JPH0296571A

JPH0296571A - １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH0296571A
Application number: JP63247699A
Authority: JP
Inventors: Kenjiro Tanimura; 谷村　健次郎; Yuji Tanaka; 裕二田中; Tatsuya Morita; 達也森田; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-09-30
Filing date: 1988-09-30
Publication date: 1990-04-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗真菌薬としてを用な１−（２−フェニルエ
チル）　−１１１−１，２，４−１−リアゾール誘導体
に関する。

〔従来の技術］近年、ステロイドホルモン剤、免疫抑制剤等の繁用によ
り日和見感染としての深在性真菌症が増加し、選択毒性
に優れた抗真菌剤の開発が望まれている。これまでに開
発されている抗真菌剤の中で、アゾール系のものは、広
い抗菌スペクトルを有し深在性真菌症に有効であるが、
長期投与による重篤な副作用や耐性獲得等の問題があり
、必ずしも満足できるものではない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、より安全で有効な抗真菌剤を開発する
ための新規化合物を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記−形式（１）で表される１−（２−フェ
ニルエチル）　−１１１−１，２，４−）リアゾール誘
導体に係わる°。

９＋（式中、Ｘ及びＹは、各々独立して水素原子又はハロゲ
ン原子を示す　Ｒ１及びＲＺは、各々独立して低級アル
キル基若しくはベンジル基１．又は−緒になってエチレ
ン基を示す、）上記定義中、ハロゲン原子としては、塩素原子フン素原
子が、また低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−
メチルプロピル基、２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

本発明化合物は、下記反応式で示す方法により容易に製
造できる。

〔■〕　　　　　　　　　　　　　　　　〔１］〔式中
、Ｘ、　Ｙ、　！１’及びＲ２は前記と同じ意義を示し
、Ｚはメチルスルホニルオキシ基又は（４−メチルフェ
ニル）スルホニルオキシ基を示す、〕すなわち、本発明
化合物（１）は、塩基の存在下、化合物〔■〕に１）Ｉ
−１，２，４−）リアゾールを反応させることにより好
収率で得ることができる。

塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等が好ましい０反応に用いられ
る溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ベンゾニ
トリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン等が好適である０反応点度は室温から溶媒の還流
温度、反応時間は３０分から２４時間が好ましい。化合
物〔■〕とＩＩＩ−１，２，４−トリアゾールとの使用
割合は、前者に対して後者を１〜２倍モル用いればよい
。

なお、前記化合物（Ｉｌ）は、下記反応式に従って容易
に製造できる。

〔■）　　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　　
　（ｎ）（式中、Ｘ、Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ”及びＺは前記
と同し意義を示す、）先ず原料化合物（ＩＶ）は、公知の方法［特開昭５３−
２１１６８　、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｉ、、　１５
．１２９７　（１９７２）、特開昭５８−１７０７７０
　）に！＃拠して製造できる。

工程（Ａ）化合物〔■〕は、化合物（ＩＶ）に適当な還元剤を反応
させることにより製造することができる。

還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム
、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。

反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル等のエニテル類が好適である０
反応点度はＯ′Ｃ〜５０°Ｃ１反応時間は３０分〜２４
時間が好ましい。化合物（ＩＶ）と還元剤の使用割合に
関しては、前者に対して後者を０．５〜２倍モル用いる
のが好ましい。

工程ＣＢ）化合物（Ｉｔ）は、化合物（Ｉ［［）に塩基の存在下、
１〜３倍モルのメタンスルホニルクロリド又は４−メチ
ルベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより
製造することができる。塩基としては、溶媒を兼ねてピ
リジン、トリエチルアミン等が好適に使用できる。

本発明化合物［１）は、酸性化合物と安定な塩を形成す
る。したがって塩酸塩、臭素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メ
タンスルホン酸塩等の薬理学的に許容される塩の形にし
て用いてもよい。

本発明化合物（１）は、強い抗真菌作用を示し、ヒトを
含む哺乳動物の表在性真菌症及び深在性真菌症に対して
有効である。

本発明化合物（１）は、通常、顆粒剤１散剤５カプセル
剤等の固形製剤にして経口投与するか、又は軟膏剤、ゼ
リー剤、クリーム剤、粉末剤、溶液剤、乳液剤あるいは
スプレー剤等の外用製剤にして使用するのが好ましい。

これらの製剤化に際し特に困難はなく、それぞれに通し
た賦形剤を使用し、公知の方法に準拠して製剤化すれば
よい。

好ましい賦形剤としては、例えば、固形製剤の場合、デ
キストロース、シヨ糖、ラクトース、グルコース、塩化
ナトリウム、ゼラチン、デンプン。

ステアリン酸マグネシウム、タルク、動・植物性脂肪等
が挙げられ、また外用製剤の場合、動・植物性脂肪、パ
ラフィン、澱粉トラガカントセルロース誘導体、シリコ
ーン、シリカ、ベントナイトタルク、酸化亜鉛、乳糖、
水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉
末、水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール　ベンジルア
ルコール、炭酸エチル、ベンジルベンゾエートグリセリ
ン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、グリセリンホル
マール、ソルビトールの脂肪酸エステル、噴射剤として
のクロロフルオロ炭化水素等が挙げられる。

外用製剤中の化合物（１）の濃度は、０．１〜５重量％
の範囲が好ましい、また、経口投与量は、年齢、体重、
症状により異なるが、通常、成人に対して一日当たり約
５０〜１０００■の範囲で適宜増減される。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

〔実施例１〕Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｄに水素化ナトリウ
ム１，９ｇを懸濁し、Ｉｌ＋−１，２，４−トリアゾー
ル３．３ｇを加えた。水素ガスの発生が終了したところ
で２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロ
ピルメタンスルホネート９．９ｇヲＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｄに溶解した溶液を室温で滴下し、２時
間還流した。放冷後、溶媒を留去し、残留物に水を加え
クロロホルムで２回抽出した。

有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタ
ノールに溶解し、６０％硝酸２．６ｄを滴下後ジエチル
エーテルを加え、冷凍庫中に放置した。

析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、エ
タノールから再結晶して白色プリズム晶の２−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル−１１１−
１，２，４−）リアゾール硝酸塩９．１ｇ（収率８２％
）を得た。融点１４６〜１４９°Ｃ０元素分析：０１□
Ｈ＋３ＣＩＪｚ・１ｌＮＯ３として理論値（χ＞：　Ｃ
，４３，２６：　ＩＩ、４．２４　；　Ｎ、１６．８２
実測値（χ”）：　Ｃ，４３，３８、Ｈ，４，２８、Ｎ
、１６．６７ＩＲｖ二ｇＡ”　Ｃｍ−’　：　　３１２
０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：　　１．４６　
　（６Ｈ，ｓ、Ｃ１１ｓ）、　　４．７９（２１１，ｍ
、＾ｒｏ＋ｍａｔｉｃ−Ｈ）、　　７．５８〜７．６０
　　（ＩＨ，ｍ、　　＾ｒｏｓａｔｉｃ−Ｈ）、　　８
．２１　　（ＬＨ，ｓ、ｔｒｉａｚｏｌｙｌ−３−Ｉｔ
）、　　８．８３　　（ＩＨｓ、　ｔｒｉａｚｏｌｙｌ
−５−１ｔ）　。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　　２６９　　（Ｍ”
　）。

〔実施例２〜９〕対応する原料化合物を実施例１と同様に処理して、第１
表に示した化合物を好収率で得た。

第１表１？Ｉ以下、参考例として本発明化合物の原料化合物につき記
載する。

参考例１２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパ
ツール１１．３　ｇをピリジン３０ｄに溶解し、水冷下
でメタンスルホニルクロリド７．２ｇを滴下し、室温で
２時間撹拌した０反応混合物を水中に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。抽出物を希塩酸、水で順次洗浄し、乾燥
した。溶媒を留去し、油状の２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−メチルプロピルメタンスルホネー）　１
４．４ｇ　（９４％）を得た。

ＩＲシ二＠Ａ”　　ｃａｒ−’　　：　　　１３８０　
　（Ｓｏｗ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄｉ）δ：　　１．４７　（
６Ｈ，ｓ、ｃＩｌｉ）、　３．１３（３Ｂ、ｓ、５（ｈ
ｃＨｓ）、　４．５６　（２Ｈ，ｓ、ＣＨｉ）、　７．
３９〜７．５０　（２１１、ｍ、　　Ａｒｏｍａｔｉｃ
−１ｔ）＋　　７．５７　〜７．５９　　（ｌＨ，ｍ、
　　＾ｒｏｓａｔｉｃ−Ｈ）　。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　　（＋＋／ｚ）　：　　２９６　　（
Ｍ’　）。

参考例２〜９対応する原料化合物を参考例１と同様に処理して、第２
表に示した化合物を好収率で得た。

第２表ｉｔミニラム１．８ｇを懸濁し、メチル　２−（２，４ジク
ロロフエニル）−２−メチルプロピオネート１１．８ｇ
をテトラヒドロフラン２０（１ｍｆに溶解した溶液を室
温で滴下し、２時間撹拌した。水冷下で水、希塩酸を順
次加え、ジエチルエーテルで抽出した。

抽出物を水洗、乾燥し、溶媒を留去して油状の２−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパツール１
０．３　ｇ（１００％）を得た。

Ｉ　Ｒｖ　””　　ｃｎ＋−’　：　　３４００　（Ｏ
Ｈ）。

匍＾ＸＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：　　１．３５　（６
ｔｌ、ｓ、Ｃ１ｈ）、　３．７０（２１１，ｄ、Ｊ＝５
．４１１ｚ、Ｃｌ１ｚ）、　４．７８　（ｌｔｌ、ｄ、
Ｊ＝５．４）１ｚ、ＯＩＩ　Ｃ７，３２〜７．３７　（
ＬＨ，ｍ、　Ａｒｏｍａｔｉｃ−ＩＩ）、　７．４６〜
７．４９　（２Ｈ＋ｍ、　Ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ＩＩ／Ｚ）　：　　２００　（Ｍ”
　−ＬＯ）。

参考例１１〜１８対応する原料化合物を参考例ＩＯと同様に処理して、第
３表に示した化合物を好収率で得た。

参考例１０テトラヒドロフラン７０ｍＱに水素化リチウムアル（余
　　白）第３表参考例１９水素化ナトリウム０．７ｇをヘキサンで洗浄後、ジメチ
ルスルホキシド２０ｄに懸濁し、トリメチルスルホキソ
ニウムアイオダイド４．０ｇを少量ずつ加えた。水素ガ
スの発生が終了した後、さらに室温で３０分攪拌した。

メチル　２−（２，４−ジクロロフェニル）アクリレー
ト４．０ｇをジメチルスルホキシド５ｄに溶解した溶液
を室温で滴下し、１時間攪拌した６反応混合物を希塩酸
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去し、油状のメチル　２−（
２，４ジクロロフエニル）シクロプロパンカルボキシレ
ート４．２　ｇ　（１００％）を得た。

Ｉ　Ｒｕｎｉｘ”　　ｃｍ−’　：　　１７３５　（Ｃ
＝Ｏ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：　１．２１〜１．２
７　（２１１，ｍ、Ｃｌ１ｚ）１．５７〜１．６２　（
２１１，ａ＋、Ｃｌ１ｚ）、　３．５５　（３１１，ｓ
、Ｃ１１ｚ）、　７．３６７．４７　（２ｔｌ、ｎ＋、
　Ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）、　７．６０〜７．６２　（
ＩＩＩ　ｍへｒｏ＋ｍａｔｉｃ−１１）。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　　２４４　（Ｍ”
　）。

〔製剤例１〕実施例１の化合物　　　　　　　２００　ｇ乳ｔｌ！　
　　　　　　８００ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　１６０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　２０ｇ上記混合物を常法に従っ
て混合し、打錠することにより生薬５０ｍｇを含有する
錠剤を得た。

〔製剤例２〕実施例１の化合物乳　　零唐とうもろこし澱粉５０ｇ５０ｇ００ｇ５０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　５０ｇ上記混合物を
常法に従って造粒し、顆粒剤とした。

〔製剤例３〕実施例２の化合物　　　　　　　　８ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　１００　ｇステアリルアルコール　
　　　　　１００　ｇプロピレングリコール　　　　　
　４８ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　６ｇパラ
オキシ安息香酸エチル　　　　２ｇ蒸留水　　　　　　
　　　　　　１３６ｍ１上記混合物を常法に従って均一
に混合し、クリーム剤とした。

〔薬理実験〕

（１）カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌ
ｂｉｃａｎｓ）タルクに対する菌糸発育阻止濃度（ＭＢＣ）の測定２倍希釈系
列の被験化合物を含むイーグル・ミニマム・エッセンシ
ャル培地（１０％胎仔牛血Ｍ　含有）２００μｌにカン
ジダ・アルビカンス１０２個を接種し、５％Ｃ（ｈイン
キエベーター中、３７°Ｃで２４時間培養してＭＢＣを
測定した。

その結果を第４表に示した。

ａ’）　　１−　（２−（２，４−ジクロロフヱニル）
プロピル）　−１）１−１．２．４−　）リアゾール（
特開昭５３−２１１６８に記載の化合物）（１）急性毒性試験実施例１〜９の化合物をそれぞれ０．５％カルボキンメ
チルセルロース水溶液にｙＡ濁し、体重２０〜２５ｇの
ＩＣＲ系雄性マウス（１群１０匹）に経口投与して、投
与後７日間観察した。その結果、いずれの化合物につい
ても、ｌｏ００ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例は認められ
なかった。

（発明の効果〕本発明により、優れた抗真菌剤を提供することができる
。

特許出願人　　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＹは、各々独立して水素原子又はハロゲ
ン原子を示す。Ｒ＾１及びＲ＾２は、各々独立して低級
アルキル基若しくはベンジル基、又は一緒になってエチ
レン基を示す。）で表される１−（２−フェニルエチル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体。