изобретению вводится в клетки или субъекту.
Фармацевтические композиции.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любой из приведенных в настоящей заявке формул и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую дополнительное терапевтическое средство. В другом варианте выполнения настоящего изобретения дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочнокишечных заболеваний.
Одним объектом настоящего изобретения является набор, содержащий эффективное количество соединения согласно любой из приведенных в настоящей заявке формул, в стандартной лекарственной форме вместе с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему от металлоферментсвязанного заболевания или нарушения, или подверженного ему, включая рак, солидную опухоль, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание. В других вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием, нарушением или их симптомами является нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание.
Термин фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемый носитель согласно его значению включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, обнаруживаемых в соединениях, описанных в описании настоящего изобретения. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, основно-аддитивные соли могут быть получены путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательного основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей основного добавления включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органическую аминосоль или соль магния или подобную соль. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательной кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей кислотного добавления включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, моногидрокарбоновая кислота, фосфорная кислота, моногидрофосфорная кислота, дигидрофосфорная кислота, серная кислота, моногидросерная кислота, иодистоводородная кислота или фосфорная кислота и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, как например уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толилсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Сюда также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, как например глюкуроновой или галактуроновой кислот, и тому подобное (смотри, например, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Определенные специфические соединения согласно настоящему изобретению содержат как основную, так и кислотную функциональные группы, что позволяет соединениям
- 10 037587 превращаться либо в соли основного добавления, либо в соли кислотного добавления. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области техники, подходят согласно настоящему изобретению.
Нейтральные формы соединений могут регенерироваться контактированием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения удобным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но что касается целей настоящего изобретения, то в остальном соли эквивалентны исходной форме соединений согласно настоящему изобретению.
Помимо солевых форм, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые являются пролекарственной формой. Пролекарства активных соединений, описанных в настоящем изобретении, являются неактивными соединениями, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с получением активных соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут подвергаться превращению в активные соединения согласно настоящему изобретению химическими или биохимическими методами ex vivo. Например, пролекарства могут подвергаться медленному превращению в активные соединения согласно настоящему изобретению при размещении их в резервуаре трансдермальной заплаты с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Как правило, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. В общем, физические формы эквивалентны для областей применения, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В варианте выполнения настоящего изобретения соединение вводится субъекту с применением фармацевтически приемлемого состава, например фармацевтически приемлемого состава, который обеспечивает пролонгированную доставку соединения субъекту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч, одной, двух, трех или четырех недель после введения субъекту фармацевтически приемлемого состава.
Точные уровни доз и временной порядок введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению может варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без возникновения токсичных эффектов (или неприемлемых токсичных эффектов) в организме пациента.
При применении по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению вводится в фармацевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, в фармацевтическом носителе путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или интрацеребровентрикулярной инъекции, или путем перорального введения, или путем местного введения. В соответствии с настоящим изобретением соединение согласно настоящему изобретению может вводиться само по себе или в комбинации со вторым отличным терапевтическим средством. Выражение в комбинации с означает совместное введение, по существу, одновременное введение или последовательное введение. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводится пронзительно. Соединение согласно настоящему изобретению может, таким образом, вводиться в течение короткого курса лечения, такого как от около 1 дня до около 1 недели. В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в течение более длительного периода лечения для улучшения хронических нарушений, такого как, например, в течение от около одной недели до нескольких месяцев, в зависимости от состояния, которое подлежит лечению.
Термин фармацевтически эффективное количество, как применяется в описании настоящего изобретения, означает количество соединения согласно изобретению, достаточно высокого для существенной положительной модификации состояния, которое подлежит лечению, но достаточно низкого, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при целесообразном соотношении благоприятный эффект/риск), по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет варьироваться в зависимости от конкретной цели, которая должна быть достигнута, возраста и физического состояния пациента, подлежащего лечению, серьезности излечиваемого заболевания, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии и конкретного применяемого соединения. Например, терапевтически эффективное количество, вводимое ребенку или новорожденному, будет пропорционально уменьшено в соответствии с тщательной медицинской клинической оценки. Эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению будет, таким образом, минимальное количество, которое будет обеспечивать желательный эффект.
Несомненным преимуществом настоящего изобретения при практическом осуществлении является то, что соединение может вводиться обычным образом, например с помощью таких путей введения как
- 11 037587 внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный или интрацеребровентрикулярная инъекция, или путем местного введения, например в виде кремов или гелей. В зависимости от маршрута пути активные ингредиенты, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению, могут требовать покрытия материалом, для защиты соединения от действия ферментов, кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение. Для того чтобы ввести соединение согласно изобретению путем введения, отличного от парентерального, соединение может быть покрыто материалом для предотвращения инактивации или вводиться вместе с ним.
Соединение может вводиться парентерально или интраперитонеально. Дисперсии могут также быть получены, например, в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях или в маслах.
Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтических носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетаты целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; стеариновые кислоты; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновые кислоты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и раствор фосфатного буфера; порошок из сухого молока; а также другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях, такие как витамин С, эстроген и эхинацея, например. Также могут присутствовать смачивающие средства и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, а также окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества, лубриканты, эксципиенты, таблетирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Солюбилизирующие агенты, включая, например, кремофор и бета-циклодекстрины, также могут применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения согласно раскрываемому объекту изобретения (или их пролекарства) могут быть получены посредством обычных процессов смешивания, растворения, грануляции, растирания в порошок с получением драже, эмульгирования, инкапсуляции, включения или лиофилизации. Композиции могут быть получены обычным образом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или вспомогательных веществ, которые способствуют превращению активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтическим путем.
Фармацевтические композиции согласно раскрываемому объекту изобретения могут иметь форму, подходящую практически для любого пути введения, включая, например, местное введение, окулярное введение, пероральное введение, буккальное введение, системное введение, назальное введение, инъекцию, трансдермальное введение, ректальное введение, вагинальное введение и тому подобное, или форму, подходящую для введения путем ингаляции или вдувания.
Для местного введения активное соединение (активные соединения) или пролекарство(а) могут быть получены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и тому подобного.
Системные составы включают составы, разработанные для введения путем инъекции, например подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции, а также составы, разработанные для трансдермального, трансмукозального, перорального или пульмонального введения.
Применяемые инъецируемые препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (активных соединений) в водной или масляной среде. Композиции могут также содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме (например, в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз) и могут содержать добавленные консерванты.
Альтернативным образом, инъецируемый состав может быть получен в форме порошка для восстановления подходящей средой, включая, но без ограничения к этому, стерильную апирогенную воду, буфер, раствор декстрозы и тому подобное, перед применением. С этой целью активное соединение (активные соединения) может быть высушено (могут быть высушены) любим известным в данной области техники методом, таким как лиофилизация, и восстановлены перед применением.
Для трансмукозального введения в составе применяются пенетранты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты известны в данной области техники.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, лепешек, таблеток или капсул, полученных обычными средствами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный крахмал маиса, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или натрия крахмал гликолят); или смачивающие агенты (например, натрия лаурилсульфат). Таблетки могу быть покрыты способами, известными в данной области техники, например сахарами или энтеросолю
- 12 037587 бильными покрытиями.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, или они могут присутствовать в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); неводные среды (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие вещества, окрашивающие и подслащивающие агенты при необходимости.
Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом получены с обеспечением контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства, как хорошо известно.
Для буккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным образом.
Для ректального и вагинального путей введения активное соединение(ия) могут быть приготовлены в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные основы суппозитория, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или вдувания активное соединение (активные соединения) или пролекарство(а) могут, как правило, доставляться в форме аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или распылителя с применением подходящего газавытеснителя, как например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, фторуглероды, диоксид углерода или другого подходящего газа. В случае сжатого аэрозоля единица дозы может быть определена с помощью обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторах или вдувателях (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть получены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Конкретный пример состава в виде водной суспензии, подходящего для назального введения с применением доступных для приобретения коммерческим путем устройств для распыления в нос, включает следующие ингредиенты: активное соединение или пролекарство (0.5-20 мг/мл); бензалкония хлорид (0.1-0.2 мг/мл); полисорбат 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 мг/мл); натрий-карбоксиметилцеллюлозу или микрокристаллическую целлюлозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл) и декстрозу (20-50 мг/мл). Значение рН конечной суспензии может быть доведено до интервала от около 5 до 7, причем рН около 5.5 является типичным.
Для пролонгированной доставки активное(ые) соединение(ия) или пролекарство(а) могут быть получены в виде препарата-депо для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может входить в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в приемлемом масле) или ион-обменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли. Альтернативным образом, могут применяться трансдермальные системы доставки в виде трансдермального диска или пластыря, который медленно высвобождает активное(ые) соединение(ия) для подкожной абсорбции. С этой целью могут применяться усилители проникновения для облегчения трансдермального проникновения активного(ых) соединения(ий). Подходящие трансдермальные пластыри описываются, например, в патентах США №№ 5407713; 5352456; 5332213; 5336168; 5290561; 5254346; 5164189; 5163899; 5088977; 5087240; 5008110 и 4921475, каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки.
Альтернативным образом, для доставки активного(ых) соединения(ий) или пролекарства (пролекарств) могут применяться другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей для доставки, которые могут применяться для доставки активного(ых) соединения(ий) или пролекарства (пролекарств). Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (DMSO).
Если желательно, фармацевтические композиции могут присутствовать в виде набора или раздаточного устройства, которые могут содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активное соединение (активные соединения). Набор может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как например блистерная упаковка. Набор или блистерная упаковка могут сопровождаться инструкциями по применению.
Активное соединение (активные соединения) или пролекарство(а) согласно раскрываемому объекту изобретения или их композиции, как правило, будут применяться в количестве, эффективном для достижения желательного результата, например, в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретного заболевания, подлежащего лечению. Соединение(ия) может (могут) вводиться терапевтически для достижения терапевтической пользы или профилактически для достижения профилактической пользы. Под терапевтической пользой понимается ликвидация или уменьшение рассматриваемого нарушения, подлежащего лечению, и/или ликвидация или уменьшение одного или более симптомов, связан
- 13 037587 ных с рассматриваемым нарушением, так что улучшается самочувствие или состояние пациента, несмотря на то, что пациент может все еще страдать от рассматриваемого нарушения. Например, введение соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтическую пользу, но только если рассматриваемая аллергическая реакция исключается или уменьшается, а также если у пациента наблюдается уменьшение серьезности или продолжительности симптомов, связанных с аллергией, после воздействия аллергена. Другой пример, терапевтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после начала приступа астмы или уменьшение частоты или серьезности астматических приступов. Терапевтическая польза также включает прекращение или замедление развития заболевания, независимо от того происходит ли улучшение.
В отношении профилактического введения необходимо отметить, что соединение может вводиться пациенту в случае риска развития одного из ранее описанных заболеваний. Пациент, в случае риска развития заболевания, может быть пациентом, обладающим характеристиками, приводящими к помещению пациента в обозначенную группу риска, как определено соответствующим профессионалом в области медицины или группой. Пациентом с риском также может быть пациент, который обычно или регулярно находится в среде, где происходит развитие рассматриваемого заболевания, которое можно лечить путем введения ингибитора металлоферментов согласно настоящему изобретению. Другими словами, пациентом с риском является пациент, который обычно или регулярно подвергается воздействию условий, вызывающий болезнь или расстройство, или может быть подвержен в высокой степени в течение ограниченного периода времени. Альтернативным образом, профилактическое введение может применяться, чтобы избежать возникновения у пациентов симптомов, позволяющих диагностировать рассматриваемое заболевание.
Количество вводимого соединения будет завесить от множества факторов, включая, например, конкретное показание, подлежащее лечению, путь введения желательно ли достичь профилактики либо лечения, серьезность показания, подлежащего лечению, и возраст и вес пациента, биодоступность конкретного активного соединения и тому подобное. Определение эффективной дозы находится в компетенции специалиста в данной области техники.
Эффективные дозы могут быть оценены первоначально на основе анализов in vitro. Например, начальная доза для применения на животных может быть получена для достижения концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая равно или больше IC50 конкретного соединения, как измерено в анализе in vitro, как например in vitro грибковая MIC или MFC и других in vitro анализах, описанных в разделе Примеры. Расчет доз для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке учитывает биодоступность конкретного соединения, что входит в компетенцию специалиста в данной области техники. Для руководства смотрите Fingl & Woodbury, General Principles, In: Goodman и Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professional, и ссылки, приведенные там, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Первоначальные дозы также могут быть оценены на основании in vivo данных, как например животные модели. Животные модели, полезные для тестирования эффективности соединений для лечения или профилактики различных заболеваний, описанных выше, хорошо известны в данной области техники.
Количества доз будут, как правило, находится в интервале от около 0.0001, или 0.001, или 0.01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже в зависимости от, среди других факторов, активности соединения, его биодоступности, пути введения и различных факторов, обсуждаемых выше. Количество доз и интервал введения может регулироваться индивидуально для обеспечения уровней в плазме соединения(ий), которые достаточны для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. В случаях локального введения или селективного поглощения, как например локальное местное введение, эффективная локальная концентрация активного соединения (активных соединений) не может быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области техники смогут оптимизировать эффективные локальные дозы без дополнительных экспериментов.
Соединение (соединения) может (могут) вводиться один раз в день, немного или несколько раз в день или даже множество раз в день в зависимости от, среди прочего, показания, подлежащего лечению, и предписания лечащего врача.
Предпочтительно соединение(ия) будет (будут) обеспечивать терапевтическую или профилактическую пользу, не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения(ий) может быть определена с применением стандартных фармацевтических методик. Отношение доз между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами представляет собой терапевтический индекс. Предпочтительным (предпочтительными) является (являются) соединение (соединения), которое (которые) проявляет (проявляют) высокий терапевтический индекс.
Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в описании настоящего изобретения включает определения этой переменной как любой одиночной группы или комбинации перечисленных групп. Приведение варианта выполнения изобретения для переменной, указанной в настоящем изобретении, включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в
- 14 037587 комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями. Приведение варианта выполнения изобретения в настоящей заявке включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящей заявке (например, любой из приведенных в настоящей заявке формул), для получения лекарственного средства для применения для лечения металлоферментсвязанного нарушения или заболевания. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящей заявке (например, любой из приведенных в настоящей заявке формул), для применения для лечения металлоферментсвязанного нарушения или заболевания. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящей заявке (например, любой из приведенных в настоящей заявке формул), для получения сельскохозяйственной композиции для применения для лечения или профилактики металлоферментсвязанного нарушения или заболевания в случае сельскохозяйственных или аграрных посевов.
Сельскохозяйственные применения.
Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут применяться в способах модуляции активности металлофермента в микроорганизме на растении, содержащих контакт соединения по настоящему изобретению с растением (например, семенами, саженцем, травой, водорослями, зерном). Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения растения, поля или другой сельскохозяйственной области (как например, гербициды, пестициды, регуляторы роста и т.д.) путем введения соединения или композиции (например, контакта, нанесения, распыления, пульверизации, напыления и т.д.) субъекту растение, поле или другая сельскохозяйственная область. Введение может осуществляться либо до, либо после выхода на поверхность. Введение может осуществляться либо в режиме лечения, либо в режиме профилактики.
Примеры
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано с помощью конкретных примеров, которые не являются ограничивающими.
Общие экспериментальные методики.
Определения переменных в структурах в схемах, приведенных здесь, соответствуют переменным в соответствующих положениях в формулах, приведенных в описании настоящего изобретения.
Синтез 1 или 1a
F-.C О ··· NN F,C О .... NN ~ ‘ : 7 N ......' ' 7 N
.... >.. ....... N ..... ...... N ’ Т Т χ он( ''Ν'?/’ 'хХХ- ДХ'Х
F F :.. ...,.. F F ·. .-·...
-F ··-.· F la
Раскрывается способ получения энантиочистого соединения 1 или 1а. Синтез 1 или 1а может осуществляться, применяя примеры синтеза, которые показаны далее (схемы 1-4). Получение предшественника кетона 3-Br осуществляется, начиная с реакции 2,5-дибромпиридина с этил 2-бром-дифторацетата с получением сложного эфира 2-Br. Этот сложный эфир вступает в реакцию с морфолином с получением морфолинамида 2b-Br с последующим арилированием с получением кетона 3-Br. Альтернативно, кетон 3-Br может быть получен непосредственно из сложного эфира 2-Br, как показано на схеме 1.
Схема 1. Синтез кетона 3-Br о ΌΡ О Х- 9 •''OEt 'Ν V N - N % Г -'·
F F F .,,....0 F F ''-XX F
2b-8r 3-Br (Χ’Βγ Ν у
2-В г
I
Кетон 3 может быть получен аналогичным образом, как описано в схеме 1, исходя из соответствующих замещенных 2-бром-пиридинов, которые могут быть получены согласно синтетическим трансформациям, известным в данной области техники и раскрытым в ссылочных источниках, приведенных в настоящей заявке (схема 2).
Схема 2. Синтез кетона 3
R, = гало, -0(00)- алкил , -0(0=0)- аамещенный алкил, -0(00)-арил. -О(С=О)-аамещенный арил. -О(С=О)-О-апкип, -О(С=ОрО-аамещеннъш алкил-CXC=OF^ -О(С=О)-О-ммещенныйарии -0(302)-алкил i O(S02)-ламещенньшалкил, _
О(ЗО2)-арип, или -0(302размещенный арил
Альтернативно, соединение 1 (или 1а, энантиомер 1 или их смеси) может быть получено согласно схеме 3, применяя аминоспирты ±4b или ±1-6. Эпоксиды 4 и 5 могут быть получены путем реакции кетонов 3 и 1-4 с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) в присутствии основания, например калия третбутоксида, в подходящем растворителе или смеси растворителей (например, DMSO или THF). Также, как показано на схеме 3, любое из пиридиновых соединений, 3, 4, ±4b, 4b или 6, может быть превращено в
- 15 037587 соответствующие 4- CF3CH2O-Ph аналоги (например, 1-4, 5, ±1-6, 1-6* или 1 или соответствующие энантиомеры или их смеси) посредством перекрестного связывания с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксабороланом (или соответствующими алкилборонатами или бороновой кислотой или тому подобным), в подходящей системе растворителей (например, органическо-водной смеси растворителей), в присутствии катализатора на основе переходного металла (например, (dppf)PdCl2; dppf=1,1'-(дифенилфосфино)ферроцен), и в присутствии основания (например, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3 или Na2CO3 или тому подобного). Эпоксиды 4 и 5 могут затем быть превращены в аминоспирты ±4b и ±1-6 посредством аммиакопосредованного открытия эпоксида, применяя аммиак в под ходящем растворителе (например, МеОН, EtOH или вода). Рацемические аминоспирты ±4b и ±1-6 могут затем быть энантиообогащены путем воздействия хиральной кислотой (например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой или ди-п-толуоилвинной кислотой или тому подобной) в присутствии растворителя (например, ацетонитрил, изопропанол, EtOH или их смеси или смесь любого из указанных с водой или МеОН; предпочтительно ацетонитрил или смесь ацетонитрила и МеОН или изопропанола, такая как смесь 90:10, 85:15 или 80:20) с получением соединений 4b (или 4с, энантиомер 4b или их смеси) или 1-6* (или 1-7*, энантиомер 1-6* или их смеси). Посредством последующей обработки TMS-азидом в присутствии триметилортоформиата и ацетата натрия в уксусной кислоте получают соединения 6 (или 6а, энантиомер 6 или их смеси) или 1 (или 1а, энантиомер 1 или их смеси) (US 4426531).
Схема 3. Синтез 1 или 1а посредством способа TMSI эпоксидирования
R, = гало, -О(ОО)- алкил , -0(0=0)- замещенный алкил, -О(С=О)-арип. -О(С=О)-замещенный арил. -О(С=О)-О-алкип, -О(С=О)-Оч1амещенный алкил. -О(С=О>О-арил -О(С=О)-О-замещенный арил. -O(SOj)-алкил, -0(502)- замещенный алкил, О(ЗО2)-арип! или -О(5О2^замещенныйарип
Соединение 1 (или 1а, энантиомер 1, или их смеси), полученное любым из способов, представленных в настоящей заявке, может быть превращено в соль сульфоновой кислоты формулы IX (или IXa, энантиомер IX, или их смеси), как показано на схеме 4. Это может быть осуществлено путем а) объединения соединения 1 (или 1а, энантиомер 1, или их смеси), растворителя для кристаллизации или смеси растворителей для кристаллизации (например, EtOAc, tPrOAc, EtOH, MeOH или ацетонитрила или их Я Z S он комбинаций), и сульфоновой кислоты о (например, Z=Ph, п-толил, Me или Et), b) разбавления смеси подходящим сорастворителем для кристаллизации или смесью сорастворителей для кристаллизации (например, пентан, метиловый-трет-бутиловый простой эфир, гексан, гептан или толуол или их комбинации), и с) фильтрации смеси с получением соли сульфоновой кислоты формулы IX (или IXa, энантиомер IX, или их смеси).
Схема 4. Синтез соли сульфоновой кислоты соединения 1 или 1а
Далее описывается ВЭЖХ способ, применяемый для оценки чистоты по ВЭЖХ примеров и промежуточных соединений, представленных далее:
колонка Waters XBridge Shield RP18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
подвижная фаза А=0.05% TFA/H2O, В=0.05% TFA/CAN;
автоматический впрыск 1:1 ACN/H2O;
разбавитель 1:1 ACN/H2O;
скорость потока 1.0 мл/мин;
температура 45°С;
детектор УФ 275 нм.
- 16 037587
Параметры насоса
Стадия Время сегмента А В Кривая
0 0.5 80.0 20.0 0
1 15.0 60.0 40.0 1
2 10.0 15.0 85.0 1
3 5.0 0.0 100.0 1
4 2.0 0.0 100.0 0
5 8.0 80.0 20.0 0
Пример 1. Получение этил 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2-дифторацетата (2-Br)
В чистой многогорловой круглодонной колбе порошок меди (274.7 г, 2.05 экв.) суспендировали в диметилсульфоксиде (3.5 л, 7 об.) при 20-35°С. Этилбромдифторацетат (449 г, 1.05 экв.) медленно добавили к реакционной смеси при 20-25°С и перемешивали в течение 1-2 ч. 2,5-Дибромпиридин (500 г, 1 экв.) добавили к реакционной смеси и температуру увеличили до 35-40°С. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 18-24 ч и развитие реакции контролировали с помощью GC.
После завершения реакции этилацетат (7 л, 14 об.) добавили к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение 60-90 мин при 20-35°С. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита (100 г; 0.2-кратный мас./мас. целит и 1л; 2 об. этилацетата). Реактор промыли этилацетатом (6 л, 12 об.) и промывки отфильтровали через слой целита. Слой целита наконец промыли этилацетатом (1 л, 2 об.) и отфильтрованные маточные жидкости объединили. Объединенный раствор этилацетата охладили до 810°С, промыли буферным раствором (5 л, 10 об.) при температуре ниже 15°С (необходимо отметить: добавление буферного раствора является экзотермическим по своей природе, контролируемое добавление буферного раствора необходимо для поддержания температуры реакционной смеси ниже 15°С). Слой этилацетата снова промыли буферным раствором до тех пор (7.5 л; 3x5 об.), пока водный слой не стал бесцветным. Органический слой промыли с помощью 1:1 10% мас./мас. водного раствора хлорида натрия и буферного раствора (2.5 л; 5 об.). Органический слой перенесли в сухой реактор и этилацетат отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-Br.
Неочищенный 2-Br очистили с помощью фракционной дистилляции при высоком вакууме, и дистиллированные фракции, имеющие чистоту 2-Br более 93% (с диалкилированными не более 2% и исходным веществом менее 0.5 %) объединили с получением 2-Br.
Выход после дистилляции: 47.7% с >93% чистотой по GC (жидкость бледно-желтого цвета). Другой выход 10% был получен посредством повторной дистилляции фракций примеси с получением общего выхода ~55-60%.
1H ЯМР: δ значения в отношении TMS (DMSO-d6; 400 МГц): 8.85 (1Н, д, 1.6 Гц), 8.34 (1Н, дд, J=2.0 Гц, 6.8 Гц), 7.83 (1H, d, J=6.8 Гц), 4.33 (2Н, кв, J=6.0 Гц), 1.22 (3Н, m, J=6.0 Гц).
13С ЯМР: 162.22 (т, -С=О), 150.40 (Ar-С-), 149.35 (т, Ar-С), 140.52 (Ar-С), 123.01 (Ar-С), 122.07 (ArС), 111.80 (т, -CF2), 63.23 (-OCH2-), 13.45 (-СН2СН3).
Пример 2. Получение 2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифторэтанона (3-Br).
А. Одностадийный способ
Вг - BrXv, 0 F
Г Д θ вС'-
Ν X ОЕ! .............................:..................................* F F У. L.
р ’р л-BuLi. МТВЕ · ·’ ‘ р
2-Вг 3 Вг
1-Бром-2,4-дифторбензол (268.7 г; 1.3 экв.) растворили в метил-трет-бутиловом простом эфире (МТВЕ, 3.78 л, 12.6 об.) при 20-35°С и реакционную смесь охладили до от -70 до -65°С, применяя баню ацетон/сухой лед. н-Бутиллитий (689 мл, 1.3 экв.; 2.5 М) затем добавили к реакционной смеси, поддерживая температуру реакции менее -65°С (необходимо отметить: контролируемое добавление нбутиллития к реакционной смеси необходимо для поддержания температуры реакционной смеси ниже -65°С). После поддержания реакционной смеси при этой температуре в течение 30-45 мин 2-Br (300 г, 1 экв.), растворенный в МТВЕ (900 мл, 3 об.), добавили к реакционной смеси при температуре ниже -65°С. Реакционную смесь продолжали перемешивать при этой температуре в течение 60-90 мин и развитие реакции контролировали с помощью GC.
Реакцию погасили посредством медленного добавления 20% мас./мас. раствора хлорида аммония (750 мл, 2.5 об.) при температуре ниже -65°С. Реакционную смесь постепенно нагрели до 20-35°С и добавили дополнительное количество 20 мас./мас. раствора хлорида аммония (750 мл, 2.5 об.). Водный слой отделили, органический слой промыли с помощью 10% мас./мас. раствора бикарбоната натрия (600
- 17 037587 мл, 2 об.) и затем промыли с помощью 5% хлорида натрия (600 мл, 2 об.). Органический слой высушили над сульфатом натрия (60 г; 0.2-кратный мас./мас.), отфильтровали и сульфат натрия промыли с помощью МТВЕ (300 мл, 1 об.). Органический слой вместе с промывками отогнали при менее 45°С при пониженном давлении пока растворитель не перестал поступать в сосуд-приемник. Температуру дистилляции увеличили до 55-60°С, поддерживали при высоком вакууме в течение 3-4 ч и охладили до 20-35°С с получением 275 г (73.6% выход, 72.71% чистота по ВЭЖХ) соединения 3-Br в виде жидкости бледножелтого цвета.
1H ЯМР δ значения в отношении TMS (DMSOX, 400 МГц): 8.63 (1H, д, 1.6 Гц, Ar-H), 8.07-8.01 (2Н, м, 2xAr-H), 7.72 (1Н, д, J=6.8 Гц, Ar-H), 7.07-6.82 (1H, м, Ar-H), 6.81-6.80 (1Н, м, Ar-Н).
13С ЯМР: 185.60 (т, -С=О), 166.42 (дд, Ar-C-), 162.24 (дд, Ar-C), 150.80 (Ar-C), 150.35 (Ar-C), 140.02 (Ar-С), 133.82 (Ar-С), 123.06 (Ar-С), 1122.33 (Ar-C), 118.44 (Ar-С), 114.07 (-CF2-), 122.07 (Ar-C), 105.09 (Ar-С).
В. Двухстадийный способ через 2b-Br
В' . . о В' ·, о - о f
I j I. ...................► ; к, .....................► <
N х’'OEt N .< Ν Ν Λ Ί
F F F F ...Ο F F '·Χ--Ρ
2-8r 2b-Br 3-Br
2-Br (147.0 г) растворили в н-гептане (1.21 л) и перенесли в реактор, объемом 5 л, оборудованный верхнеприводной мешалкой, термоэлементом, конденсатором и капельной воронкой. Добавили морфолин (202 мл). Раствор нагрели до 60°С и перемешивали всю ночь. Реакцию завершили анализом ВЭЖХ (0.2% 2-Br; 94.7% 2b-Br). Реакцию охладили до комнатной температуры и добавили 1.21 л МТВЕ. Раствор охладили до ~4°С и погасили посредством медленного добавления 30%-ной лимонной кислоты (563 мл) при поддержании внутренней температуры <15°С. После перемешивания в течение одного часа слоям позволили отстояться и разделили (вод. рН 5). Органический слой промыли с помощью 30%-ной лимонной кислоты (322 мл) и 9% NaHCO3 (322 мл, вод. рН 7+ после разделения). Органический слой концентрировали на роторном испарителе (заметка 1) до 454 г (некоторое осаждение началось сразу и увеличивалось в ходе концентрирования). После перемешивания при комнатной температуре суспензию отфильтровали и продукт на фильтре промыли с помощью н-гептана (200 мл). Твердое вещество высушили в вакуумной печи при комнатной температуре с получением 129.2 г (77%) плотного порошка. Чистота по результатам анализа ВЭЖХ составила 96.5%.
В колбу объемом 1 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термоэлементом, конденсатором и капельной воронкой, добавили магниевую стружку (14.65 г), THF (580 мл) и 1-бром-2,4-дифторбензол (30.2 г, 0.39 экв.). Смесь перемешивали до начала реакции, и она самостоятельно нагрелась с достижением температуры реакции 44°С Температуру контролировали на охлаждающей бане, так как оставшийся 1-бром-2,4-дифторбензол (86.1 г, 1.11 экв.) добавляли за около 30 мин. При внутренней температуре 3540°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при постепенном охлаждении до комнатной температуры. Темный раствор желтого цвета затем охладили до 12°С.
В ходе образования реакции Гриньяра в колбу с рубашкой объемом 2 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термоэлементом и капельной воронкой, загрузили морфолинамид 2b-Br (129.0 г) и THF (645 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока твердое вещество не растворилось, и затем раствор охладили до -8.7°С. Раствор реагента Гриньяра добавили через капельную воронку за около 30 мин. При температуре от -5 до 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа и в конце провели анализ ВЭЖХ. Реакционную смесь охладили до -5°С и погасили посредством медленного добавления 2 H HCl за 1 ч при <10°С. Смесь перемешивали в течение 0.5 ч, затем слоям позволили отстояться и разделили. Водный слой экстрагировали с помощью МТВЕ (280 мл). Объединенные органические слои промыли с помощью 9% NaHCO3 (263 г) и 20% NaCl (258 мл). Органический слой концентрировали на роторном испарителе с THF промывками для переноса всего раствора в дистилляционную колбу. Добавили еще THF (100 мл) и толуол (3x100 мл) и дистиллировали для удаления остаточной воды из продукта. После сушки в вакууме остаток составил 159.8 г воскообразного твердого вещества темно-коричневого цвета (>теоретический). Чистота по результатам анализа ВЭЖХ составила 93%.
Получение реагента Гриньяра/реакция связывания 2:
Магний (0.022 кг, 0.903 моль), 1-бром-2,4-дифторбензол (0.027 кг, 0.14 моль) и тетрагидрофуран (THF) загрузили в реактор, объемом 2 л, оборудованный входом/выходом для азота, капельной воронкой, объемом 0,25 л, температурным зондом и конденсатором для возврата флегмы. После перемешивания в течение около 40 мин при 22°С реакцию начали и позволили нагреться до 35°С. Применили охлаждение и добавили еще 1-бром-2,4-дифторбензол (0.153 кг, 0.79 моль) при 35-40°С за 0.5 ч. После завершения добавления реакцию перемешивали при 35-40°С в течение еще одного часа перед охлаждением раствора реагента Гриньяра до 20-25°С за 1 ч. В ходе периода охлаждения, равного одному часу, 2b-Br (0.2 кг, 0.62 моль) и THF (0.8 л) загрузили в реактор объемом 5 л, оборудованный входом/выходом для азота, капельной воронкой, объемом 0,5 л, температурным зондом и конденсатором для возврата флегмы, и перемешивали при 15-20°С с получением раствора до охлаждения до -5-0°С.
- 18 037587
Раствор реагента Гриньяра добавили в раствор морфолинамида в THF при от -3 до 2°С за 50 мин и раствор перемешивали при около 0°С за 1 ч. Образец реакционной смеси подвергли анализу GC. Образец объемом 1 мл растворили в 2М растворе соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали с помощью МТВЕ (2 мл). Органический слой подвергли анализу, который показал 0.76% оставшегося морфолинамида.
Реакцию погасили путем добавления 2 М раствора соляной кислоты (1 л) за 0.75 ч при менее 10°С и перемешивали в течение еще 0.5 ч. Перемешивание прекратили и фазам позволили разделиться. Нижний водный слой удалили и экстрагировали с помощью трет-бутилметилового простого эфира (МТВЕ) (0.4 л). Объединенные органические слои промыли с насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (0.4 л) и насыщенного раствора хлорида натрия (0.4 л). Растворитель выпарили в вакууме при менее 50°С и совместно дистиллировали с порциями толуола (0.2 л) до содержания воды по анализу Карла Фишера (KF) менее 0.1%.
Добавили толуол (0.37 л) и н-гептан (0.37 л) к остатку вместе с SilicaFlash P60 (40-63 мкм) (0.11 кг) и реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали и промыли с помощью толуола/н-гептана (1:1) (2 л). Растворитель выпарили при <50°С и растворитель заменили на THF с получением около 36 мас.% раствора 3-Br. Гравиметрический анализ образца раствора толуол/н-гептан перед выпариванием показал массовый выход, равный 0.21 кг (98.5%). GC анализ этого вещества показал 95.34% с получением выхода 93.9%. GC (AUC) анализ выпаренного вещества показал 94.5%, и ВЭЖХ (AUC) показала 97.1%.
Пример 3. Получение 5-бром-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридина (4-Br) Вг . ,.· .., „ Вг·. ..··<, |γ | ° F TMSl/BuOK О / ( N 1 .1 DMS0 λ 1ZF ·, J ... F .... F 3-Br 4 Br
Триметилсульфоксония иодид (TMSI, 37.93 г; 1.2 экв.) добавили в смесь диметилсульфоксида (300 мл, 5 об.) и тетрагидрофурана (500 мл, 10 об.) при 20-35°С (наблюдали суспензию бледно-желтого цвета). Раствор трет-бутоксида калия в THF (172.5 мл, 1.2 экв.) затем добавили в реакционную смесь и перемешивали в течение 60-90 мин при 20-35°С с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь затем охладили до 0-5°С и раствор 3-Br (50 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл, 3 об.) добавили, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15°С. Развитие реакции контролировали посредством GC. Реакцию погасили путем добавления 1 М соляной кислоты (500 мл, 10 об.) при 0-15°С, так что значение рН реакционной смеси было ниже 3. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 10-15 мин и затем добавили 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл, 6 об.) для установления значения рН выше 7. После поддержания реакционной смеси при 10-15°С в течение около 15 мин реакционную смесь разбавили с помощью МТВЕ (770 мл, 13.5 об.) и довели до 20-30°С. Органический слой отделили, дважды промыли водой (100 мл, 2 об.), а затем 10%-ным хлоридом натрия (200 мл, 4 об.). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия (12.5 г, 0.25 мас./мас.), отфильтровали и сульфат натрия промыли с помощью МТВЕ (100 мл, 2 об.). Фильтрат и промывки объединили и растворитель отогнали при ниже 45°С при пониженном давлении с получением 35 г (88% выход, чистота >60% по GC) неочищенного 4-Br.
Неочищенный 4-Br растворили в МТВЕ, абсорбировали на силикагеле и очистили посредством хроматографии на силикагеле с применением 5-10% этилацетата в гептане в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие 4-Br, объединили и растворитель отогнали с получением относительно чистого 4Br. 4-Br затем очистили посредством суспендирования в 5%-ном растворе этилацетата в гептане (4 об.) при комнатной температуре. Чистое соединение 4-Br затем высушили при пониженном давлении при менее 40°С с получением 15 г (37% выход, >95%) 4-Br в виде раствора бледно-коричневого цвета.
1H ЯМР: δ значения в отношении TMS (DMSO-d6; 400 МГц):8.82 (1H, d, J=1.6 Гц, Ar-Н), 8.21 (1Н, дд, J=6.8 Гц, 1.6 Гц, Ar-Н), 7.50 (1Н, д, J=6.8 Гц, Ar-Н), 7.43-7.38 (1Н, м, Ar-Н), 7.27-7.23 (1H, м, Ar-Н), 7.11-7.07 (1H, м, Ar-Н), 3.39 (1Н, д, J=3.6 Гц, -OCHaHb-), 3.14 (1Н, д, J=2.0 Гц, -ОСНаНв-).
13С ЯМР: 163.87-159.78 (дд, 2х Ar-С-), 150.19 (Ar-С), 149.45 (т, Ar-С), 140.14 (Ar-С), 132.80 (Ar-С), 123.18 (Ar-C), 122.50 (Ar-C), 117.41 (т, -CF2-), 116.71 (Ar-C), 111.58 (Ar-С), 104.04 (т, Ar-С), 57.03 (-С-ОСН2-), 49.57 (-СН2-О-).
Второй пример.
В реактор объемом 5 л, оборудованный входом/выходом для азота, температурным зондом и капельной воронкой, загрузили в атмосфере азота трет-бутоксид калия (0.061 кг, 0.54 моль; 1.05 экв.), триметилсульфоксония иодид (0.125 кг, 0.566 моль; 1.1 экв.), THF (1.56 л) и диметилсульфоксид (DMSO) (1.03 л). Смесь перемешивали при около 20°С в течение 1 ч (раствор получили через около 0.25 ч) перед охлаждением до 0°С. Раствор 3-Br в THF (0.18 кг, 0.515 моль, содержащихся в 0.53 кг раствора; GC анализ раствора показал 33.6%) добавили за 1 ч при 0-2°С и перемешивание при этой температуре продолжали в течение еще одного часа. Образец реакционной смеси взяли для анализа GC, который показал превращение исходного вещества >99.5%.
Реакцию погасили путем добавления 1 М раствора соляной кислоты (0.29 л) при 0-5°С и перемешивание продолжали в течение еще 0.5 ч. Перемешивание остановили и фазам позволили разделиться.
- 19 037587
Нижний водный слой экстрагировали с помощью МТВЕ (0.58 л) и объединенные органические фазы промыли с помощью10%-го водного раствора тиосульфата натрия (0.33 кг), насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (0.58 л) и насыщенного раствора хлорида натрия (0.58 л). Гравиметрический анализ образца раствора показал количественный выход 4-Br. GC (AUC) анализ показал 89.1%, и ВЭЖХ (AUC) показала 81.5%. Растворитель выпарили в вакууме при <50°С и растворитель заменили на метанол путем добавления 1.4 кг. Дальнейшее выпаривание в вакууме осуществили при <50°С с получением твердого остатка (0.189 кг), который применяли на следующей стадии реакции.
Пример 4. Получение 3-амино-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифторпропан-2ола (±4b-Br) Вг А Ί о .· ( вг γ НА
ΝΗ3«βΟΗ \ J HCU f F A ... J.. ........................................* 'V Ή:' 'Ί
-p F F J.
4-Br F ±Л-Вг
4-Br (200г, 1 экв.) добавили в метанольный аммиак (8.0 л; 40 об.; содержание аммиака: 15-20% мас./об.) в автоклаве при 10-20°С. Реакционную смесь постепенно нагрели до 60-65°С и при 3-4 кг/см2 при герметичных условиях в течение 10-12 ч. Развитие реакции контролировали с помощью GC. После завершения реакции реакционную смесь охладили до 20-30°С и постепенно уменьшили давление. Растворитель отогнали при пониженном давлении при температуре ниже 50°С и полученный неочищенный продукт подвергли азеотропной перегонке с метанолом (2x600 мл, 6 об.), а затем с изопропанолом (600 мл, 2 об.) с получением 203 г (96.98 % выход, чистота по ВЭЖХ: 94.04 %) ±4b-Br.
Второй пример.
Твердое вещество 4-Br (0.18 кг, 0.493 моль) и метанол (1.4 кг) загрузили в реактор объемом 5 л, оборудованный входом/выходом для азота, температурным зондом и конденсатором. Концентрированный раствор аммиака (1.62 кг) добавили при 20-25°С и реакционную смесь медленно нагрели до 45-50°С (рассыщение аммиаком). Реакционная смесь образовала раствор в ходе периода нагревания. Раствор нагревали в течение еще 18 ч, после чего образец подвергли анализу ВЭЖХ, который показал превращение исходного вещества.
Реакционную смесь концентрировали до около 5 объемов и добавили МТВЕ (1.3 л). Добавили 20%ный водный раствор карбоната калия (0.14 кг) (рН раствора равно 11.5-12) и фазы разделили. Верхний органический слой промыли насыщенным раствором хлорида натрия (0.29 л). Гравиметрический анализ раствора МТВЕ (1.09 кг) дал 0.186 кг вязкого масла, содержащего ±4b-Br. Анализ ВЭЖХ (AUC) масла показал 79.5%, и анализ ВЭЖХ (мас./мас.) показал 82.3%.
Пример 5. Получение 3-амино-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифторпропан-2ола (4b-Br или 2с-Вг)
Аминоспирт ±4b-Br (150 г, 1 экв.) растворили в смеси изопропанол/ацетонитрил (1.5 л, 8:2 отношение, 10 об.) и добавили ди-п-толуоил-L-винную кислоту (L-DPTTA) (84.05 г, 0.55 экв.) в реактор при 2030°С. Реакционную смесь нагрели до 45-50°С в течение 1-1.5 ч (необходимо отметить: реакционная смесь стала прозрачной и затем стала гетерогенной). Реакционную смесь постепенно охладили до 2030°С и перемешивали в течение 16-18 ч. Развитие реакции контролировали посредством анализа хиральной ВЭЖХ.
После завершения реакции реакционную смесь постепенно охладили до 20-35°С. Реакционную смесь отфильтровали и отфильтрованное твердое вещество промыли смесью ацетонитрила и изопропанола (8:2 смесь, 300 мл, 2 об.) и высушили с получением 75 г L-DPTTA соли (95.37% ее). Полученную соль L-DPTTA подвергли хиральному обогащения посредством суспендирования соли в изопропаноле/ацетонитриле (8:2 смесь; 750 мл, 5 об.) при 45-50°С в течение 24-48 ч. Хиральное обогащение контролировали посредством хиральной ВЭЖХ; раствор постепенно охладили до 20-25°С, отфильтровали и промыли смесью изопропанол/ацетонитрил (8:2 смесь; 1 об.). Процесс очистки повторили и после фильтрации соль показала хиральную чистоту более 96% ее. Отфильтрованное соединение высушили при пониженном давлении при 35-40°С с получением 62 г энантиообогащенной L-DPPTA соли с 97.12% ее в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Энантиообогащенную L-DPTTA соль (50 г, 1 экв.) растворили в метаноле (150 мл, 3 об.) при 2030°С, и раствор карбоната калия (18.05 г K2CO3 в 150 мл воды) медленно добавили при 20-30°С при перемешивании. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 2-3 ч (рН раствора поддерживали при 9). Воду (600 мл, 12 об.) добавили в реакционную смесь посредством капельной воронки и реакционную смесь перемешивали в течение 2-3 ч при 20-30°С. Твердые вещества отфильтровали; промыли водой (150 мл, 3 об.) и высушили в вакууме при 40-45°С с получением 26.5 г аминоспирта 4b-Br или 4c-Br с химической чистотой 99.54%, 99.28% ее в виде твердого вещества грязновато-белого
- 20 037587 цвета (содержание воды в хиральном аминоспирте ниже 0.10% мас./мас.).
1H ЯМР: δ значения относительно TMS (DMSO-d6; 400 МГц): 8.68 (1H, д, J=2.0 Гц, Ar-Н), 8.16 (1Н, дд, J=8.0 Гц, 2.0 Гц, Ar-Н), 7.49-7.43 (1Н, м, Ar-Н), 7.40 (1Н, д, J=8 Гц, Ar-Н), 7.16-7.11 (1Н, м, Ar-Н), 7.11-6.99 (1Н, м, Ar-Н), 3.39-3.36 (1Н, м, -OCHaHb-), 3.25-3.22 (1H, м, -ОСНаНв-).
13С ЯМР:163.87-158.52 (дд, 2хАг-С-), 150.88 (Ar-С), 149.16 (Ar-C), 139.21 (Ar-C), 132.39 (Ar-С), 124.49 (Ar-С), 122.17 (Ar-С), 121.87 (д, Ar-С), 119.91 (т, -CF2-), 110.68 (Ar-C), 103.97 (т, Ar-С), 77.41 (т, -С-ОН), 44.17 (-CH2-NH2).
Второй пример.
Ди-п-толуоил-L-винную кислоту (0.069 кг, 0.178 мл, 0.3 экв.) загрузили в атмосфере азота в реактор объемом 5 л, оборудованный входом/выходом для азота. Добавили раствор +4b-Br в IPA (1.718 кг; содержащаяся масса 0.225 кг, 0.59 моль; 1 экв.), а затем ацетонитрил (0.35 кг). Реакционную смесь перемешали при около 20°С и получили раствор. Реакционную смесь нагрели до 50-55°С (цель 52°С) и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч, в ходе которых образовался осадок. Образец реакционной смеси для хиральной ВЭЖХ получили посредством горячей фильтрации образца и промывки с помощью IPA/ацетонитрила (4:1). Показали хиральную чистоту >99%. Реакционной смеси позволили охладиться и перемешивали при 20-25°С в течение 16 ч. Второй образец подвергли анализу хиральной ВЭЖХ, который показал 99.5%. Реакционную смесь отфильтровали и промыли смесью IPA/ацетонитрил (4:1) (0.84 л). Полученное твердое вещество высушили в вакууме при 50°С с получением 4b-Br полусоли LDTTA (0.113 кг) в виде твердого вещества белого цвета. Массовый выход составил 33.2%, что составляет 66.35% желаемого изомера. Хиральная ВЭЖХ показала 99.6%, и ахиральная ВЭЖХ показала 99.7%.
Пример 6. Получение 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ола (1-6*-Br или 1-7*-Br)
АсОН
4b-Br или 4с-Вг (20.0 г, 1 экв.) добавили в уксусную кислоту (50 мл, 2.5 об.) при 25 -35°С, а затем добавили безводный ацетат натрия (4.32 г, 1 экв.), триметилортоформиат (15.08 г, 2.7 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15-20 мин при этой температуре, и триметилсилилазид (12.74 г, 2.1 экв.) добавили в реакционную смесь (охлажденная вода циркулировала через конденсатор для минимизации потерь триметилсилилазида из реакционной смеси при испарении). Реакционную смесь затем нагрели до 70-75°С и поддерживали при этой температуре в течение 2-3 ч. Развитие реакции контролировали посредством ВЭЖХ. Как только реакция завершилась, реакционную смесь охладили до 25-35°С и добавили воду (200 мл, 10 об.). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл, 20 об.) и водный слой подвергли обратной экстракции с помощью этилацетата (100 мл, 5 об.). Объединенные органические слои промыли 10%-ным раствором карбоната калия (3x200 мл; 3x10 об.), а затем 10 % NaCl (1x200 мл, 10 об.). Органический слой отогнали при пониженном давлении при температуре ниже 45°С. Неочищенное вещество подвергли азеотропной перегонке с гептанами (3x200 мл) с получением 21.5 г (94% выход, 99.265 чистота) тетразола 1-6* или 1-7* соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (твердое вещество с низкой температурой плавления).
1H ЯМР: δ значения относительно TMS (DMSO-d6; 400 МГц ЯМР инструмент): 9.13 (1Н, Ar-Н), 8.74 (1H, Ar-Н), 8.22-8.20 (1Н, м, Ar-Н), 7.44 (1Н, д, J=7.2 Гц, Ar-Н), 7.29 (1Н, Ar-Н), 7.23-7.17 (1Н, м, Ar-Н), 6.92-6.88 (1Н, Ar-Н), 5.61 (1Н, д, J=11.2 Гц, -OCHaHb-), 5.08 (1Н, д, J=5.6 Гц, -ОСНаНв-).
13С ЯМР: 163.67-161.59 (дд, Ar-С-), 160.60-158.50 (дд, Ar-С-), 149.65 (Ar-С), 144.99 (Ar-С), 139.75 (Ar-С), 131.65 (Ar-С), 124.26 (Ar-С), 122.32 (д, Ar-С), 119.16 (т, -CF2-), 118.70 (д, Ar-С), 111.05 (д, Ar-С) 104.29 (т, Ar-С), 76.79 (т, -С-OH), 59.72 (Ar-С), 50.23 (-OCHN-).
Пример 7. Получение 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола (1 или 1а).
- 21 037587
А. Получение 1 или 1а через 1-6*-Br или 1-7*-Br
Синтез 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3,2-диоксаборолан.
Карбонат калия (59.7 г, 2.2 экв.) добавили к суспензии DMF (190 мл, 3.8 об.), 4-бромфенола (37.4 г, 1.1 экв.) и 2,2,2-трифторэтилтозилата (50.0 г, 1.0 экв.) при 20-35°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до 115-120°С и поддерживали при этой температуре в течение 15-18 ч. Развитие реакции контролировали с помощью GC. Реакционную смесь затем охладили до 20-35°С, толуол (200 мл, 4.0 об.) и воду (365 мл, 7.3 об.) добавили при этой же температуре, перемешали в течение 10-15 мин и разделили слои. Водный слой экстрагировали толуолом (200 мл, 4.0 об.). Органические слои объединили и промыли с помощью 2 М раствора гидроксида натрия (175 мл, 3.5 об.), а затем 20%-ным раствором хлорида натрия (175 мл, 3.5 об.). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Слой толуола перенесли в чистый реактор, продули аргоном в течение не менее 1 ч. Бис(пинаколато)диборан (47 г, 1.1 экв.), ацетат калия (49.6 г, 3.0 экв.) и 1,4-диоксан (430 мл, 10 об.) добавили при 20-35°С и продули реакционную смесь аргоном в течение по меньшей мере 1 ч. Pd(dppf)Cl2 (6.88 г, 0.05 экв.) добавили к реакционной смеси и продолжали продувать аргоном в течение 10-15 мин. Температуру реакционной смеси увеличили до 70-75°С, поддерживали температуру в атмосфере аргона в течение 15-35 ч и контролировали развитие реакции с помощью GC. Реакционную смесь охладили до 2035°С, отфильтровали реакционную смесь через слой целита и промыли этилацетатом (86 мл, 2 об.). Фильтрат промыли водой (430 мл, 10 об.). Водный слой экстрагировали этилацетатом (258 мл, 6 об.) и промыли объединенные органические слои 10%-ным раствором хлорида натрия (215 мл, 5 об.). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия (43 г, 1 раз мас./мас.), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 45°С с получением неочищенного 4,4,5,5тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (65 г; 71% выход с чистотой 85.18% по GC). Неочищенный 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (65 г, 1 экв.) растворили в 10% этилацетат - н-гептан (455 мл, 7 об.) и перемешивали в течение 30-50 мин при 2035°С. Раствор отфильтровали через слой целита и промыли 10%-ным этилацетатом в н-гептане (195 мл, 3 об.). Фильтрат и промывки объединили, концентрировали при вакууме ниже 45°С с получением 4,4,5,5тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолана в виде густого сиропа (45.5 г; 70% получено). Затем растворили в 3%-ном этилацетате-н-гептане (4 об.) и абсорбировали на 100-200 М силикагеле (2 раза), элюировали через силикагель (4 раза), применяя 3%-ный этилацетат - н-гептан. Обогащенные продуктом фракции объединили и концентрировали в вакууме. Очищенные на колонке фракции (>85% чистота) перенесли в круглодонную колбу, оборудованную дистилляционной установкой. Соединение отогнали при высоком вакууме при температуре ниже 180°С и собрали в виде множества фракций. Чистоту фракций проанализировали с помощью GC (должно быть >98% с одной максимальной примесью <1.0%). Менее чистые фракции (>85% и <98% чистота фракций) объединили и дистилляцию повторили с получением 19 г (32% выход) 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2диоксаборолана в виде жидкости бледно-желтого цвета.
1H ЯМР: δ значения относительно TMS (DMSO-d6; 400 МГц): 7.64 (2Н, д, 6.8 Гц), 7.06 (2Н, дд, J=6.4 Гц), 4.79 (2Н, кв, J=6.8 Гц), 1.28 (12Н, с).
13С ЯМР: 159.46 (Ar-С-О-), 136.24 (2xAr-C-), 127.77-120.9 (кв, -CF3), 122.0 (Ar-С-В), 114.22 (2хЛг-С-), 64.75 (кв, J=27.5 Гц).
Синтез 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола (1 или 1а).
1-6*-Br или 1-7*-Br (14 г, 0.03 моль, 1 экв.) добавили к тетрагидрофурана (168 мл, 12 об.) при 2535°С и полученный раствор нагрели до 40-45°С. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 20-30 мин при барботировании аргона. Карбонат натрия (8.59 г, 0.08 моль, 2.5 экв.) и воду (21 мл, 1.5 об.). добавили в реакционную смесь и барботирование аргона продолжали в течение еще 2030 мин. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (10.76 г, 1.1 экв.), растворенный в тетрагидрофуране (42 мл, 3 об.), добавили в реакционную смесь, и барботирование аргона продолжали в течение еще 20-30 мин. Pd(dppf)Cl2 (2.65 г, 0.1 экв.) добавили в реакционную смесь при барботировании аргона и перемешивали в течение 20-30 мин (реакционная смесь стала темно-красного
- 22 037587 цвета). Реакционную смесь нагрели до 65-70°С и поддерживали при этой температуре в течение 3-4 ч. Развитие реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь охладили до 40-45°С, и растворитель удалили при пониженном давлении. Толуол (350 мл, 25 об.) добавили в реакционную смесь и перемешивали в течение 10-15 мин с последующим добавлением воды (140 мл, 10 об.). Реакционную смесь отфильтровали через Hyflo (42 г, 3 раза), слои разделили и органический слой промыли водой (70 мл, 5 об.) и 20% мас./мас. раствором хлорида натрия (140 мл, 10 об.). Органический слой обработали углем (5.6 г, 0.4-кратный, нейтральный уголь), отфильтровали через Hyflo. (1S)-10-камфорсульфоновую кислоту (7.2 г, 1 экв.) добавили в слой толуола и полученную смесь нагрели до 70-75°С в течение 2-3 ч. Реакционную смесь постепенно охладили до 25-35°С и перемешивали в течение 1-2 ч. Твердые вещества отфильтровали, промыли толуолом (2x5 об.) и затем высушили в вакууме при температуре ниже 45°С с получением 18.0 г твердого вещества грязновато-белого цвета. Твердые вещества (13.5 г, 1 экв.) суспендировали в толуоле (135 мл, 10 об) и нейтрализовали путем добавления 1 М раствора NaOH (1.48 об., 1.1 экв.) при 25-35°С и перемешивали в течение 20-30 мин. Воду (67.5 мл, 5 об.) добавили в реакционную смесь и перемешивали в течение 10-15 мин и затем слои разделили. Органический слой промыли водой (67.5 мл, 5 об.) для удаления следов CSA. Толуол удалили при пониженном давлении при температуре ниже 45°С с получением неочищенного соединения 1 или 1a. Следы толуола удалили при азеотропной перегонке с этанолом (3x10 об.), после чего получили неочищенное твердое вещество 1 или 1а (7.5 г, 80% выход) светло-коричневого цвета.
Неочищенное 1 или 1а (5 г) растворили в этаноле (90 мл, 18 об.) при 20-35°С и нагрели до 40-45°С. Воду (14 об.) добавили к раствору при 40-45°С, раствор поддерживали при этой температуре в течение 30-45 мин и затем постепенно охладили до 20-35°С. Полученную суспензию продолжали перемешивать в течение 16-18 ч при 20-35°С, дополнительное количество воды (4 об.) добавили и перемешивание продолжали в течение 3-4 ч. Твердые вещества отфильтровали с получением 4.0 г (80% получили) соединения 1 или 1а (чистота по ВЭЖХ >98%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
1H ЯМР: δ значения в отношении TMS (DMSO-d6; 400 МГц): 9.15 (1H, с, Ar-H), 8.93 (1Н, д, J=0.8 Гц, Ar-H), 8.22-8.20 (1Н, м, Ar-H), 7.80 (2Н, д, J=6.8 Гц, Ar-H), 7.52 (1Н, д, J=6.8 Гц, Ar-H), 7.29 (1Н, d, J=3.2 Гц, Ar-H), 7.27-7.21 (1Н, м, Ar-H), 7.23-7.21 (2Н, д, J=6.8 Гц, Ar-H), 7.19 (1Н, д, J=6.8 Гц, Ar-H), 6.93-6.89 (1Н, м, Ar-H), 5.68 (1H, J=12 Гц, -CHaHb), 5.12 (2Н, д, J=11.6 Гц, -СНаНв), 4.85 (2Н, кв, J=7.6 Гц).
13С ЯМР: 163.93-158.33 (м, 2xAr-C), 157.56 (Ar-C), 149.32 (т, Ar-C), 146.40 (Ar-C), 145.02 (Ar-C), 136.20 (Ar-C), 134.26 (2xAr-C), 131.88-131.74 (м, AR-C), 129.72 (Ar-C), 128.47 (2xAr-C), 123.97 (кв, -CF2-), 122.41 (Ar-C), 119.30 (-CF3), 118.99 (Ar-C), 115.65 (2xAr-C), 110.99 (д, Ar-C), 104.22 (т, Ar-C), 77.41- 6.80 (м, Ar-C), 64.72 (кв, -OCH2-CF3), 50.54 (-CH2-N-).
В. Получение 1 или 1а через 4b-Br или 4c-Br
“™ Pd(dppf)2CI2
АсОН (СНЭО)ЭСН 1
Синтез 3-амино-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин-2ил)пропан-2-ол (8а или 8b).
Карбонат калия (30.4 г) и воду (53.3 г) загрузили в колбу объемом 1 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термоэлементом и входным клапаном для азота/вакуума, и перемешивали до растворения. Бороновую кислоту (19.37 г), раствор 4b-Br или 4c-Br в 2-бутаноле (103.5 г, 27.8 г теоретического 4b-Br или 4c-Br)) и 2-BuOH (147.1 г) добавили и перемешивали с образованием прозрачной смеси. В
- 23 037587 колбе создавали вакуумом и повторно наполняли азотом 3 раза. Pd(dppf)2Cl2 (0.30 г) добавили и перемешивали с образованием раствора светло-оранжевого цвета. В колбе создавали вакуумом и повторно наполняли азотом 4 раза. Смесь нагрели до 85°С и перемешивали всю ночь, в конце провели анализ ВЭЖХ. Реакционную смесь охладили до 60°С, и слоям позволили отстояться. Водный слой отделили. Органический слой промыли с помощью 5%-го раствора NaCl (5x100 мл) при 30-40°С. Органический слой отфильтровали и перенесли в чистую колбу с промывками 2-BuOH. Объединенный раствор составил 309.7 г, содержание воды 13.6 мас.% по анализу KF. Раствор разбавили 2-BuOH (189 г) и водой (10 г). Теоретически раствор содержал 34.8 г продукта, 522 мл (15 об.) 2-BuOH и 52.2 мл (1.5 об.) воды. L-винную кислоту (13.25 г) добавили и смесь нагрели до желаемой температуры 70-75°С. В ходе нагревания образовалась густая суспензия. Через около 15 мин при 70-72°С суспензия стала жидкой и легко перемешивалась. Суспензию охладили при скорости 10°С/ч до 25°С, затем перемешали при 25°С в течение около 10 ч. Продукт собрали на вакуумном фильтре и промыли с помощью 10:1 (об./об.) 2-BuOH/воды (50 мл) и 2-бутанола (40 мл). Соль высушили в вакуумной печи при 60 °С при продувке азотом в течение 2 дней. Выход составил 40.08 г 8а или 8b в виде рыхлого твердого вещества серовато-белого цвета. Содержание воды составило 0.13 мас.% по анализу KF. Выход составил 87.3% с чистотой по ВЭЖХ, равной 99.48%.
Синтез 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола (1 или 1а).
В сосуд под давлением объемом 350 мл загрузили уксусную кислоту (73 мл), 8а или 8b (34.8 г), ацетат натрия (4.58 г) и триметилортоформиат (16.0 г). Смесь перемешивали в течение 18 мин при комнатной температуре до получения равномерной суспензии. Азидотриметилсилан (8.88 г) добавили и сосуд запаяли. Сосуд погрузили на масляную баню и перемешали магнитным образом. Масляную баню запустили при 52°С и нагрели до 62-64°С за около 1/2 ч. Суспензию перемешивали при 62-64°С всю ночь. Через 20.5 ч суспензию охладили до комнатной температуры и взяли образец. Реакцию завершили анализом ВЭЖХ. Реакцию смесь объединили с тремя другими реакциями, в которых применяли такие же исходные вещества и общую методику (в общем 3.0 г дополнительного исходного вещества). Объединенные реакционные смеси разбавили этилацетатом (370 мл) и водой (368 мл) и перемешивали в течение около 1/2 ч при комнатной температуре. Слоям дали отстояться и разделили. Органический слой промыли с помощью 10%-го раствора K2CO3 (370 мл/ 397 г) и 20%-го раствора NaCl (370 мл/ 424 г). Органический слой (319 г) концентрировали, разбавили этанолом (202 г) и отфильтровали, промыли этанолом (83 г). Объединенный фильтрат концентрировали до 74 г янтарного раствора.
Раствор неочищенного 1 или 1а в этаноле (74 г раствора, содержащего теоретически 31.9 г 1 или 1а) перенесли в колбу объемом 2 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, термоэлементом и капельной воронкой. Этанол (335 г) добавили, включая применяемый для завершения переноса раствор 1 или 1а. Раствор нагрели до, как правило, 50°С, и воду (392 г) добавили за 12 мин. В полученный мутный раствор добавили кристаллы 1 или 1а и перемешивали при 50°С. Через около 1/2 ч смеси позволили охладиться до 40°С за около 1/2 ч, в ходе чего началась кристаллизация. Некоторое кускообразное твердое вещество более темной окраски отделилось от основной суспензии. Значение рН кристаллизующейся смеси довели до значения от 4.5 до 6, применяя 41% KOH (1.7 г). Через около 1 ч образовалась хорошая суспензия. Дополнительную воду (191 г) медленно добавили за 1/2 ч. Суспензию нагрели до 50°С и охладили при 5°С/мин до комнатной температуры. После перемешивания всю ночь суспензию охладили на водяной бане 16°С и отфильтровали через 1 ч. Влажный остаток на фильтре промыли с помощью 55:45 (об./об.) воды/этанола (2x50 мл) и высушивали воздухом на вакуумной фильтровальной воронке всю ночь. Дальнейшая сушка при 40°С в вакуумной печи с отводом азота не привела к дальнейшей потере массы. Выход составил 30.2 г тонкого порошка грязновато-белого цвета, а также некоторого количества гранулированного вещества более темного цвета. В процессе анализа ВЭЖХ не обнаружили разности между химической чистотой более темного и более светлого веществ. Чистота составила 99.4%. Содержание воды составило 2.16 мас.% по анализу KF. Остаточный этанол составил 1.7 мас.%, как оценено посредством анализа 1H ЯМР.
Скорректированный выход составил 29.0 г, 91.0% общий выход для образования и кристаллизации тетразола. Точка плавления составила 65°С по анализу DSC.
С. Альтернативное получение 1 или 1а через 4b-Br или 4c-Br.
В реактор объемом 5 л, оборудованный входом/выходом для азота, загрузили 4b-Br полусоль LDTTA (0.145 кг, 0.253 моль) и МТВЕ (0.725 л). Суспензию перемешали и добавили раствор карбоната калия (0.105 кг, 0.759 моль; 3 экв.) в воде (0.945 кг). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.25 ч, в течение этого времени образовался раствор. Перемешивание прекратили, и фазам позволили разделиться. Нижний водный слой (рН 10) удалили и экстрагировали с помощью МТВЕ (0.725 л). Объединенные органические слои выпарили под вакуумом при <50°С с получением масла (0.105 кг). Добавили 2бутанол (0.276 кг) и отогнали с удалением остаточного МТВЕ. Добавили 2- бутанол (0.39 кг). Массу раствора 4b-Br (-) (0.502 кг) оценили как содержащую теоретическое свободное основание (0.096 кг) и 2бутанол (0.406 кг).
Раствор карбоната калия (0.104 кг, 0.759 моль; 3 экв.) в воде (0.184 кг) получили и загрузили в реак
- 24 037587 тор вместе с 4-(трифторэтокси)фенилбороновой кислотой (0.067 кг. 0.304 моль; 1.2 экв.) Добавили раствор 4b-Br (-) в 2-бутаноле, а затем загрузили еще 2- бутанол (0.364 кг). Прозрачный раствор продули азотом в течение 0.5 ч перед добавлением катализатора Pd(dppf)Cl2 (1.03 г, 0.5 мол.%) и продолжали продувку азотом в течение еще 0.5 ч. Реакционную смесь нагрели до 85°С и поддерживали в течение 18 ч, после чего анализ ВЭЖХ IPC показал, что все исходное вещество израсходовалось.
Реакционную смесь охладили до 60°С и нижний водный слой отделили (соли осадились при низких температурах). Органическую фазу промыли с помощью 5%-го раствора хлорида натрия (5x0.334 кг) при 30-40°С, где небольшой слой на границе раздела фаз удалился при конечной водной промывке. Органическую фазу отфильтровали через стеклянный волоконный фильтр и промыли с помощью 2-бутанола (0.065 л). Общая масса раствора (0.921 кг) составила 15.7% по анализу KF (0.145 кг содержится), как оценено для теоретического основания по Сузуки 7а (0.120 кг) и 2-бутанола (0.656 кг). Добавили еще 2бутанол (0.793 кг) и воду (0.036 кг). Теоретический состав реакционной смеси составил 0.120 кг продукта, 15 объемов 2-бутанола и 1.5 объемов воды.
Добавили L-винную кислоту (0.046 кг, 0.304 моль; 1.2 экв.) и реакционную смесь нагрели до 7075°С. В ходе периода нагревания суспензия загустела, но разжижилась при температуре. Нагревание поддерживали в течение 1 ч перед охлаждением до 20-25°С при около 10°С/ч и перемешивали в течение около 16 ч. Продукт выделили путем фильтрации и промыли с помощью 10:1 (об./об.) 2-бутанол/вода (0.17 л) и 2-бутанола (0.14л). Твердое вещество высушили под вакуумом при 60°С с получением 8а тартрата (0.132 кг, 83%) в виде твердого вещества грязновато белого/серого цвета. Содержание воды составило 2.75% согласно анализу KF и ВЭЖХ показала 99.5%.
В реактор объемом 1 л, оборудованный конденсатором, температурным зондом и входом/выходом для азота, загрузили в атмосфере азота 8а тартрат (0.13 кг, 0.208 моль), ацетат натрия (0.017 кг, 0.208 моль) и уксусную кислоту (0.273 л). Триметилортоформиат (0.132 кг, 1.248 моль; 6 экв.) добавили и суспензию перемешивали при 20-25С в течение 1.25 ч. Добавили азидотриметилсилан (0.033 кг, 0.287 моль; 1.4 экв.) и суспензию нагрели до 60-65°С и поддерживали при этой температуре в течение 16 ч. Образец, по которому провели анализ ВЭЖХ IPC, показал.2% исходного вещества и 2.9% формамидной примеси.
Реакционную смесь охладили до 20-25°С и загрузили в реактор объемом 5 л с этилацетатом (1.38 л) и очищенной водой (1.38 л). Двухфазный раствор перемешали в течение 0.5 ч и водную фазу удалили (рН 4-5). Небольшой слой на границе раздела фаз удерживался органическими веществами. Органическую фазу промыли с помощью 10%-го водного раствора карбоната калия (2.2 кг) и отделили (водный рН 9.3). Органическую фазу промыли с помощью 20%-го раствора хлорида натрия (1.625 кг) и небольшой слой на границе раздела фаз удалили с водой.
Органическую фазу загрузили в реактор объемом 2 л в атмосфере азота с SiliaMetS тиолпалладиевым поглотителем (9.2 г). Реакционную смесь нагрели до 50-55°С и поддерживали при этой температуре в течение 16 ч перед охлаждением до 20-25°С. Поглотитель удалили путем фильтрации через 0.7микронный фильтр и промыли этилацетатом, и фильтрат/промывку выпарили под вакуумом при <50°С до 100 мл. Добавили этанол (100%, 755 г) и раствор дополнительно выпарили до 377 г (около 440 мл). Раствор (теоретический состав: 109 г соединения 1 и 267 г этанола) дополнительно разбавили этанолом (1.031 кг) и перенесли в реактор объемом 5 л. Раствор нагрели до 50°С и добавили очищенную воду (1.34 кг) при 45-50°С за 0.25 ч с получением мутного раствора. Перемешивали в течение 0.5 ч и значение рН довели до 6 с помощью 40%-го раствора карбоната калия (одна капля). Перемешивание продолжали в течение еще 1 ч при 40-42°С и второе добавление очищенной воды (0.65 кг) провели при этой температуре за 0.5 ч. Температуру увеличили до 50°С и поддерживали в течение 0.5 ч перед охлаждением при 10°С/ч до 20°С. Твердое вещество выделили путем фильтрации и промыли этанолом/водой (45:55) (2x0.17 л) и высушили в вакууме при 45-50°С с получением 1 Х-гидрата (0.0937 кг, 85.3%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. Анализ ВЭЖХ (AUC) показал 99.62%, где 0.27% формамида и 0.11% RRT 0.98.
Включение посредством ссылки.
Содержания всех ссылочных источников (включая литературные источники, выданные патенты, опубликованные заявки на выдачу патента и совместно рассматриваемые патентные заявки), процитированные в настоящей заявке, таким образом, определенно включены в настоящую заявку в их полном объеме посредством ссылки.
Эквиваленты.
Специалистам в данной области техники очевидны или они могут установить, без проведения дополнительных рутинных экспериментов, множество эквивалентов конкретных вариантов выполнения описанного в настоящей заявке изобретения. Такие эквиваленты, как подразумевается, охватываются приложенной формулой изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения 1 или 1а или их смеси
    включающий проведение следующих стадий: взаимодействия сложного эфира 2
    где R1 представляет собой галоген, с морфолином с получением морфолинамида 2b
    где R1 представляет собой галоген; взаимодействие морфолинамида 2b с соединением формулы
    где М представляет собой Mg или MgX, Li или AlX2; и X представляет собой галоген, с получением кетона 3
    где R1 представляет собой галоген;
    арилирование кетона 3 с диоксабороланом с получением арилпиридина 1 -4
    4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-
    взаимодействие арилпиридина 1-4с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) с получением эпоксида 5
    взаимодействие эпоксида 5 с метанолом и аммиаком с получением аминоспирта ±1-6
    с получением энантиообогащенного амиобогащение энантиомерной чистоты аминоспирта ±1-6 носпирта 1-6* или 1-7* или их смеси
    - 26 037587 образование тетразола энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси посредством реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) с получением указанного соединения 1 или 1а или их смеси.
  2. 2. Способ получения соединения 1 или 1а или их смеси
    включающий проведение следующих стадий: взаимодействия сложного эфира 2
    где R1 представляет собой галоген, с морфолином с получением морфолинамида 2b
    где R1 представляет собой галоген; взаимодействие морфолинамида 2b с соединением формулы
    где М представляет собой Mg или MgX, Li или AlX2; и X представляет собой галоген, с получением кетона 3
    где R1 представляет собой галоген;
    взаимодействие кетона 3 с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) с получением эпоксида 4
    где R1 представляет собой галоген;
    взаимодействие эпоксида 4 с метанолом и аммиаком с получением аминоспирта ±4b
    где R1 представляет собой галоген;
    обогащение энантиомерной чистоты аминоспирта ±4b с получением энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси
    где R1 представляет собой галоген, образование тетразола энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси посредством реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) с получением тетразола 6 или 6а или их смеси
    - 27 037587 где R1 представляет собой галоген, арилирование тетразола 6 или 6а или их смеси с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксабороланом с получением указанного соединения 1 или 1а или их смеси.
  3. 3. Способ получения соединения 1 или 1а или их смеси
    включающий проведение следующих стадий: взаимодействия сложного эфира 2
    где R1 представляет собой галоген, с морфолином с получением морфолинамида 2b
    где R1 представляет собой галоген; взаимодействие морфолинамида 2b с соединением формулы
    где М представляет собой Mg или MgX, Li или AlX2; и X представляет собой галоген; с получением кетона 3
    где R1 представляет собой галоген;
    взаимодействие кетона 3 с триметилсульфоксиния иодидом (TMSI) с получением эпоксида 4:
    где R1 представляет собой галоген;
    взаимодействие эпоксида 4 с метанолом и аммиаком с обеспечением аминоспирта ±4b
    где R1 представляет собой галоген;
    обогащение энантиомерной чистоты аминоспирта ±4b с обеспечением энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси
    II 1 X0Hi Т 1 MX N ЛУД F или F
    4b 4с, где R1 представляет собой галоген;
    арилирование энантиообогащенного аминоспирта 4b или 4с или их смеси с 4,4,5,5-тетраметил-2-(4(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3,2-диоксабороланом с обеспечением энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси
    - 28 037587
    образование тетразола энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7*или их смеси посредством реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) с получением указанного соединения 1 или 1а или их смеси.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором из соединения 1 или 1а или их смеси дополнительно получают соль соединения 1 или 1а или их смеси.
  5. 5. Способ по любому из пп.1 или 3, в котором из полученного энантиообогащенного аминоспирта 1-6* или 1-7* или их смеси дополнительно получают соли XI или XIa или их смесь
    где R10 представляет собой Н;
    R11 представляет собой Н или ОН;
    R12 представляет собой Н;
    R13 представляет собой Н или ОН и t представляет собой 1 или 2, из которых посредством их реакции с триметилсилилазидом (TMSN3) получают указанное соединение 1 или 1а или их смесь.
  6. 6. Способ по п.5, где солью является L-соль винной кислоты.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-5, в котором из соединения 1 или 1а или их смеси дополнительно получают соли IX или IXa или их смесь
    или путем (i) объединения соединения 1
    1а или их смеси с сульфоновой кислотой
    9 Z-S-OH о и растворителем или смесью растворителей для кристаллизации; с (ii) последующим разбавлением полученной смеси со стадии (i) сорастворителем или смесью сорастворителей для кристаллизации; и (iii) выделения соединения формулы IX или IXa или их смеси; где каждый Z независимо представляет собой фенил, п-толил, метил или этил.
  8. 8. Способ по п.7, где растворитель или смесь растворителей для кристаллизации представляет собой этилацетат, изопропилацетат, этанол, метанол, ацетонитрил или их комбинации.
  9. 9. Способ по п.7, где сорастворитель или смесь сорастворителей для кристаллизации представляет собой пентан, метил-трет-бутиловый простой эфир, гексан, гептан, толуол или их комбинации.
  10. 10. Соединение формулы IX или IXa или их смесь
    - 29 037587 где Z представляет собой фенил, п-толил, метил или этил.
  11. 11. Соединение формулы XI или XIa или их смеси
    где каждый R10 представляет собой Н;
    каждый R11 представляет собой Н или ОН;
    каждый R12 представляет собой Н;
    каждый R13 представляет собой Н или ОН и каждый t представляет собой 1 или 2,
  12. 12. Соединение по п.11, где t равно 1.
  13. 13. Соединение по п.11, где Rn представляет собой ОН и t равно 1.
  14. 14. Соединение по п.11, где R13 представляет собой ОН и t равно 1.
  15. 15. Соединение по п.11, где R11 представляет собой ОН, R13 представляет собой ОН и t равно 1.
EA201691649A 2014-03-19 2015-03-19 Способ получения противогрибковых соединений EA037587B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461955615P 2014-03-19 2014-03-19
PCT/US2015/021491 WO2015143172A1 (en) 2014-03-19 2015-03-19 Antifungal compound process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691649A1 EA201691649A1 (ru) 2016-12-30
EA037587B1 true EA037587B1 (ru) 2021-04-19

Family

ID=54145323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691649A EA037587B1 (ru) 2014-03-19 2015-03-19 Способ получения противогрибковых соединений

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10173998B2 (ru)
EP (1) EP3119745B1 (ru)
JP (1) JP6509897B2 (ru)
KR (1) KR102151082B1 (ru)
CN (2) CN109970629B (ru)
AU (1) AU2015231226B2 (ru)
BR (1) BR112016020937B1 (ru)
CA (1) CA2942968C (ru)
EA (1) EA037587B1 (ru)
ES (1) ES2815373T3 (ru)
HU (1) HUE052446T2 (ru)
MX (1) MX365494B (ru)
PL (1) PL3119745T3 (ru)
WO (1) WO2015143172A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2942231A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP2017507991A (ja) 2014-03-19 2017-03-23 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
WO2015143188A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and proceses for their preparation
JP6518683B2 (ja) * 2014-03-19 2019-05-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
BR112016021260B1 (pt) 2014-03-19 2020-05-26 Viamet Pharmaceuticals 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-ois e processos para a sua preparação
EP3119764B1 (en) * 2014-03-19 2019-04-17 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
AU2015231234B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942930A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EP3271347B1 (en) * 2015-03-19 2022-06-22 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds and processes for making
US10464921B2 (en) * 2015-09-18 2019-11-05 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EP3710432A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
CN114573557B (zh) * 2022-03-28 2024-03-08 浙江天宇药业股份有限公司 一种奥特康唑的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011133875A2 (en) * 2010-04-24 2011-10-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013109998A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013110002A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2854015B2 (de) 1978-12-14 1980-10-09 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur Herstellung von !H-TetrazoI-1-essigsauren und bestimmter Ester derselben
JP2000344744A (ja) 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
KR100889937B1 (ko) 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
CN102803232A (zh) 2009-06-18 2012-11-28 巴斯夫欧洲公司 杀真菌的具有5-硫取代基的1,2,4-三唑衍生物
EA024385B1 (ru) 2011-06-19 2016-09-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
CN105884743B (zh) 2011-06-19 2019-08-06 威尔金制药(Nc)有限公司 金属酶抑制剂化合物
KR101964195B1 (ko) 2011-06-23 2019-04-01 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
PT2788343T (pt) * 2011-12-11 2018-06-01 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compostos inibidores de metaloenzimas
US20150246898A1 (en) 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
CA2898615A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US9598340B2 (en) 2013-04-05 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Metal-catalyzed coupling of aryl and vinyl halides with alpha, alpha-difluorocarbonyl compounds
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
WO2014201161A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2015231234B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942231A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP2017507991A (ja) 2014-03-19 2017-03-23 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
CA2942930A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143188A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and proceses for their preparation
BR112016021260B1 (pt) 2014-03-19 2020-05-26 Viamet Pharmaceuticals 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-ois e processos para a sua preparação
JP6518683B2 (ja) * 2014-03-19 2019-05-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
WO2015143137A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EP3119764B1 (en) 2014-03-19 2019-04-17 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
EP3271347B1 (en) 2015-03-19 2022-06-22 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds and processes for making
US11051514B2 (en) 2015-05-18 2021-07-06 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
US10464921B2 (en) 2015-09-18 2019-11-05 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
BR112018009920A2 (pt) 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
TWI636045B (zh) 2015-11-17 2018-09-21 美商維愛美製藥公司 ４－（（６－（２－（２，４－二氟苯基）－１，１－二氟－２－氧代乙基）吡啶－３－基）氧基）苄腈以及其製造方法
TWI636049B (zh) 2015-11-17 2018-09-21 美商維愛美製藥公司 製備４－（（６－（２－（２，４－二氟苯基）－１，１－二氟－２－羥基－３－（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）丙基）吡啶－３－基）氧基）苄腈之方法
CA3005743A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
AU2016380349B2 (en) 2015-12-30 2020-10-29 Nqp 1598, Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011133875A2 (en) * 2010-04-24 2011-10-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013109998A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013110002A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3119745A4 (en) 2017-08-23
US10173998B2 (en) 2019-01-08
WO2015143172A1 (en) 2015-09-24
MX365494B (es) 2019-06-05
KR20160138012A (ko) 2016-12-02
US20170088539A1 (en) 2017-03-30
US10392365B2 (en) 2019-08-27
CN106458900A (zh) 2017-02-22
MX2016012056A (es) 2017-04-27
AU2015231226A1 (en) 2016-10-06
CA2942968A1 (en) 2015-09-24
KR102151082B1 (ko) 2020-09-03
JP2017509644A (ja) 2017-04-06
HUE052446T2 (hu) 2021-04-28
PL3119745T3 (pl) 2021-01-25
CN106458900B (zh) 2019-01-01
BR112016020937B1 (pt) 2022-09-20
JP6509897B2 (ja) 2019-05-08
AU2015231226B2 (en) 2019-04-04
US20190161469A1 (en) 2019-05-30
CN109970629A (zh) 2019-07-05
ES2815373T3 (es) 2021-03-29
EP3119745B1 (en) 2020-08-05
EA201691649A1 (ru) 2016-12-30
EP3119745A1 (en) 2017-01-25
CN109970629B (zh) 2023-04-11
CA2942968C (en) 2022-03-15
BR112016020937A2 (ru) 2017-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10836740B2 (en) Antifungal compound process
US10000465B2 (en) Antifungal compound process
US10392365B2 (en) Antifungal compound process
US10421741B2 (en) Antifungal compound process
AU2015231208B2 (en) Antifungal compound process
EP3119764B1 (en) Antifungal compound process