CN1054853C - 氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药中间体制备方法。提供了一种制备氟康唑中间体1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H 1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的方法，该方法革除了季铵盐类并用氢氧化钠水溶液替代氢化钠作催化剂，反应条件温和、后处理简化、收率达60-70%、成本下降1/3，宜于大规模工业化生产。

Description

氟康唑中间体1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法
本发明属医药中间体制备技术领域。
抗真菌药氟康唑已广泛用于临床。其中1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑是制备氟康唑的关键中间体。关于该中间体的制备方法曾有多种报道，例如经典方法之一是采用三甲基碘化亚砜与氢化钠在二甲亚砜溶剂中与酮类化合物反应而得。但是该方法在操作中需考虑使用氢化钠而带来的不安全因素，不仅要严格控制无水操作，还要用氮气防爆，对设备和原料的要求很高，另外，因后处理工艺使用大量有机溶剂，造成回收及废物处理的困难。在此之后，美国专利4404216报道了另一制备方法，该方法采用三甲基碘化亚砜与酮类化合物在有机溶剂中进行反应，以氢氧化钠水溶液替代氢化钠，并在十六烷基三甲基溴化铵的季铵盐类作催化剂的情况下反应。但是这个方法收率低，仅为21％左右。可能是后处理时有机相不易分层，影响反应物萃取。
本发明的目的在于克服以上缺点，研制新的制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的方法。
本发明提供了一种制备氟康唑中间体1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的方法。
本发明的方法是在氢氧化钠水溶液存在下，将2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮与三甲基碘化亚砜，于有机溶剂中进行两相反应，反应后静止分层，取出有机相层溶液减压浓缩，制得1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑，然后在醋酸乙酯中加入甲磺酸溶液，冷却结晶，过滤得到1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐。见下列反应式：
Figure C9511151000041
本发明的制备方法中，氢氧化钠水溶液的浓度为10-50％，优选为20-35％，其用量是反应原料2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮的2-10摩尔比，优选为3-5摩尔比；三甲基碘化亚砜与上述酮化合物的用量配比为0.8-1摩尔比，优选为0.9-0.95摩尔比；反应温度为20-100℃；反应时间为1-6小时；反应使用的溶剂为苯及取代苯、环烷烃为环己烷及取代环己烷和醚类为乙醚、异丙醚等。
本发明的制备方法虽为两相反应，但本发明在反应中革除了季铵盐类作催化剂，而是利用氢氧化钠水溶剂作催化剂，另外，三甲基碘化亚砜为很昂贵的原料，本发明的使用量下降了0.2摩尔比，原料成本可以节省，因此，本发明的方法比上述美国专利4404216的方法有了实质性的改进，并且反应条件温和、成本低、后处理方法简化，产品收率可高达60-70％、原料成本下降1/3，有利于大规模工业化生产。
本发明的方法还可用于制备1-[2-(2，4-二氯苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及1-[2-苯基-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4三氮唑及其甲磺酸盐。
实例1：制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐。
用500毫升四口反应瓶，装有搅拌，温度计及回流冷凝管，向反应瓶中加入51.3克(0.2 3mole)2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮，200克甲苯，搅拌加热到50℃，加入35％氢氧化钠90克，三甲基碘化亚砜51克(0.23mole)在40-45℃搅拌反应3小时，反应毕，稍冷，静止分层，甲苯层用清水每次100克洗3次。甲苯层干燥后减压蒸馏至原体积的三分之一，加干燥的醋酸乙醋150克并滴加16.6克(0.17mole)的甲磺酸溶于20ml醋酸乙醋的溶液，加热，冷却到0℃结晶2小时以上过滤，滤饼用新鲜干燥的醋酸乙酯洗涤，潮品经干燥后得51.4克，熔点127-129℃(文献熔点128-129℃)。
实例2：制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐。
用500毫升四口反应瓶，装有搅拌、温度计及回流冷凝器，向反应瓶中加入51.3克(0.23mole)2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮，200克苯，搅拌加热至微回流，待化学物全部溶解。稍冷，在45-50℃加入15％的氢氧化钠溶液210克，三甲苯碘化亚砜46克(0.21mole)在60-65℃反应1小时。反应毕，稍冷，静止分层，苯层用适量清水洗至中性，干燥后，减压回收至原体积的三分之一左右，加入干燥的醋酸乙酯150克，并滴加16.6克(0.17mole)的甲磺酸(用20ml醋酸乙酯稀释)加热，冷却到0℃结晶2小时以上。过滤、滤饼用新鲜干燥的醋酸乙酯洗涤，潮品经干燥后得45-50克熔点127-129℃。
实例3：制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐。
用500毫升四口反应瓶，装有搅拌、温度计及回流冷凝器，向反应瓶中加入51.3克(0.23mole)2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮，200克环己烷，加热至30-40℃待化学物全溶。稍冷，在40-45℃加入20％氢氧化钠200克，三甲基碘化亚砜45克(0.2mole)在50-60℃保温反应3小时，然后静止分层，有机层用清水洗至中性、干燥后，回加收环已烷近四分之三，在残留物中加入干燥的醋酸乙酯150克，并滴加16.6克(0.17mole)的甲磺酸(用20ml醋酸乙酯稀释)。加完，次却到0℃结晶2小时以上。过滤，滤饼用干燥醋酸乙酯适量洗涤，潮品经干燥后得48克产物，熔点127-128℃。

Claims (5)

1、一种制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及甲磺酸盐的方法，其特征在于该方法是在氢氧化钠水溶液存在下，将2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮与三甲基碘化亚砜于有机溶剂中进行反应，反应后静止分层，取出有机相层溶液减压浓缩，制得1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑，然后在醋酸乙酯中加入甲磺酸溶液，冷却、结晶、过滤得1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4三氮唑甲磺酸盐。
2、根据权利要求1所述的制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及甲磺酸盐的方法，其特征在于反应中使用的氢氧化钠水溶液的浓度为10-50％，2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮的用量为2-10摩尔比。
3、根据权利要求1所述的制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的方法，其特征在于该反应中三甲基碘化亚砜用量为2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯乙酮的0.8-1摩尔比。
4、根据权利要求1所述的制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的方法，其特征在于该反应是在20-100℃的条件下进行1-6小时。
5、根据权利要求1所述的制备1-[2-(2，4-二氟苯基)2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三氮唑及其甲磺酸盐的方法，其特征在于该反应使用的有机溶剂为苯及取代苯、环烷烃或醚。
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