NO337950B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO337950B1 NO337950B1 NO20071818A NO20071818A NO337950B1 NO 337950 B1 NO337950 B1 NO 337950B1 NO 20071818 A NO20071818 A NO 20071818A NO 20071818 A NO20071818 A NO 20071818A NO 337950 B1 NO337950 B1 NO 337950B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- water
- sertaconazole
- ethanol
- sertaconazole mononitrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 claims description 15
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- -1 sertaconazole Chemical class 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMHDRYYFAYWEG-UHFFFAOYSA-N Rhapontigenin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(O)=CC(O)=C1 PHMHDRYYFAYWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser, nemlig sertakonazol, og salter og pseudopolymorfer derav.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Sertakonazol (WHO-INN) er et antifungalt middel som generelt benyttes ved terapi av infeksjoner forårsaket av fungi og gjær hos mennesker og dyr. Sertakonazol henviser til l-[2-(7-klorbenzo[6]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)etyl]-lH-imidazol. Vanligvis benyttes sertakonazol som mononitratsalt (I).
EP 151477 beskriver fremstilling av sertakonazolmononitrat (I) ved omsetning av 1-(2,4-diHorfenyl)-2-(l//-imidazol-l-yl)-etanol (II) med natriumhydrid og 3-brommetyl-7-klorbenzo[6]tiofen (HI) i heksametylfosforamid (HMPA) med etterfølgende behandling av den resulterende frie sertakonazolbase med salpetersyre.
CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) beskriver syntesen av sertakonazolmonitrat (I) ved foretring av 3-brommetyl-7-klorbenzo[6]tiofen (III) med l-(2,4-diklorfenyl)-2-(li7-imidazol-l-yl)-etanol (IT) i et molforhold på 1:1 i toluen:vann i volumforholdet 3:1 i nærvær av natriumhydroksid og 50% tetrabutylammoniumklorid (IV, Z = Cl) oppløsning ved 80°C i 4 timer, ekstrahering med etyleter for å oppnå fri base av sertakonazol, saltdannelse med salpetersyre og omkrystalli sering fra 95% etanol. Det resulterende innhold av sertakonazolmononitrat for det således fremstilte produkt er
> 98,5%.
EP 0748 806 A beskriver to nye polymorfer av l-[2,4-diklor-B-[(7-klorbenzo[b]- tien-3-yl)metoksy]fenetyl]imidazol mononitrat. Videre beskrives det fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse av polymorfene.
US 5,135,943 A angir en lH-imidazol-derivatforbindelse og dens ikke-toksiske addisjonssalter, særlig nitrataddisjonssalt, og at disse er mer effektive som antimykotiske midler og uventet er sikrere enn de tilsvarende tidligere kjente forbindelser, spesielt en forbindelse hvori svovelatomet i benzotiofenringen av ovennevnte forbindelse er erstattet med et oksygenatom.
Molekylformlene er vist i fig. 1/5.
BESKRIVELSE
Foreliggende oppfinnelse angår en ny, kjemisk prosess for fremstilling av sertakonazol mononitrat (I).
I et aspekt omfatter foreliggende oppfinnelse således en fremgangsmåte for fremstilling av sertakonazolmononitrat (I), kjennetegnet ved at den omfatter: (i) omsetning av l-(2,4-diHorfenyl)-2-(l//-imidazol-l-yl)-etanol (IT) med 3-brommetyl-7-klorbenzo[6]tiofen (HI) i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (IV, Z = HO4S) og natriumhydroksid i toluen ved 30-45°C, fulgt av tilsetning av vann, avkjøling av blandingen til en massetemperatur på 0-15°C og filtrering, vasking av det oppnådde faste materialet med vann og toluen og refluksering av den frie således oppnådde sertakonazolbase i absolutt etanol inntil fullstendig oppløsning, oppvarming av massen til 60-80°C og tilsetning av vann, ytterligere avkjøling til 5-15°C, filtrering av det dannede, faste materialet og vasking med en blanding av etanol og vann, gjenoppløs-ning av den oppnådde, rene frie sertazonazolbase i absolutt etanol til 70-80°C, avkjøling av blandingen ved en massetemperatur på 65-75°C og deretter tilsetning av en oppløsning inneholdende 60% salpetersyre i vann, opprettholdelse av temperaturen i 10-20 minutter, opprettholdelse av pH-verdien under 2, avkjøling av blandingen til 5-15°C og opprettholdelse av denne temperatur i 30 minutter til 2 timer, fulgt av filtrering og vasking for å oppnå sertakonazolmononitratmonohydrat (V); og (ii) oppløsning av sertakonazolmononitratmonohydrat i en blanding av etanol og vann, oppvarming av massen til 75-80°C, tilsetning av denne blanding til en vandig oppløsning av salpetersyre avkjølt til 5-15°C, filtrering, tørking ved 60-70°C, sikting og sluttørking ved 80-90°C.
Mer spesielt involverer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av sertakonazolmononitrat ( X) som er mer effektiv enn det som er beskrevet i EP 151477 og CN 1358719, og som på overraskende måte kan gi sertakonazolmononitrat (I) med en klinisk kvalitetsstandard (> 99,5%). I denne kontekst betyr sertakonazolmononitrat (I) med klinisk kvalitet et materiale med tilstrekkelig renhet for administrering til mennesker. Partikkelstørrelsen for det således oppnådde produkt er 10 um eller mindre for minst 40 volum-% av hele prøven og 30 um eller mindre for minst 95 volum-% av hele prøven, noe som gir et egnet materiale for anvendelse direkte i farmasøytiske preparater.
I motsetning til beskrivelsen i EP 151477 unngår fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelsese bruken av risikofylte oppløsningsmidler som heksametylfosforamid, kjent som kjemisk mutagen (The Merck Index, side 844, 13. utgave, 2001, Merck & Co., Inc.) og etyl eter, kjent som en meget brennbar og eksplosiv væske (ibid, side 677).
I tillegg er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen meget mer effektiv enn det som beskrives i CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267), fordi de støkiometriske mengder av utgangsreaktantene som er nødvendige for å oppnå 1000 g av det endelige sertakonazolmononitrat (I) er lavere enn de mengder som benyttes i CN 1358719 (tabell 1).
Nøkkeltrinnet i den totale prosess involverer dehydratisering av den umiddelbare forløper, sertakonazolmononitratmonohydrat (V), til sertakonazolmononitrat (I).
Sertakonazolmononitratmonohydrat (V) er ikke beskrevet tidligere og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse. Sertakonazolmononitratmonohydrat (V) kan også kalles sertakonazolmononitratpseudopolymorf.
I en foretrukket utførelsesform blir dehydratiseringen gjennomført i en blanding av etanol og vann ved 75-80°C og ved langsom tilsetning (6-8 timer) av denne oppløsning over en vandig oppløsning av salpetersyre avkjølt til 5-15°C, filtrering, tørking ved 60-70°C, sikting og til slutt tørking ved 80-90°C. Sertakonazolmononitrat (I) som oppnås på denne måten har den tilstrekkelige renhet og den riktige partikkelstørrelse til å kunne benyttes direkte i farmasøytiske preparater. Fremstillingen av sertakonazolmononitratmonohydrat (V) omfatter i et første trinn omsetning av l-(2,4-diklorfenyl)-2-(l//- imidazol-l-yl)-etanol (IT) med et overskudd av 3-brommetyl-7-klorbenzo[6]tiofen (HI) i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (IV, Z = HO4S) og natriumhydroksid i toluen ved 30-45°C, fulgt av tilsetning av vann, avkjøling av blandingen til en massetemperatur på 0-15°C og filtrering, vasking av oppnådde faste materiale med vann og toluen, og refluksering av den frie sertakonazolbase som oppnås, i absolutt etanol inntil fullstendig oppløsning, oppvarming av massen til 60-80°C og tilsetning av vann, ytterligere avkjøling til 5-15°C, filtrering av det faste materialet som dannes og vasking av dette med en blanding av etanol og vann, gjenoppløsning av den rene frie sertazonazolbase i absolutt etanol ved 70-80°C, avkjøling av blandingen ved en massetemperatur på 65-75°C og deretter tilsetning av en oppløsning inneholdende 60% salpetersyre i vann, opprettholdelse av temperaturen i 10-20 minutter, bringe pH-verdien til under 2, avkjøling av blandingen til 5-15°C og å opprettholde denne temperatur i et tidsrom fra 30 minutter til 2 timer, fulgt av filtrering og vasking for å gi sertakonazolmononitratmonohydrat (V).
I en ytterligere utførelsesform er molforholdet reaktant ILreaktant III fra 0,85 til 0,95.
I nok en utførelsesform er molforholdet katalysator (IV, Z = HSO4): begrensende reaktant (II) fra 0,025 til 0,060.
I nok en utførelsesform er molforholdet mellom katalysator (IV), Z = HSO4) : begrensende reaktant (II) fra 0,045 til 0,055.
I en mer foretrukket utførelsesform er molforholdet mellom katalysator (IV), Z = HSO4) : begrensende reaktant (II) 0,050.
Farmasøytiske preparater står for topiske preparater som badadditiver, kremer, geler, salver, kutanpastaer, medikasjonsplastre, kutanskum, shampooer, oppløsninger, suspensjoner og pulvere for kutan spray, kutane væsker, oppløsninger, suspensjner, emulsjoner, pulvere, transdermale puter, kollodioner, medisinsk neglelakk, omslag, kutane stifter eller svamper, impregnerte bandasjer og lignende; vagjnalpreparater som vagjnalkremer, -geler, -salver, -skum, -oppløsninger, -suspensjoner, -emulsjoner, videre tabletter for vaginal oppløsning, pessarier, hardvagjnal- eller mykvagjnalkapsler, vagjnaltabletter, effervescenter vaginaltabletter, medikerte vaginaltamponger, vagjnalleveringssystemer og lignende; oromukosale preparater som gurglevann, konsentrater for slike, pulvere og tabletter for slike, oromukosale oppløsninger, suspensjoner, dråper eller spray, sublingual spray, munnvask, tabletter for munnvask-oppløsning, gingivale oppløsninger, oromukosale geler, pastaer, gjngjvale geler eller pastaer, sublinguale tabletter, muko-adhesive bukkaltabletter, bukkaltabletter, pastiller, komprimerte tabletter, pastiller og lignende, dentalpreparater som dentalgeler, stifter, innskudd, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner, tannpastaer og lignende.
Sertakonazolmononitrat (I) kan karakteriseres ved en partikkelstørrelse på 10 um eller mindre for minst 40% av hele prøven og 30 um eller mindre for minst 95% av hele prøven.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er sertakonazolmononitratmonohydrat (V).
Oppfinnelsen skal beskrives i større detalj under henvisning til de følgende eksempler. Den tekniske ramme for oppfinnelsen er ikke begrenset til disse eksempler.
Eksempel 1: Sertakonazolmononitratmonohydrat (V) (sertakonazolmononitratpseudopolymorf)
En 21 kolbe ble fylt med 308 ml toluen, 100 g l-(2,4-diHorfenyl)-2-(l#-imidazol-l-yl)-etanol (II) (0,389 mol) og 6,67 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat (IV, Z = HS04) (0,0196 mol). Deretter ble det tilsatt 155 g natriumhydroksid (renhet 49%, 1,905 mol). Blandingen ble varmet opp til 35-40°C og omrørt i 15 minutter. En oppløsning omfattende 111,11 g 3-brommetyl-7-klorbenzo[6]tiofen (HI) (0,425 mol) og 595 ml toluen ble tilsatt minst 30 minutter mens massetemperaturen ble holdt mellom 37 og 40°C. Etter tilsetningen ble systemet holdt mellom 37 og 40°C i 2,5 timer og deretter ble 635 ml vann tilsatt. Blandingen ble avkjølt til en massetemperatur på 5-10°C og sertakonazolpresipitatet ble filtrert og vasket med vann og 5-10°C kald tolulen, og man oppnådde 179,7 g våt fri sertakonazolbase (161,7 g tørrvekt).
Den oppnådde frie sertakonazolbasen ble lastet i en 21 reaktor inneholdende 848 ml absolutt etanol. Blandingen ble brakt i tilbakeløp inntil fullstendig oppløsning. Deretter ble blandingen varmet opp til en massetemperatur på mellom 68 og 72°C og 236 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 10°C og denne temperatur ble holdt i 1 time. Det dannede, faste materialet ble filtrert og vasket med en oppløsning av 160 ml absolutt etanol og 51 ml vann som i forkant var avkjølt til 10°C. Ren, våt, fri sertakonazolbase (177,9 ml) ble oppnådd (158 g tørrvekt). Den oppnådde, rene, frie sertakonazolbasen ble lastet i en 21 reaktor og gjenoppløst med 932 ml absolutt etanol ved 75°C. Blandingen ble så avkjølt ved en massetemperatur på 67-70°C og en oppløsning omfattende 53,7 g (0,512 mol) 60% salpetersyre i 193 ml vann ble tilsatt. Temperaturen ble stabilisert i 15 minutter og man fulgte pH-verdien for å holde den under 2. Blandingen ble avkjølt til 10°C og holdt der i 1 time. Det presipiterte materialet ble filtrert og vasket med vann, noe som ga 215,9 g sertakonazolmononitratmonohydrat (V) (sertakonazolmononitratpseudopolymorf) i et utbytte på 88,7%.
Analytiske data
IR (infrarød): Det ble benyttet et Magna-IR 550 Nicolet spektrometer med en database som ble kjørt i Omnic 2.1 program. De opptegnede IR spektra av sertakonazolmononitratmonohydrat (V), sammenlignet med sertakonazolmononitrat (I), er vist i fig. 2/5.
DSC (differenti al skanderende kalorimetri): Det ble benyttet en Mettler TA-8000 apparatur omfattende DSC-820 og TG-50 komponenter, og en MT-5 vekt utstyrt med en database kjørt i TAS 810 1.1 program. En produktprøve på 1 til 5 mg ble veid inn i en 40 ul aluminiumdigel under de følgende betingelser:
Temperaturområde: 110-180°C
Oppvarmingshastighet: 10°C/min.
Nitrogenstrøm: 100 ml/min.
Opptegning av DSC av sertakonazolmononitratmonohydrat (V) sammenlignet med sertakonazolmononitrat (I) er vist i fig. 3/5.
Mikroskopi: Det ble benyttet en Nikon-Eclipse E-600 enhet med polarisert lys, utstyrt med en Linkam THMS 600 oppvarmingsplate og en Linksys database og bildestyringsprogram ble benyttet. Noen produktpartikler ble suspendert i mineralolje på en glasslide og prøven undersøkt ved en forstørrelse avhengig av partikkel størrelsen og eventuell anvendelse av polarisert lys.
Sertakonazolmononitratmonohydrat (V) og sertakonazolmononitrat (I) mikrofotografier er vist i fig. 4/5.
Røntgendiffraksjon: Det ble benyttet en Siemens pulverrøntgendiffraksjons utstyrsmodell D-500. Røntgendiffraktogrammene for sertakonazolmononitratmonohydrat (V) og sertakonazolmononitrat (I) er vist i fig. 5/5. Krystalldata og struktur-raffinering for sertakonazolmononitratmonohydrat (V) er vist i tabell 2.
Eksempel 2: Sertakonazolmononitrat (I)
Sertakonazolmononitratmonohydrat (V) (215,9 g, 0,344 mol) oppnådd i henhold til
beskrivelsen ovenfor, ble oppløst i 991 ml absolutt etanol og 150 ml vann. Blandingen ble varmet opp til 75-80°C og så tilsatt til en annen oppløsning omfattende 2,8 1 vann og 1,7 g 60% salpetersyre som var avkjølt til 10°C i rundt 6-8 timer. Etter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 15 minutter ved 10°C. Det oppnådde materialet ble filtrert,
tørket ved 65°C, siktet og til slutt tørket ved 85°C, noe som ga 162,2 g sertakonazolmononitrat (I) i et utbytte på 93,9%, et totalt utbytte på 83,3%. Partikkelstørrelsen var 10 um for 40% av hele prøven og 30 um for 95% av hele prøven, smeltepunktet var 158-160°C. Det resulterende innhold av sertakonazolmononitrat for det fremstilte produkt var > 99,5%.
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av sertakonazolmononitrat (I),karakterisert vedat den omfatter: (i) omsetning av l-(2,4-diHorfenyl)-2-(l//-imidazol-l-yl)-etanol (IT) med 3-brommetyl-7-klorbenzo[6]tiofen (HI) i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (IV, Z = HO4S) og natriumhydroksid i toluen ved 30-45°C, fulgt av tilsetning av vann, avkjøling av blandingen til en massetemperatur på 0-15°C og filtrering, vasking av det oppnådde faste materialet med vann og toluen og refluksering av den frie således oppnådde sertakonazolbase i absolutt etanol inntil fullstendig oppløsning, oppvarming av massen til 60-80°C og tilsetning av vann, ytterligere avkjøling til 5-15°C, filtrering av det dannede, faste materialet og vasking med en blanding av etanol og vann, gjenoppløs-ning av den oppnådde, rene frie sertazonazolbase i absolutt etanol til 70-80°C, avkjøling av blandingen ved en massetemperatur på 65-75°C og deretter tilsetning av en oppløsning inneholdende 60% salpetersyre i vann, opprettholdelse av temperaturen i 10-20 minutter, opprettholdelse av pH-verdien under 2, avkjøling av blandingen til 5-15°C og opprettholdelse av denne temperatur i 30 minutter til 2 timer, fulgt av filtrering og vasking for å oppnå sertakonazolmononitratmonohydrat (V); og (ii) oppløsning av sertakonazolmononitratmonohydrat i en blanding av etanol og vann, oppvarming av massen til 75-80°C, tilsetning av denne blanding til en vandig oppløsning av salpetersyre avkjølt til 5-15°C, filtrering, tørking ved 60-70°C, sikting og sluttørking ved 80-90°C.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat molforholdet reaktant II: reaktant III er fra 0,85 til 0,95.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at molforholdet katalysator (IV, Z = HSO4): begrensende reagens (II) er fra 0,025 til 0,060.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat molforholdet katalysator (IV, Z = HSO4): begrensende reagens (II) er fra 0,045 til 0,055.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat molforholdet katalysator (IV, Z = HSO4): begrensende reagens (II) er 0,050.
6.
Forbindelse,karakterisert vedat den er sertakonazolmononitratmonohydrat (V).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402183A ES2249991B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
| PCT/EP2005/009825 WO2006029812A1 (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20071818L NO20071818L (no) | 2007-05-04 |
| NO337950B1 true NO337950B1 (no) | 2016-07-18 |
Family
ID=35295386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20071818A NO337950B1 (no) | 2004-09-13 | 2007-04-04 | Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7829726B2 (no) |
| EP (1) | EP1788876B1 (no) |
| JP (1) | JP4866355B2 (no) |
| KR (1) | KR100861436B1 (no) |
| CN (1) | CN100579966C (no) |
| AR (1) | AR053093A1 (no) |
| AT (1) | ATE431076T1 (no) |
| AU (1) | AU2005284331B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0515254A (no) |
| CA (1) | CA2577253C (no) |
| DE (1) | DE602005014491D1 (no) |
| DK (1) | DK1788876T3 (no) |
| ES (1) | ES2249991B1 (no) |
| HK (1) | HK1104765A1 (no) |
| MX (1) | MX2007002924A (no) |
| NO (1) | NO337950B1 (no) |
| PA (1) | PA8645401A1 (no) |
| PE (1) | PE20060690A1 (no) |
| PL (1) | PL1788876T3 (no) |
| PT (1) | PT1788876E (no) |
| RU (1) | RU2357965C2 (no) |
| TW (1) | TWI357813B (no) |
| UY (1) | UY29116A1 (no) |
| WO (1) | WO2006029812A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010066756A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Polymorph ii of an antifungal compound |
| US10437922B2 (en) * | 2015-12-03 | 2019-10-08 | Workday, Inc. | Spreadsheet with unit based conversions |
| CN113501814A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| CN113816947A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-12-21 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法 |
| CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151477A2 (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-14 | Ferrer Internacional, S.A. | 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0748806A1 (en) * | 1995-01-04 | 1996-12-18 | Ferrer Internacional, S.A. | POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE |
| CN1358719A (zh) * | 2001-09-26 | 2002-07-17 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8504779A1 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| ES2203316B1 (es) * | 2002-02-11 | 2005-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
-
2004
- 2004-09-13 ES ES200402183A patent/ES2249991B1/es active Active
-
2005
- 2005-09-09 PE PE2005001048A patent/PE20060690A1/es active IP Right Grant
- 2005-09-12 AR ARP050103793A patent/AR053093A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 PA PA20058645401A patent/PA8645401A1/es unknown
- 2005-09-13 UY UY29116A patent/UY29116A1/es unknown
- 2005-09-13 BR BRPI0515254-2A patent/BRPI0515254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 US US11/662,256 patent/US7829726B2/en active Active
- 2005-09-13 CN CN200580030628A patent/CN100579966C/zh active Active
- 2005-09-13 EP EP05786030A patent/EP1788876B1/en active Active
- 2005-09-13 AT AT05786030T patent/ATE431076T1/de active
- 2005-09-13 DK DK05786030T patent/DK1788876T3/da active
- 2005-09-13 KR KR1020077005698A patent/KR100861436B1/ko active IP Right Grant
- 2005-09-13 DE DE602005014491T patent/DE602005014491D1/de active Active
- 2005-09-13 AU AU2005284331A patent/AU2005284331B2/en active Active
- 2005-09-13 MX MX2007002924A patent/MX2007002924A/es active IP Right Grant
- 2005-09-13 PL PL05786030T patent/PL1788876T3/pl unknown
- 2005-09-13 CA CA2577253A patent/CA2577253C/en active Active
- 2005-09-13 PT PT05786030T patent/PT1788876E/pt unknown
- 2005-09-13 TW TW094131394A patent/TWI357813B/zh active
- 2005-09-13 JP JP2007530670A patent/JP4866355B2/ja active Active
- 2005-09-13 WO PCT/EP2005/009825 patent/WO2006029812A1/en active Application Filing
- 2005-09-13 RU RU2007113922/04A patent/RU2357965C2/ru active
-
2007
- 2007-04-04 NO NO20071818A patent/NO337950B1/no unknown
- 2007-11-30 HK HK07113084.3A patent/HK1104765A1/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151477A2 (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-14 | Ferrer Internacional, S.A. | 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0748806A1 (en) * | 1995-01-04 | 1996-12-18 | Ferrer Internacional, S.A. | POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE |
| CN1358719A (zh) * | 2001-09-26 | 2002-07-17 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE CA 1 January 1900 (1900-01-01), CHEN, BAOQUAN ET AL: "Synthesis of sertaconazole nitrate", XP002354831, Database accession no. 2003:711267 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8076362B2 (en) | Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof | |
| NO314504B1 (no) | Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser | |
| NO337950B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav | |
| NO20130778L (no) | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter | |
| WO2018138272A1 (en) | Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof | |
| CA1226580A (en) | L-acetonyl-2-(phenylimino)-imidazlidines, the acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and processes for preparing them | |
| CN110452224B (zh) | 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110172058B (zh) | 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| US20040053967A1 (en) | 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| EP3725774B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| JPH0296571A (ja) | １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| AU2002226745A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-(({(1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl)benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same |