JP2003535072A - シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法 - Google Patents

シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Info

Publication number
JP2003535072A
JP2003535072A JP2002500816A JP2002500816A JP2003535072A JP 2003535072 A JP2003535072 A JP 2003535072A JP 2002500816 A JP2002500816 A JP 2002500816A JP 2002500816 A JP2002500816 A JP 2002500816A JP 2003535072 A JP2003535072 A JP 2003535072A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
difluorophenyl
trans
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2002500816A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4944344B2 (ja
Inventor
クラーク，エイドリアン
ジョーンズ，エルフィン
ラーッソン，ウルフ
ミニディス，アンナ
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2003535072A publication Critical patent/JP2003535072A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4944344B2 publication Critical patent/JP4944344B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステル及び他のシクロプロピルカルボン酸誘導体の調製のための新規な方法；ジメチルスルホキソニウムメチリド及びジメチルスルホニウムメチリドの調製のための新規な方法；医薬的に活性な存在体の合成に使用できる中間体の調製方法における、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステルの使用；並びにこれらの方法により提供されるある種の中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステル及び他のシクロプロピ
ルカルボン酸誘導体の調製のための新規な方法；ジメチルスルホキソニウムメチ
リド及びジメチルスルホニウムメチリドの調製のための新規な方法；医薬的に活
性な存在体の合成に使用できる中間体の調製方法における、ある種のシクロプロ
ピルカルボン酸エステルの使用；並びにこれらの方法により提供されるある種の
中間体に関する。
【０００２】 発明の説明 従って、本発明は第１の側面において、以下の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１１】
【０００４】 ［式中： Ｒは、一つ又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルであり； Ｙは、ＯＲ1であり、ここでＲ1は、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロア
ルキル、又はビシクロヘプチル基（例えばボルニル）である］ の化合物の調製方法を提供し、この方法は 以下の式（ＩＩ）：
【０００５】
【化１２】
【０００６】 （ここで、Ｒ及びＹは、上記で定義した通りである） の化合物を、溶媒の存在下で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させる
ことを含む。
【０００７】 適当には、溶媒は、極性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドである。適当
には、反応は−１０℃〜９０℃、好ましくは２５℃で行われる。 ジメチルスルホキソニウムメチリドは、トリメチルスルホキソニウム塩を、固
体の強塩基と、好ましくは固体の形態で、ジメチルスルホキシド中で周囲温度又
は高められた温度で反応させることによって調製することができる。適当には、
塩基は、金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、又はアルカリ金属水素化物
、例えばＮａＨである。好ましくは塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０００８】 好ましくは、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを、ジメチルスルホキシド中
で（相転移触媒の非存在下で）水酸化ナトリウム粉末と、所望により窒素下で、
２０〜２５℃で９０分間撹拌する。別の方法として、ジメチルスルホキシドメチ
リドは、トリメチルスルホキソニウム塩（好ましくはヨウ化物又は塩化物）から
、ジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムを使用して、ジメチルスルホキシ
ド中に相転移触媒（例えば臭化テトラブチル−ｎ−アンモニウム）を伴いまたは
他の強塩基（例えばアルカリ金属水素化物）を伴い、調製することができる。
【０００９】 式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】 （ここで、Ｒは上記で定義された通りである） の化合物を、適当な塩素化剤と、不活性溶媒及び所望による触媒の存在下で、０
〜２００℃の温度で反応させることによって調製することができる。好ましくは
、ＹはＯＲ1であり、塩素化剤は塩化チオニルであり、不活性溶媒はトルエンで
あり、そして触媒はピリジンである。適当には反応温度は７０℃である。次いで
得られた酸塩素化物は、Ｙが上記で定義された通りであるＹＨ又はＹ-（ここで
Ｙ-はＹのアニオン種である）と、所望により高められた温度（例えば１００℃
のような）で反応させられる。
【００１２】 式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的化学反応を使用して、以下の式（ＩＶ）：
【００１３】
【化１４】
【００１４】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物を、ピリジン及びピペリジンの存在下で、高められた温度、好ましくは
５０〜９０℃で、マロン酸と接触させることによって調製することができる。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物を、塩基性加水分解を使用して加水分解して、以下の式（Ｖ
）：
【００１６】
【化１５】
【００１７】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物を得ることができる。例えば、エステル基は、好ましくは、水酸化ナト
リウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物、或いは水酸化第四ア
ンモニウムを使用した、水、アルコール水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液の
ような溶媒中の、１０〜１００℃の温度における塩基性加水分解によって除去さ
れる。最も好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はエタノールであ
り、そして反応温度は５０℃である。
【００１８】 式（Ｖ）の化合物は、塩化チオニル又は他の適した塩素化剤との、トルエン或
いは他の適した溶媒、及び所望による触媒（好ましくはピリジン）の存在下の０
〜２００℃の反応によって、以下の式（ＶＩ）：
【００１９】
【化１６】
【００２０】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物を生成するために使用することができる。好ましくは、温度は６５〜７
０℃である。
【００２１】 式（ＶＩ）の化合物は、アジ化アルカリ金属（好ましくはアジ化ナトリウム）
との相転移触媒（好ましくは臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、炭酸カリ
ウム水溶液及び不活性溶媒（好ましくはトルエン）の存在下の反応によって、以
下の式（ＶＩＩ）：
【００２２】
【化１７】
【００２３】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物の合成に使用することができる。好ましくは、反応温度は０〜１０℃で
ある。
【００２４】 式（ＶＩＩ）の化合物は、トルエン中の０℃ないし２００℃間の温度、好まし
くは９０〜１００℃の反応温度における転位反応（rearrangement）によって、
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００２５】
【化１８】
【００２６】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物の合成に使用することができ、その後イソシアネート中間体は、高めら
れた温度、好ましくは８５〜９０℃で塩酸と反応させられる。
【００２７】 以下の式（ＩＸ）：
【００２８】
【化１９】
【００２９】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の非プロトン化母体アミン（遊離塩基）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩の水溶
液のｐＨを１０又はそれより高く調節することによって、遊離させることができ
る。次いでこれは、他の有機酸又は無機酸、好ましくはマンデル酸の塩に転換す
ることができる。式（ＩＸ）の化合物のＲ−（−）−マンデル酸塩は、Ｒ−（−
）−マンデル酸を、周囲温度又は高められた温度で、溶媒（好ましくは酢酸エチ
ル）中の式（ＩＸ）の化合物溶液に添加することによって、生成することができ
る。好ましくは、温度は２０℃である。
【００３０】 適当には、Ｒは、一つ又はそれより多いハロゲン原子によって置換されていて
もよいフェニルである。好ましくは、Ｒは、一つ又はそれより多いフッ素原子に
よって置換されたフェニルである。更に好ましくはＲは、４−フルオロフェニル
又は３，４−ジフルオロフェニルである。
【００３１】 好ましくはＹは、Ｄ−メントキシ、又は更に好ましくはＬ−メントキシである
。 式（Ｉ）ないし（ＩＸ）の化合物は、異なった異性体の形態（ｃｉｓ／ｔｒａ
ｎｓ、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体のような）で存在することができる
。本発明の方法は、全てのこのような異性体の形態及び全ての比率のその混合物
を含む。
【００３２】 Ｙがキラルである場合、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオ異性体の混合物で
あるだろう、そして分割によりジアステレオ異性体的に富化された、以下の式（
Ｉａ）：
【００３３】
【化２０】
【００３４】 （ここで、Ｒ及びＹは上記で定義した通りである） の化合物を、結晶化又はクロマトグラフィー的方法によって得ることができる。 好ましくは、結晶化は、式（Ｉ）の化合物の合成に続いて、先に記載したよう
に、粗製反応混合物を、全体又は殆んど全体の溶解が達成されるまで加熱し、次
いで所望する品質の充分な結晶が形成されるまで、適当な速度で冷却することに
よってｉｎ ｓｉｔｕで行われる。次いで結晶は濾過によって収集される。別の
方法として、分割は、炭化水素（例えばヘプタン）のようないずれかの適した溶
媒中で、式（Ｉ）の化合物を、適した量の溶媒中に抽出し、抽出物を全体の溶解
が達成されるまで加熱し、次いで所望する品質の充分な結晶が形成されるまで適
当な速度で冷却することによって行うことができる。所望により、有機抽出物は
、先に記載した結晶化に先立って、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濾過することができる。
【００３５】 式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を
得る先に記載した方法を使用して加水分解して、以下の式（Ｖａ）：
【００３６】
【化２１】
【００３７】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物を得ることができる。 式（Ｖａ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物を転換して式（ＶＩ）の化合物を得
る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩａ）：
【００３８】
【化２２】
【００３９】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物を生成するために使用することができる。 式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を転換して式（ＶＩＩ）の化合
物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩＩａ）：
【００４０】
【化２３】
【００４１】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物の合成に使用することができる。 式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を転換して式（ＶＩＩＩ）
の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩＩＩａ）：
【００４２】
【化２４】
【００４３】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物の合成に使用することができる。 式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を転換して式（ＩＸ）
の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＩＸａ）：
【００４４】
【化２５】
【００４５】 （ここで、Ｒは上記において定義された通りである） の化合物の合成に使用することができる。 式（ＩＸａ）の化合物のＲ−（−）−マンデル酸塩は、先に記載した式（ＩＸ
）の化合物のマンデル酸塩を生成する方法を使用して、生成することができる。
【００４６】 新規な化合物は、本発明の更なる側面を形成する。従って更なる側面において
、本発明は、上記で定義した通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（Ｖ
ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の化合物を提供する。
【００４７】 特に好ましい化合物は： ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル； ｔｒａｎｓ（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘ
キシル； （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸（１Ｒ，２Ｓ
，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル： （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸； 塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル； ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプ
ロパンカルボン酸； 塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シク
ロプロパンカルボニル； アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シ
クロプロパンカルボニル； ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプ
ロピルアミン； 及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，
２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム を含む。
【００４８】 実施例 本発明は、以下の非制約的実施例によって例示される。
【００４９】 実施例１ この実施例は、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン
酸の調製を説明する。
【００５０】 ピリジン（１５．５ｋｇ）及びピペリジン（０．７２ｋｇ）の撹拌混合物を、
９０℃に加熱した。マロン酸（１７．６ｋｇ）を加え、続いて３，４−ジフルオ
ロベンズアルデヒド（１２．０ｋｇ）を５０分かけてゆっくりと添加した。反応
混合物を９０℃で更に４時間３６分撹拌した。水（５８．５ｋｇ）、そして３２
リットルのピリジン／水混合物を加え、次いで減圧下で反応器から蒸留した。反
応混合物を３７％の塩酸（６．４ｋｇ）で、４０分かけてｐＨ１に酸性化し、次
いで激しく撹拌しながら２５℃に冷却した。固体を濾過により収集し、１％の塩
酸で２回（洗浄当たり３４．８Ｌ）、水で１回（６１Ｌ）洗浄し、そして次いで
フィルター中で徹底的に脱液した。次いで産物を真空下の４０℃で２４時間４０
分乾燥して、１３．７ｋｇの結晶質の産物を得た。
【００５１】 実施例２ この実施例は、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロ
ペニルの調製を説明する。
【００５２】 （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（８．２ｋｇ
）、トルエン（７．４ｋｇ）及びピリジン（０．１８ｋｇ）の撹拌混合物を、６
５℃に加熱し、そして次いで塩化チオニル（７．４ｋｇ）を３０分かけて加えた
。反応物を、添加が完了した後更に２時間１５分撹拌し、次いでトルエン（８．
７ｋｇ）で希釈した。次いで過剰の塩化チオニル、二酸化硫黄及び塩化水素を、
トルエン（１０Ｌ）といっしょに減圧下で蒸留し、塩化（Ｅ）−３−（３，４−
ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル（約９ｋｇ）のトルエン中の溶液を得
た。
【００５３】 実施例３ この実施例は、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン
酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製
を説明する。
【００５４】 トルエン（８．５ｋｇ）中のＬ−メントール（７．１ｋｇ）の溶液を、塩化（
Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル（実施例２で調
製）及びピリジン（０．１８ｋｇ、２．２８ｍｏｌ）の６５℃で撹拌される溶液
に２０分かけて加えた。添加が完了した後、反応混合物を６５℃で更に４時間４
０分撹拌し、次いで２５℃に冷却し、そして１４時間撹拌した。溶液をトルエン
（１６ｋｇ）で希釈し、５％の塩化ナトリウム水溶液（６．４ｋｇ）、次いで６
％の炭酸水素ナトリウム（６．４７ｋｇ）、次いで水（６．１ｋｇ）で洗浄した
。溶液を減圧下の溶媒（２０Ｌ）の蒸留によって共沸的に乾燥した。ジメチルス
ルホキシド（３３．９ｋｇ）を加え、そして残留したトルエンを減圧下で蒸留し
て除去し、４７．３ｋｇの（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−
プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシ
ル（約１３．３ｋｇ）のジメチルスルホキシド中の溶液を得た。
【００５５】 実施例４ この実施例は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ジメチル（メチレン）オ
キソ−λ6−スルファン）を調製する方法を説明する。
【００５６】 水酸化ナトリウムペレットをロータリーミル中で微粉砕し１ｍｍの金属篩を通
すことによって調製した水酸化ナトリウム粉末（１．２ｋｇ）、及びヨウ化トリ
メチルスルホキソニウム（６．２ｋｇ）を、ジメチルスルホキシド（２５．５ｋ
ｇ）中で、窒素雰囲気下の２５℃で９０分間撹拌した。溶液を、ｔｒａｎｓ−２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
【００５７】 実施例５ この実施例は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ジメチル（メチレン）オ
キソ−λ4−スルファン）を調製する方法を説明する。
【００５８】 水酸化ナトリウムペレットをロータリーミル中で微粉砕し１ｍｍの金属篩を通
すことによって調製した水酸化ナトリウム粉末（９７０ｍｇ）、及びヨウ化トリ
メチルスルホニウム（４．６６ｇ）を、ジメチルスルホキシド（１７ｍｌ）中で
、窒素雰囲気下の２０〜２５℃で１０分間撹拌した。溶液を、ｔｒａｎｓ−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ
）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
【００５９】 実施例６ この実施例は、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘ
キシルの調製を説明する。
【００６０】 ３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−
イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（約８．６ｋｇ）のジメチルスルホキ
シド（約２７．９ｋｇ）中の溶液を、ジメチルスルホキソニウムメチリド（約２
．６ｋｇ、先に記載したように調製）、ヨウ化ナトリウム（（Ｅ）−３−（約４
．２ｋｇ）、水（約５００ｇ）及び水酸化ナトリウム（約５６ｇ）のジメチルス
ルホキシド（２７．７ｋｇ）中の２５℃の混合物に、２０分にわたって撹拌しな
がら加えた。反応混合物を２５℃で更に２時間５０分撹拌し、次いでｔｒａｎｓ
−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボ
ン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調
製に直接使用した。
【００６１】 実施例７ この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５
−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
【００６２】 実施例６に記載したように製造されたｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロ
フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル
−５−メチルシクロヘキシルの粗製溶液を、撹拌しながら１時間かけて２５℃か
ら５０℃に加熱し、そしてこの温度を更に１時間維持した。次いで混合物を撹拌
しながら４時間かけて５０℃から３５℃に冷却し、３５℃で１時間保ち、次いで
４時間かけて２６℃に冷却し、２６℃で１時間保ち、次いで３時間かけて１９℃
に冷却し、そして１９℃で５時間１０分保った。産物を結晶化し、そして濾過に
より収集して、結晶質の固体（２．７ｋｇ）を得たが、これはｔｒａｎｓ−（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（
１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１．９９
ｋｇ）及びｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチ
ルシクロヘキシル（８５ｇ）の混合物を含有することが示された。
【００６３】 実施例８ この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５
−メチルシクロヘキシルを調製する別の方法を説明する。
【００６４】 ｎ−ヘプタン（８２．５Ｌ）を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５
−メチルシクロヘキシル（１４．３ｋｇ、４４．４ｍｏｌ）のヘプタン（１２８
．６Ｌ）中の溶液から減圧下で蒸留した。次いで混合物を３時間２０分かけて３
４℃から２４℃に冷却した。次いでｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−
イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの種結晶を加え、そして混合物を５時
間５０分かけて０℃に冷却した。濾過により産物を結晶質の溶媒で濡れた固体（
７．０５ｋｇ）として得て、これはｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−
イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（４．７ｋｇ）及びｔｒａｎｓ−（１
Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（
１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１．１ｋ
ｇ）の混合物を含有することが示された。
【００６５】 実施例９ この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）シクロプロパンカルボン酸を調製する方法を説明する。
【００６６】 ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプ
ロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロ
ヘキシル（９．６ｋｇ、９１．８％ジアステレオマー過剰）を、エタノール（１
３．８ｋｇ）中に溶解し、そして撹拌しながら４６℃に加熱した。４５％の水酸
化ナトリウム水溶液（１３．８ｋｇ）を２０分かけて加え、そして混合物を更に
２時間２７分撹拌した。減圧下で混合物から溶媒（２８Ｌ）を蒸発し、次いで混
合物を２４℃に冷却し、そして水（２９．３ｋｇ）で希釈し、その後、遊離した
メタノールをトルエン中に抽出した（それぞれ３．３ｋｇの３回洗浄）。残留し
た水性物質を３７％の塩酸（３．３Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、そして産物をトル
エン（８．６ｋｇ、次いで更に４．２ｋｇ及び４．３ｋｇの２回の洗浄）中に抽
出した。混合したトルエン抽出物を１％の塩酸（４．９Ｌ）で洗浄し、次いで更
なるトルエン（４．２ｋｇ）で希釈し、そして減圧下の溶媒（２５Ｌ）の蒸留に
よって共沸的に乾燥した。トルエン（２４．２ｋｇ）による最後の希釈後、減圧
下で溶媒を蒸留（１０Ｌ）し、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルの製造に適したｔｒａｎｓ−
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン
酸（約３．４５ｋｇ）を含有する溶液を得た。
【００６７】 実施例１０ この実施例は、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロ
フェニル）シクロプロパンカルボニルを調製する方法を説明する。
【００６８】 ピリジン（７０ｍｌ）を、先に記載したように調製したｔｒａｎｓ−（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（約３
．４５ｋｇ）のトルエン（約１２〜１５ｋｇ）中の溶液に加え、そして次いで混
合物を６５℃に加熱した。塩化チオニル（２．３ｋｇ）を１時間かけて加え、そ
して混合物を７０℃で３時間撹拌した。塩化チオニル（０．５ｋｇ）を加え、そ
して混合物を更に２時間７０℃で撹拌した。塩化チオニルの最後のアリコート（
０．５ｋｇ）を加え、そして反応混合物を１時間７０℃で撹拌し、次いで４０℃
に冷却した。減圧下の混合物からの溶媒（約６０Ｌ）の蒸留中に、トルエンの定
期的な添加（４５ｋｇ、それぞれ１５ｋｇの３回添加）を行い、次いで塩化ｔｒ
ａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン
カルボニル（約３．８ｋｇ）のトルエン（約６〜９Ｌ）中の溶液を２０℃に冷却
した。
【００６９】 実施例１１ この実施例は、アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）シクロプロパンカルボニルを調製する方法を説明する。
【００７０】 アジ化ナトリウム（１．２４ｋｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５６ｇ
）及び炭酸ナトリウム（９２２ｇ）の水（６．２ｋｇ）中の混合物を１．５℃で
攪拌しながら、その中に、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジ
フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル（約３．８ｋｇ）のトルエン（約
６〜９Ｌ）中の１℃の溶液を、７４分かけて加えた。混合物を０℃で１時間５５
分撹拌し、次いで水層を冷水（３．８ｋｇ）で希釈し、短時間撹拌し、次いで分
離した。トルエン層を０℃で水（３．８ｋｇ）でもう１回、次いで２０％の塩化
ナトリウム水溶液（３．８Ｌ）で洗浄し、次いで更なる使用のために３℃で保存
した。
【００７１】 実施例１２ この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）シクロプロピルアミンを調製する方法を説明する。
【００７２】 トルエン（６．０ｋｇ）を１００℃で撹拌しつつ、その中に、実施例１１に記
載されたように調製したアジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジ
フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルの冷溶液を、４１分かけて加えた
。混合物を更に５５分間１００℃で撹拌し、次いで２０℃に冷却し、そして８０
℃で撹拌される塩酸（３Ｍ、１８．２ｋｇ）中に、２時間１５分かけて加えた。
６５分後、溶液を水（３４ｋｇ）で希釈し、そして２５℃に冷却した。トルエン
層を除去し、そして水層を４５％の水酸化ナトリウム（３．８ｋｇ）でｐＨ１２
に塩基性化し、そして次いで産物を酢酸エチル（３１ｋｇ）中に抽出し、そして
水で２回（洗浄当たり１３．７ｋｇ）洗浄し、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン（２．６ｋｇ、９１．
８％鏡像体過剰）を含有する酢酸エチル（２９．５Ｌ）中の溶液を得た。
【００７３】 実施例１３ この実施例は、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ
−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニ
ウムを調製する方法を説明する。
【００７４】 Ｒ−（−）−マンデル酸（２．２６ｋｇ）を、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン（２．６ｋｇ、９１
．８％鏡像体過剰）を含有する１７℃で撹拌される酢酸エチル（４５．３Ｌ）中
の溶液に加えた。混合物を２５℃で３時間８分撹拌し、次いで濾過し、そして酢
酸エチル（合計１３．８ｋｇ）で２回洗浄した。結晶性の産物を減圧下の４０℃
で２３時間乾燥し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎ
ｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミ
ニウム（４．４５ｋｇ）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 67/56 Ｃ０７Ｃ 67/56 69/013 69/013 Ｄ 69/618 69/618 69/74 69/74 Ａ 209/56 209/56 211/40 211/40 247/22 247/22 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラーッソン，ウルフ スウェーデン国エス−151 85 セーデル テルイエ，アストラゼネカ・エアル・オ ー・デー・セーデルテルイエ (72)発明者 ミニディス，アンナ スウェーデン国エス−151 85 セーデル テルイエ，アストラゼネカ・エアル・オ ー・デー・セーデルテルイエ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AC21 AC25 AC26 AC46 AC48 AC52 AD15 AD17 BA02 BA29 BA51 BB11 BB14 BB22 BB24 BB31 BC10 BC16 BJ50 BM30 BM71 BS10 BS20 KA14 KA31 KC14 KC20 4H039 CA65 CA66 CD30 CE20

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 （式中： Ｒは、１又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルであり； Ｙは、ＯＲ1であり、ここでＲ1は、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロア
    ルキル、又は置換されたビシクロヘプチル基である） の化合物の調製方法であって； 以下の式（ＩＩ）： 【化２】 （ここで、Ｒ及びＹは、上記で定義した通りである） の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニ
    ウムメチリドと接触させることを含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 ｉ）ジメチルスルホキソニウムメチリドを製造するために、トリメチルスルホ
    キソニウム塩を、ジメチルスルホキシド中で周囲温度又は高められた温度で、固
    体金属水酸化物と反応させること；および （ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジ
    メチルスルホキソニウムメチリドと接触させること； を含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  3. 【請求項３】 前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記式（ＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＩＩ）： 【化３】 （ここで、Ｒは請求項１において定義された通りである） の化合物から、不活性溶媒及び触媒の存在下の０〜２００℃の温度における塩素
    化剤との反応、そして得られた溶液を、高められた温度でＹＨ又はＹ-（ここで
    、Ｙは請求項１で定義された通りである）と反応させること、によって調製され
    る、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ）の化合物が、不活性溶媒及びピリジンの存在下で０〜２００℃の
    温度で塩化チオニルと反応させられ、そして得られた溶液が、高められた温度で
    ＹＨ又はＹ-（ここで、Ｙは請求項１で定義された通りである）と反応させられ
    る、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ＹＨがＬ−メントールを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法
    。
  7. 【請求項７】 式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＶ）： 【化４】 （ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである） の化合物を、ピリジン及びピペリジンの存在下で高められた温度で、マロン酸と
    接触させることによって調製される、請求項４ないし６のいずれか１項に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物の塩基加水分解を含む、以下の式（Ｖ）： 【化５】 （ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである） の化合物の調製方法。
  9. 【請求項９】 塩基加水分解が、アルカリ金属水酸化物及び溶媒を使用して１０〜１００℃で
    達成される、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｖ）の化合物からの、溶媒及び触媒の存在下での０〜２００℃における塩
    化チオニルとの反応による、以下の式（ＶＩ）： 【化６】 （ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである） の化合物の調製方法。
  11. 【請求項１１】 式（ＶＩ）の化合物からの、相転移触媒、炭酸カリウム水溶液及び不活性溶媒
    の存在下でアジ化アルカリ金属と反応させることによる、以下の式（ＶＩＩ）： 【化７】 （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである） の化合物の調製方法。
  12. 【請求項１２】 式（ＶＩＩ）の化合物からの、高められた温度におけるトルエン中での転位反
    応、それに続く高められた温度における塩酸との反応による、以下の式（ＶＩＩ
    Ｉ）： 【化８】 （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである） の化合物の調製方法。
  13. 【請求項１３】 式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩の水溶液を、ｐＨ１０又はそれより高く調節する
    ことによる、以下の式（ＩＸ）： 【化９】 （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである） の化合物の調製方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１３において調製された式（ＩＸ）の化合物へ、周囲温度又は高められ
    た温度でＲ−（−）−マンデル酸を付加することによる、式（ＩＸ）の化合物の
    マンデル酸塩化合物の調製方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒが、１又はそれより多いフッ素原子によって置換されたフェニルである、請
    求項１ないし１４のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒが３，４−ジフルオロフェニルである、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｙがキラルである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ＹがＬ−メントキシである、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 式（Ｉ）の化合物を、結晶化又はクロマトグラフィー的方法によって分割して
    、以下の式（Ｉａ）： 【化１０】 （ここで、Ｒ及びＹは請求項１で定義した通りである） の化合物を得る、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記分割が、式（Ｉ）の化合物をヘプタン中に抽出し、次いでヘプタン抽出物
    から結晶化させることによって行われる、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖ
    Ｉ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）
    、（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の中間体化合物。
  22. 【請求項２２】 中間体化合物； ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
    （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル； ｔｒａｎｓ（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロ
    パンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘ
    キシル； （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸（１Ｒ，２Ｓ
    ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル： （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸； 塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル； ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプ
    ロパンカルボン酸； 塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シク
    ロプロパンカルボニル； アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シ
    クロプロパンカルボニル； ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプ
    ロピルアミン； 及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，
    ２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム。
JP2002500816A 2000-06-02 2001-05-31 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法 Expired - Lifetime JP4944344B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
GB0013487.4 2000-06-02
SE0002101-4 2000-06-06
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011145213A Division JP2011236229A (ja) 2000-06-02 2011-06-30 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003535072A true JP2003535072A (ja) 2003-11-25
JP4944344B2 JP4944344B2 (ja) 2012-05-30

Family

ID=26244412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002500816A Expired - Lifetime JP4944344B2 (ja) 2000-06-02 2001-05-31 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法
JP2011145213A Pending JP2011236229A (ja) 2000-06-02 2011-06-30 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011145213A Pending JP2011236229A (ja) 2000-06-02 2011-06-30 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (ja)
EP (4) EP2292591A3 (ja)
JP (2) JP4944344B2 (ja)
KR (1) KR100755170B1 (ja)
CN (2) CN1211344C (ja)
AR (2) AR028110A1 (ja)
AT (1) ATE386011T1 (ja)
AU (2) AU6287501A (ja)
BG (4) BG65922B1 (ja)
BR (2) BR0111329A (ja)
CA (3) CA2746622C (ja)
CY (1) CY1108100T1 (ja)
CZ (2) CZ302384B6 (ja)
DE (1) DE60132771T2 (ja)
DK (1) DK1292561T3 (ja)
EE (1) EE05215B1 (ja)
ES (1) ES2300331T3 (ja)
HK (1) HK1052171B (ja)
HU (1) HU230303B1 (ja)
IL (4) IL152778A0 (ja)
IS (1) IS8828A (ja)
MX (1) MXPA02011794A (ja)
MY (2) MY140938A (ja)
NO (1) NO20025664L (ja)
NZ (2) NZ535112A (ja)
PL (1) PL205232B1 (ja)
PT (1) PT1292561E (ja)
SI (1) SI1292561T1 (ja)
SK (1) SK287215B6 (ja)
TW (1) TWI290549B (ja)
WO (1) WO2001092200A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
JP2010500344A (ja) * 2006-08-05 2010-01-07 アストラゼネカ アクチボラグ 光学的に活性なシクロプロピルアミンの製造方法
JP2010500343A (ja) * 2006-08-05 2010-01-07 アストラゼネカ アクチボラグ 芳香族シクロプロパンエステル及びアミドの化学的製造法
JP2011236229A (ja) * 2000-06-02 2011-11-24 Astrazeneca Ab シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
EP2340252B1 (en) 2008-09-09 2015-11-11 AstraZeneca AB A process for preparing [1s- ]1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ]-3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino]- 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
EP2560939A2 (en) * 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) * 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
EP2598482B1 (en) * 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
MX2013007115A (es) 2010-12-20 2014-02-10 Actavis Group Ptc Ehf Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos.
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
GB929737A (en) * 1960-09-16 1963-06-26 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to n-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3106576A (en) * 1960-10-17 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-(2-phenylcyclopropyl) carbamates
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
JPS577436A (en) * 1980-05-13 1982-01-14 Ciba Geigy Ag Manufacture of alkenylbenzole carboxylic acid or alkenylnaphthalene carboxylic acid derivative
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
JPH02145575A (ja) * 1988-10-10 1990-06-05 Basf Ag アゾリルメチルシクロプロパン、該化合物を含有する殺菌剤および成長調整剤
JPH04275273A (ja) * 1990-11-22 1992-09-30 Dr Karl Thomae Gmbh 新規ピリジル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07309839A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Toyama Chem Co Ltd 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JPH0967312A (ja) * 1995-09-01 1997-03-11 Nissan Chem Ind Ltd 不斉シクロプロパン化反応
JPH1036298A (ja) * 1996-04-09 1998-02-10 Givaudan Roure Internatl Sa 新規着香剤
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
WO1999041254A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Astrazeneca Uk Limited NOVEL TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS
JP2000136173A (ja) * 1998-10-12 2000-05-16 Adir シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000034283A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Astrazeneca Ab Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
AU8150198A (en) * 1997-06-18 1999-01-04 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
GB929737A (en) * 1960-09-16 1963-06-26 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to n-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
US3106576A (en) * 1960-10-17 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-(2-phenylcyclopropyl) carbamates
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
JPS577436A (en) * 1980-05-13 1982-01-14 Ciba Geigy Ag Manufacture of alkenylbenzole carboxylic acid or alkenylnaphthalene carboxylic acid derivative
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
JPH02145575A (ja) * 1988-10-10 1990-06-05 Basf Ag アゾリルメチルシクロプロパン、該化合物を含有する殺菌剤および成長調整剤
JPH04275273A (ja) * 1990-11-22 1992-09-30 Dr Karl Thomae Gmbh 新規ピリジル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07309839A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Toyama Chem Co Ltd 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JPH0967312A (ja) * 1995-09-01 1997-03-11 Nissan Chem Ind Ltd 不斉シクロプロパン化反応
JPH1036298A (ja) * 1996-04-09 1998-02-10 Givaudan Roure Internatl Sa 新規着香剤
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
WO1999041254A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Astrazeneca Uk Limited NOVEL TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS
JP2000136173A (ja) * 1998-10-12 2000-05-16 Adir シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000034283A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Astrazeneca Ab Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011236229A (ja) * 2000-06-02 2011-11-24 Astrazeneca Ab シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
JP2010500344A (ja) * 2006-08-05 2010-01-07 アストラゼネカ アクチボラグ 光学的に活性なシクロプロピルアミンの製造方法
JP2010500343A (ja) * 2006-08-05 2010-01-07 アストラゼネカ アクチボラグ 芳香族シクロプロパンエステル及びアミドの化学的製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
CN102295555B (zh) 2014-05-28
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
BR0111329A (pt) 2003-06-10
EE05215B1 (et) 2009-10-15
IS8828A (is) 2009-06-05
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
US7906662B2 (en) 2011-03-15
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
NO20025664L (no) 2002-11-25
CN1431992A (zh) 2003-07-23
IL193071A (en) 2011-12-29
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
PT1292561E (pt) 2008-04-21
BG110635A (bg) 2010-08-31
US8183412B2 (en) 2012-05-22
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
IL152778A0 (en) 2003-06-24
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
NZ535112A (en) 2006-04-28
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
CN1211344C (zh) 2005-07-20
IL152778A (en) 2008-12-29
US7122695B2 (en) 2006-10-17
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
CA2641976C (en) 2012-03-20
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
NZ522639A (en) 2004-10-29
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
MY157627A (en) 2016-06-30
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
EE200200666A (et) 2004-06-15
TWI290549B (en) 2007-12-01
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
AR070510A2 (es) 2010-04-14
HK1052171B (zh) 2008-07-25
CA2746622C (en) 2014-01-21
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
BG110454A (bg) 2009-12-31
CN102295555A (zh) 2011-12-28
IL193071A0 (en) 2009-02-11
PL359268A1 (en) 2004-08-23
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
IL214718A0 (en) 2011-09-27
CA2408591C (en) 2010-06-22
AU6287501A (en) 2001-12-11
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
MY140938A (en) 2010-02-12
AR028110A1 (es) 2003-04-23
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
BG110640A (bg) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003535072A (ja) シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
JP2009019004A (ja) 光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080430

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110323

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110628

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110725

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111007

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20111017

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20111208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120111

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120202

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120302

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4944344

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150309

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term