CZ301747B6 - Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny - Google Patents

Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ301747B6
CZ301747B6 CZ20023916A CZ20023916A CZ301747B6 CZ 301747 B6 CZ301747 B6 CZ 301747B6 CZ 20023916 A CZ20023916 A CZ 20023916A CZ 20023916 A CZ20023916 A CZ 20023916A CZ 301747 B6 CZ301747 B6 CZ 301747B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
temperature
difluorophenyl
process according
Prior art date
Application number
CZ20023916A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023916A3 (cs
Inventor
Clark@Adrian
Jones@Elfyn
Larsson@Ulf
Minidis@Anna
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20023916A3 publication Critical patent/CZ20023916A3/cs
Publication of CZ301747B6 publication Critical patent/CZ301747B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu prípravy slouceniny obecného vzorce I, který zahrnuje reakci trimethylsulfoxoniové soli s tuhým hydroxidem kovu v dimethylsulfoxidu pri teplote místnosti nebo pri zvýšené teplote k vytvorení dimethylsulfoxoniummethylidu a kontaktování slouceniny obecného vzorce II, s dimethylsulfoxoniummethylidem za prítomnosti rozpouštedla.

Description

Způsob přípravy esterů a jiných derivátů cyklopropylkarboxylové kyseliny
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy jistých esterů cyklopropylkarboxylové kyseliny a jiných derivátů cyklopropylkarboxylové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy esterů karboxylových kyselin je uveden v US 5929291, a WO 99/05143.
Podstata vynálezy
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém
R je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,
Y je skupina OR1, kde Rl je přímý alkylový řetězec, rozvětvený alkylový řetězec, cykloalkyl nebo substituovaná bicykloheptylová skupina, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci trimethylsulfcxoniové soli s tuhým hydroxidem kovu v dimethylsulfoxidu pří teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě k vytvoření dimethylsulfoxoniummethylidu a kontaktování sloučeniny obecného vzorce II r-ch=ch-c—y
ve kterém
R a Y mají svrchu uvedený význam, s dirnethylsulfoxoniummethylidem za přítomnosti rozpouštědla při teplotě od -10 do 90 °C.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu pro přípravu sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I
ve kterém
R a Y mají svrchu uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) chlorování sloučeniny obecného vzorce III
R-CH3CH-C—OH (lili ío reakcí s chloračním činidlem za přítomnosti inertního rozpouštědla a katalyzátoru za teploty od 0 do 200 °C a poté reakci výsledného roztoku s YH nebo s Y“, kde Y má význam definovaný svrchu, při zvýšené teplotě, aby se dostala sloučenina obecného vzorce II
Í (H),
R-CH=CH-C—Y reakci trimethylsulfoxoniové soli s tuhým hydroxidem kovu v dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě k vytvoření dimethylsulfoxoniummethylidu a kontaktování sloučeniny obecného vzorce II s dimethylsulfoxoniummethy lidem za přítomnosti rozpouštědla při teplotě od-10 do 90 °C.
Výhodné provedení svrchu uvedených způsobů spočívá v tom, že hydroxidem kovu je hydroxid sodný.
Jiné výhodné provedení svrchu uvedeného způsobu spočívá v tom, že sloučenina obecného vzor25 ce III se nechá reagovat s thionylchloridem za přítomnosti inertního rozpouštědla a pyridinu při teplotě od 0 do 200 °C a poté se výsledný roztok nechá reagovat s YH nebo s Y~, kde Y má význam definovaný výše, při zvýšené teplotě.
Výhodné provedení některého ze svrchu uvedených způsobů spočívá v tom, že YH představuje 30 L-menthol.
Ještě jiné výhodné provedení svrchu uvedeného způsobu spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce III se připravuje kontaktováním sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém
R má význam definovaný svrchu, s malonovou kyselinou za přítomnosti pyridinu a piperidinu za zvýšené teploty.
Výhodné provedení svrchu uvedeného způsobu spočívá v tom, že R je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru. Obzvláště výhodně R je 3,4-difluorfenyl.
Jiné výhodné provedení svrchu uvedeného způsobu spočívá v tom, že Y je chirální. Obzvláště výhodně Y je L-menthoxy skupina.
-2Výhodné provedení svrchu uvedeného způsobu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí za získání sloučeniny obecného vzorce Ia
Y ve kterém
R a Y mají význam definovaný výše, krystalizací nebo chromatografickým způsobem. Při obzvláště výhodném způsobu se rozštěpení provádí extrakcí sloučeniny obecného vzorce I do heptanu a poté provedením krystalízace z heptanových extraktů.
Jiné výhodné provedení způsobu spočívá v tom, že zahrnuje krok hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce I za použití báze pro získání sloučeniny obecného vzorce V
A w
R—' \—C—OH
Dále se uvádí podrobnější objasní tohoto vynálezu. Kromě toho se uvádějí srovnávací údaje a také vynález se objasňuje v širších souvislostech.
Ve vztahu k údajům obsaženým v předchozím odstavci, v prvním aspektu tento vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)
R—Δ-1—Y (I), ve kterém
R je fenyl substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,
Y je skupina OR1, kde R1 je přímý alkylový řetězec, rozvětvený alkylový řetězec, cykloalkyl nebo substituovaná bicykloheptylová skupina (např. bomyl), který zahrnuje kontaktování sloučeniny obecného vzorce II s
R—CH=CH~C—y ve kterém
R a Y mají význam definovaný výše, s dimethylsulfoxoniummethylidem za přítomnosti rozpouštědla.
-3CZ 301747 B6
Vhodně je rozpouštědlem polární rozpouštědlo, výhodně dimethylsulfoxid. Vhodně se reakce provádí při teplotě od -10 do 90 °C, výhodně při teplotě 25 °C.
Dimethylsulfoxoniummethylid se může připravit reakcí trimethylsulfoxoniové soli se silnou tu5 hou bází, výhodně v tuhé formě, v dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Vhodně je bází hydroxid kovu, např. hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo hydrid alkalického kovu, např. hydrid sodný. Výhodně je bází hydroxid sodný.
Výhodně se trimethylsulfoniumjodid míchá s práškovým hydroxidem sodným v dimethylsulfoxiio du (za nepřítomnosti katalyzátoru fázového přenosu), případně pod atmosférou dusíku, při teplotě od 20 do 25 °C po dobu 90 minut. Alternativně se dimethylsulfoxoniummethylid může připravit z trimethylsulfoxoniové soli (výhodně jodidu nebo chloridu) za použití hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu s katalyzátorem fázového přenosu, například tetrabutyl-n-amoniumbromidem, nebo s dalšími silnými bázemi, jako jsou hydridy alkalických kovů, v dimethylsulfoxidu.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
R—CH=CH-C—OH (I11^ ve kterém
R má význam definovaný výše, s vhodným chloračním činidlem za přítomnosti inertního rozpouštědla a případně katalyzátoru při 25 teplotě od 0 do 200 °C. Výhodně Y je skupina OR1, chloračním činidlem je thionylchlorid, inertním rozpouštědlem je toluen a katalyzátorem je pyridin. Vhodně je reakční teplota 70 °C,
Výsledný chlorid kyseliny se poté nechá reagovat s YH nebo s Y' (kde Y je anionický druh Y), Y má význam definovaný výše, případně při zvýšené teplotě, jako je 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce III se může připravit za použití standardních chemických postupů, například kontaktování sloučeniny obecného vzorce IV
R— C—H (IV), ve kterém
R má význam definovaný výše, s kyselinou malonovou za přítomnosti pyridinu a piperidinu při zvýšené teplotě, výhodně při 40 teplotě od 50 do 90 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může hydrolyzovat za použití bazické hydrolýzy k získání sloučeniny obecného vzorce V
O
Λ H (V) r—-C—OH ve kterém
-4CZ JU1/4/ UO
R má význam definovaný výše.
Například esterové skupiny se výhodně odstraní bazickou hydrolýzou za použití hydroxidu alka5 lického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, nebo kvartemího hydroxidu amonného v rozpouštědle, jako je voda, vodném alkoholu nebo vodném tetrahydrofuranu při teplotě od do 100 °C. Nej výhodněji je bází hydroxid sodný, rozpouštědlem je ethanol a reakční teplota je 50 °C.
ío Sloučenina obecného vzorce V se může použít k vytvoření sloučeniny obecného vzorce VI
Λ íf
R J ' c—a ve kterém 15
R má význam definovaný výše, reakcí s thionylchloridem nebo jiným vhodným chloračním činidlem za přítomnosti toluenu nebo jiného vhodného rozpouštědla a případného katalyzátoru, výhodně pyridinu, při teplotě od 0 do
200 °C. Výhodně je teplota od 65 do 70 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI se může použít při syntéze sloučeniny obecného vzorce VII
R-
(VII), ve kterém
R má význam definovaný výše, reakcí s azidem alkalického kovu (výhodně azidem sodným) za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (výhodně tetra-n-butylamoniumbromidu), vodného roztoku uhličitanu draselného a inertního rozpouštědla (výhodně toluenu). Výhodně je teplota od 0 do 10 °C.
Sloučenina obecného vzorce VII se může použít při syntéze sloučeniny obecného vzorce Vlil
R‘
ΝΗ,+αve kterém
R má význam definovaný výše, přesmyketn v toluenu při teplotách od 0 do 200 °C, výhodně pří reakční teplotě od 90 do 100 °C, načež se isokyanátový meziprodukt nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou při zvýšených teplotách, výhodně při teplotě od 85 do 90 °C.
Neprotonovaný mateřský amin (volná báze) obecného vzorce IX
-5CZ 301747 Ďó
NHj (IX), ve kterém
R má význam definovaný výše, se může uvolnit upravením hodnoty pH vodného roztoku soli sloučeniny obecného vzorce VIII na 10 nebo více. Ten se poté může převést na jiné soli organických kyselin nebo anorganických kyselin, výhodně kyseliny mandlové. Sůl kyseliny R-f-Hnandlové sloučeniny obecného vzor10 ce IX se může vytvořit přidáním kyseliny R-(-)-mandlové při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě k roztoku sloučeniny obecného vzorce IX v rozpouštědle, výhodně ethyl-acetátu. Výhodně teplota je 20 °C.
Vhodně R je fenyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Výhodně Rje fenyl případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru. Výhodněji Rje 4-fluorfenyl nebo 3,4difluorfenyl.
Výhodně Y je D-menthoxyskupina nebo výhodněji L-menthoxyskupina.
Sloučeniny obecných vzorců I až IX mohou existovat v různých izomemích formách (jako je cis/trans, enantiomery nebo diastereoizomery). Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny takové izomemí formy a jejich směsi v jakýchkoli poměrech.
Kde Y je chirální, sloučenina obecného vzorce 1 bude směsí diastereoizomerů a může se rozštěpit k získání diastereoizomemě obohacené sloučeniny obecného vzorce la
ve kterém
R a Y mají význam definovaný výše, krystalizaci nebo chromatografickými způsoby. Výhodně se krystalizace provádí in sítu po syntéze sloučeniny obecného vzorce (I), jak je popsána výše, zahříváním surové reakční směsi až se dosáhne téměř celkového rozpuštění, poté se ochlazuje příhodnou rychlostí až se vytvoří dostatečné krystaly požadované kvality. Krystaly se poté zachytí filtrací. Alternativně se rozštěpení může provádět v jakémkoli vhodném rozpouštědle, jako je uhlovodík, např. heptan, extrakcí sloučeniny obecného vzorce I do vhodného množství rozpouštědla, zahříváním extraktů až se dosáhne úplného rozpuštění, poté chlazením příhodnou rychlostí až se vytvoří krystaly požadované kvality. Případně se mohou organické extrakty promýt vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují před krystalizaci popsanou výše.
Sloučenina obecného vzorce la se může hydrolyzovat k získání sloučeniny obecného vzorce Va
-6CL MCV 13G ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce I k získání sloučeniny obecného vzorce V.
Sloučenina obecného vzorce Va se může použít k vytvoření sloučeniny obecného vzorce Via
„....ΔγΟ a
ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce V k získání sloučeniny obecného vzorce VL
Sloučenina obecného vzorce Via se může použít při syntéze sloučeniny obecného vzorce VHa
ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VI k získání sloučeniny obecného vzorce VU,
Sloučenina obecného vzorce VHa se může syntetizovat ze sloučeniny obecného vzorce Vlila
Λ, (VlIIa),
NHs+a35 ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VII k získání slou40 čeniny obecného vzorce VIII.
Sloučenina obecného vzorce Vlila se může syntetizovat ze sloučeniny obecného vzorce IXa
-7CZ 301747 B6
R
(IXa), ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VIII k získání sloučeniny obecného vzorce IX.
io Sůl sloučeniny obecného vzorce IXa s kyselinou R-(-)-mandlovou se může vytvořit za použití způsobu popsaného výše pro vytvoření soli sloučeniny obecného vzorce IX s mandlovou kyselinou.
Nové sloučeniny tvoří další aspekt tohoto vynálezu. V dalším aspektu tento vynález tudíž posky15 tuje sloučeniny obecného vzorce I, Ia, II, III, V, Va, VI, Via, VII, Vila, VIII, Vlila, IX a IXa, jak jsou definovány výše.
Obzvláště výhodné sloučeniny zahrnují (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylát], (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-(I R,2R)™2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylát], (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5“methylcyklohexyl-[(E)-3-(3,4-difluorfenyI}-2-propen0át], kyselina (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenová, (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoylchlorid, trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cykIopropankarboxylová kyselina, trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchlorid, trans-( I R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylazid, trans-0 R,2R)-2-(3,4-difIuorfeny])cyklopropylamin a trans-(lR*2R)-243,4-difluorfenyl)cyklopropanaminium-((2R)-2-hydroxy-2-fenylethanoát).
Příklady provedeni vynálezu
Tento vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady.
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenové kyseliny.
Míchaná směs pyridinu (15,5 kg) a piperidinu (0,72 kg) se zahřívá na teplotu 90 °C, Přidá se kyselina malonová (17,6 kg), následuje pomalé přidávání, během 50 minut, 3,4-difluorbenz45 aldehydu (12,0 kg). ReakČní směs se míchá při teplotě 90 °C další 4 hodiny a 36 minut. Přidá se voda (58,5 kg) a 32 litrů směsi pyridin/voda se poté oddestíluje z reakční nádoby za sníženého tlaku. Reakční směs se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové (6,4 kg) během doby 40 minut, poté se ochladí na teplotu 25 °C za silného míchání. Tuhé látky se zachytí filtrací, dvakrát promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litrů na promytí), jednou vodou
-8OUI/4/ BG (61 litr) a poté se důkladně zbaví kapaliny přes filtr. Produkt se poté vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C 24 hodin a 40 minut, čímž se získá 13,7 kg krystalického produktu.
Příklad 2
Tento příklad ilustruje přípravu (E)-3^(3,4-difluorfenyl)-2-propenoylchloridu
Míchaná směs (E)-3-(3,4-difluorfenyl>-2-propenové kyseliny (8,2 kg), toluenu (7,4 kg) a pyri10 dinu (0,18 kg) se zahřívá na teplotu 65 °C a poté se během 30 minut přidá thionylchlorid (7,4 kg). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a 15 minut poté, co je přidávání dokončeno, poté se naředí toluenem (8,7 kg). Přebytečný thionylchlorid, oxid siřičitý a chlorovodík se poté oddestilují, spolu s toluenem (10 litrů), za sníženého tlaku, čímž se získá roztok (E)-3-(3,4-diťluorfenyl)-2propenoylchloridu (přibližně 9 kg) v toluenu.
Příklad 3
Tento příklad ilustruje přípravu (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-(E}-3-(3,4“ difluorfeny l)-2-propenoátu].
Roztok L-mentholu (7,1 kg) v toluenu (8,5 kg) se během 20 minut přidá k roztoku (E)-3-(3,4difluorfenyl)-2-propenoylchloridu (připraví se podle příkladu 2) a pyridinu (0,18 kg, 2,28 mol) míchaném při teplotě 65 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 65 °C další 4 hodiny a 40 minut po dokončení přidávání, poté se ochladí na teplotu 25 ÓC a míchá 14 hodin. Roztok se naředí toluenem (16 kg), promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného (6,4 kg), poté 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6,47 kg) a poté vodou (6,1 kg). Roztok se vysuší azeotropicky destilací rozpouštědla (20 litrů) za sníženého tlaku. Přidá se dimethylsulfoxid (33,9 kg) a zbývající toluen se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 47,3 kg roztoku (1R,2S,5R>-2-íso30 propyl-5-methylcyklohexyl“[(E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoátu] (přibližně 13,3 kg) vdímethylsulfoxidu.
Příklad 4
Tento příklad ilustruje způsob přípravy dimethylsulfoxoniummethylíd[dimethyl(methylen)oxoI6-sulfanu],
Prášek hydroxidu sodného (1,2 kg), připravený mletím pelet hydroxidu sodného v rotačním mlý40 ně přes kovové síto s velikostí ok 1 mm a trimethylsulfoxoniumjodid (6,2 kg) se míchají v dimethylsulfoxidu (25,2 kg) pod atmosférou dusíku při teplotě 25 °C po dobu 90 minut. Roztok se poté použije přímo při přípravě (lR,2S,5R)“2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Příklad 5
Tento příklad ilustruje způsob přípravy dimethylsulfoxoniummethylid[dimethyl(methy!en)-I6sulfanu],
Prášek hydroxidu sodného (970 mg), připravený mletím pelet hydroxidu sodného v rotačním mlýně přes kovové síto s velikostí ok 1 mm a trimethylsulfoxoniumjodid (4,66 g) se míchají v dimethylsulfoxidu (17 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě 20 až 25 °C po dobu 10 minut. Roztok se poté použije přímo při přípravě (lR,2S,5R}-2“isopropyl-5-methykcyklohexyl-[trans-255 (3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxy látu].
-9CZ 301747 Bó
Příklad 6
Tento příklad ilustruje přípravu (IR,2S,5R)-2-isopropyl-5-niethylcyklohexyl-[trans-2-(3,4s difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-3,4-difluorfenyl)-2-propenoátu (přibližně 8,6 kg) v dimethylsulfoxídu (přibližně 27,9 kg) se za míchání přidá během 20 minut ke směsi dimethylsulfoxoniummethylidu (přibližně 2,6 kg, připravený podle popisu uvedeného výše), jodiío du sodného (E)-3-(pnbližně 4,2 kg), vody (přibližně 500 g) a hydroxidu sodného (přibližně 56 g) v dimethylsulfoxídu (27,7 kg) při teplotě 25 °C. Reakční směs se míchá další 2 hodiny 50 minut při teplotě 25 °C, poté se použije přímo pro přípravu (lR,2S,5R)-2“isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-( 1 R,2R}-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Příklad 7
Tento příklad ilustruje přípravu (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-(lR,2R)2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Surový roztok (1 R,2S,5R)-2-ÍsopropyI-5-methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4“difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu] vyrobený podle popisu v příkladu 6 se zahřeje během 1 hodiny za míchání z teploty 25 °C na teplotu 50 °C a tato teplota se udržuje další hodinu. Směs se poté ochladí za míchání z teploty 50 °C na teplotu 35 °C během 4 hodin, udržuje se 1 hodinu při teplotě 35 °C, poté se nechá během 4 hodin vychladnout na teplotu 26 °C, 1 hodinu se udržuje při teplotě 26 °C, poté se během 3 hodin ochladí na teplotu 19 °C a udržuje se při teplotě 19 °C 5 hodin a 10 minut. Produkt krystaluje a zachytí se filtrací, čímž se získá krystalická tuhá látka (2,7 kg), u které se ukáže, že obsahuje směs (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-<lR,2R)-2-<3,4difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu] (1,99 kg) a (lR,2S,5R)-2-Ísopropyl-5-methylcyklohexyl30 [trans-( 1 S,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu] (85 g).
Příklad 8
Tento příklad ilustruje alternativní způsob přípravy (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-( 1 R,2R)-2_(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
n-Heptan (82,5 litrů) se destiluje za sníženého tlaku z roztoku (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4-dífluorfenyl)cyklopropankarboxylátu| (14,3 kg, 44,4 mol) v heptanu (128,6 litrů). Směs se poté ochladí z teploty 34 °C na teplotu 24 PC během 3 hodin a 20 minut. Poté se přidají očkovací krystaly (lR,2S,5R}-2-isopropyl-5-methylcyklohexyI[trans-(IR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu] a směs se během 5 hodin a 50 minut ochladí na teplotu 0 °C. Filtrací se získá produkt jako krystalická tuhá látka vlhká od rozpouštědla (7,05 kg), u které se ukáže, že obsahuje směs (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklo45 hexyl-[trans-(lR,2R)-2-{3,4-difIuorfenyl)cyklopropankarboxylátu] (4,7 kg) a (1R,2S,5R)~2isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-(lS,2S)-2-(3,4-dÍfluorfeny|)cyklopropankarboxylátu] (Ukg).
- 10CL 0U1Í4Í no
Příklad 9
Tento příklad ilustruje způsob přípravy kyseliny trans-(lR»2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklo5 propankarboxylové.
(1 R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methy lcyklohexy l-[trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfeny Ijcyklopropankarboxylát] (9,6 kg, 91,8% diastereomemí přebytek) se rozpustí v ethanolu (13,8 kg) a za míchání se zahřívá na teplotu 46 °C. Během 20 minut se přidá vodný roztok hydroxidu sodného io (3,1 kg) a směs se míchá další 2 hodiny a 27 minut. Rozpouštědlo (28 litrů) se oddestiluje ze směsi za sníženého tlaku, poté se směs ochladí na 24 °C a naředí se vodou (29,3 kg), načež se uvolněný methanol extrahuje do toluenu (3 promytí, každé 3,3 kg). Zbývající vodný materiál se okyselí na hodnotu pH 2 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové (3,3 litrů) a produkt se extrahuje do toluenu (8,6 kg, poté 2 další promytí 4,2 kg a 4,3 kg). Spojené toluenové extrakty se promyjí
1% kyselinou chlorovodíkovou (4,9 litrů), poté se naředí dalším toluenem (4,2 kg) a azeotropicky vysuší destilací rozpouštědla (25 litrů) za sníženého tlaku. Konečné naředění toluenem (24,2 kg) je následováno destilací rozpouštědla za sníženého tlaku (10 litrů), čímž se získá roztok obsahující kyselinu trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylovou (přibližně 3,45 kg), vhodnou pro výrobu trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu.
Příklad 10
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-{lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropan25 karbonylchloridu.
Pyridin (70 ml) se přidá k roztoku trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (přibližně 3,45 kg) v toluenu (přibližně 12 až 15 kg) připravené podle popisu uvedeného výše a směs se poté zahřívá na teplotu 65 °C Přidá se thionylchlorid (2,3 kg) během doby
1 hodiny a směs se míchá při teplotě 70 °C 3 hodiny. Přidá se thionylchlorid (0,5 kg) a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 70 °C. Přidá se konečný alikvot thionylchloridu (0,5 kg) a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C, poté se ochladí na teplotu 40 °C. Během destilace rozpouštědla (přibližně 60 litrů) ze směsi za sníženého tlaku se periodicky přidává toluen (45 kg, 3 přidání, vždy po 15 kg), poté se roztok trans-{lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropan35 karbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (přibližně 6 až 9 litrů) ochladí na teplotu 20 °C.
Příklad 11
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-( 1 R,2R)-2~(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylazidu.
Roztok trans-(lR,2R)“2-(3í4-dífluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (přibližně 6 až 9 litrů) při teplotě 1 °C se přidá během 74 minut ke směsi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamoniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) ve vodě (6,2 kg), míchané při teplotě 1,5 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C 1 hodinu a 55 minut, poté se vodná vrstva naředí studenou vodou (3,8 kg), krátce míchá a poté oddělí. Toluenová vrstva se ještě jednou promyje při teplotě 0 °C vodou (3,8 kg), poté 20% vodným roztokem chloridu sodného (3,8 litrů), poté se skladuje při teplotě 3 °C pro další použití.
- 11 CZ 301747 B6
Příklad 12
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-(]R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylaminu.
Studený roztok trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylazidu připraveného podle popisu v příkladu 11 se během 41 minut přidá k toluenu (6,0 kg) za míchání při teplotě 100 °C. Směs se míchá dalších 55 minut při teplotě 100 °C, poté se ochladí na teplotu 20 °C a během 2 hodin a 15 minut se přidá do kyseliny chlorovodíkové (3M, 18,2 kg) za míchání při teplotě io 80 °C, Po 65 minutách se roztok naředí vodou (34 kg) a ochladí na teplotu 25 °C. Toluenová vrstva se odstraní a vodná vrstva se alkalizuje na hodnotu pH 12 pomocí 45% roztoku hydroxidu sodného (3,8 kg) a produkt se poté extrahuje do ethyl-acetátu (31 kg) a dvakrát se promyje vodou (13,7 kg najedno promytí), čímž se získá a roztok obsahující trans-(lR,2S)-2-(3A-difluorfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek) v ethyl-acetátu (29,5 litrů).
Příklad 13
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropan20 aminiurn-((2R)“2-hydroxy-2-fenylethanoátu).
Kyselina (R)-(-)-mandlová (2,26 kg) se přidá k roztoku obsahujícímu trans-(lR,2$)-2-(3,4difluorfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek), za míchání při teplotě 17 °C v ethyl-acetátu (45,3 litrů). Směs se míchá při teplotě 25 °C 3 hodiny a 8 minut, poté se zfiltruje a dvakrát promyje ethyl-acetatem (13,8 kg celkem). Krystalický produkt se vysuší při teplotě 40 QC za sníženého tlaku 23 hodiny, čímž se získá trans-(lR,2S)-2-(3»4-difluorfenyl)cyklopropanaminium-((2R)-2-hydroxy-2-fenylethanoát) (4,45 kg).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    35 1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    R je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,
    Y je skupina OR1, kde R1 je přímý alkylový řetězec, rozvětvený alkylový řetězec, cykloalkyl nebo substituovaná bicykloheptylová skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci trimethylsulfóxoniové soli s tuhým hydroxidem kovu v dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě k vytvoření dimethylsulfoxoniummethylidu a kontaktování sloučeniny obecného vzorce II
    -12CL 0U1/4/ HO
    Í (II),
    R-CH=CK-C—Y ve kterém
    5 R a Y mají svrchu uvedený význam, s dirnethylsulfoxoniummethylidem za přítomnosti rozpouštědla při teplotě od -10 do 90 °C.
  2. 2, Způsob podle nároku 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    15 R je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,
    Y je skupina OR1, kde R1 je přímý alkylový řetězec, rozvětvený alkylový řetězec, cykloalkyl nebo substituovaná bicykloheptylová skupina,
    20 vyznačující se tím, že zahrnuje a) chlorování sloučeniny obecného vzorce lil
    R-C«=CH-C—OH (IIII reakcí $ chloračním činidlem za přítomnosti inertního rozpouštědla a katalyzátoru za teploty od 0 do 200 °C a poté reakci výsledného roztoku s YH nebo s Y“, kde Y má význam definovaný v nároku 1, při zvýšené teplotě, za získání sloučeniny obecného vzorce II
    O
    II (II), M R-OE=CH-C—Y dále reaguje trimethylsulfoxoniová sůl s tuhým hydroxidem kovu v dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě k vytvoření dimethylsulfoxoniummethylidu a kontaktování sloučeniny obecného vzorce II s dirnethylsulfoxoniummethylidem za přítomnosti rozpouštědla
    35 při teplotě od -10 do 90 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hydroxidem kovu je hydroxid sodný.
    40
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s thionylchloridem za přítomnosti inertního rozpouštědla a pyridinu při teplotě od 0 do 200 °C a poté se výsledný roztok nechá reagovat s YH nebo s Y~, kde Y má význam definovaný v nároku 1, při zvýšené teplotě.
    - 13CZ 301747 B6
  5. 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že YH představuje L-menthol.
  6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se 5 připravuje kontaktováním sloučeniny obecného vzorce IV (IV)t ve kterém io
    R má význam definovaný v nároku 1, $ malonovou kyselinou za přítomnosti pyridinu a piperidinu za zvýšené teploty.
    15
  7. 7. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, žeRje fenyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, žeRje 3,4-difluorfenyl.
    20
  9. 9. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, žeYje chirální.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ŽeYje L-menthoxyskupina.
    25
  11. 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků lažlO, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I se rozštěpí za získání sloučeniny obecného vzorce Ia
    30 ve kterém
    R a Y mají význam definovaný výše, krystalizací nebo chromatografickým způsobem.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozštěpení se provádí extrakcí sloučeniny obecného vzorce I do heptanu a poté provedením krystalizace z heptanových extraktů.
  13. 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje krok 40 hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce I za použití báze pro získání sloučeniny obecného vzorce V
    R·
    C—OH
    45 ---
CZ20023916A 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny CZ301747B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023916A3 CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
CZ301747B6 true CZ301747B6 (cs) 2010-06-09

Family

ID=26244412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090623A CZ302384B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny
CZ20023916A CZ301747B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090623A CZ302384B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (cs)
EP (4) EP1292561B1 (cs)
JP (2) JP4944344B2 (cs)
KR (1) KR100755170B1 (cs)
CN (2) CN1211344C (cs)
AR (2) AR028110A1 (cs)
AT (1) ATE386011T1 (cs)
AU (2) AU2001262875B2 (cs)
BG (4) BG65922B1 (cs)
BR (2) BR0111329A (cs)
CA (3) CA2408591C (cs)
CY (1) CY1108100T1 (cs)
CZ (2) CZ302384B6 (cs)
DE (1) DE60132771T2 (cs)
DK (1) DK1292561T3 (cs)
EE (1) EE05215B1 (cs)
ES (1) ES2300331T3 (cs)
HK (1) HK1052171B (cs)
HU (1) HU230303B1 (cs)
IL (4) IL152778A0 (cs)
IS (1) IS8828A (cs)
MX (1) MXPA02011794A (cs)
MY (2) MY140938A (cs)
NO (1) NO20025664L (cs)
NZ (2) NZ522639A (cs)
PL (1) PL205232B1 (cs)
PT (1) PT1292561E (cs)
SI (1) SI1292561T1 (cs)
SK (1) SK287215B6 (cs)
TW (1) TWI290549B (cs)
WO (1) WO2001092200A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
MY156796A (en) 2008-09-09 2016-03-31 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to it's intermediates.
EP2560939A2 (en) * 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
WO2012001531A2 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
ME03085B (me) * 2010-07-29 2019-01-20 Oryzon Genomics Sa Demetilaza inhibitori lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska primjena
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) * 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
US5929291A (en) * 1996-04-09 1999-07-27 Givaudan Roure (International) Sa Odorants

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289534A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―ジカルボン酸及びその製造方法
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
SK12242000A3 (sk) * 1998-02-17 2001-03-12 Astrazeneca Uk Limited Triazolo[4,5-d]pyrimidíny, spôsoby ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5929291A (en) * 1996-04-09 1999-07-27 Givaudan Roure (International) Sa Odorants
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI290549B (en) 2007-12-01
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
IS8828A (is) 2009-06-05
IL193071A0 (en) 2009-02-11
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
IL193071A (en) 2011-12-29
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
AU6287501A (en) 2001-12-11
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
US7906662B2 (en) 2011-03-15
CN1211344C (zh) 2005-07-20
IL152778A0 (en) 2003-06-24
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
IL214718A0 (en) 2011-09-27
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
BG107314A (bg) 2003-07-31
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
BG110640A (bg) 2010-09-30
CN102295555B (zh) 2014-05-28
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
PT1292561E (pt) 2008-04-21
CA2641976C (en) 2012-03-20
BG110454A (bg) 2009-12-31
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
US7122695B2 (en) 2006-10-17
IL152778A (en) 2008-12-29
US8183412B2 (en) 2012-05-22
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
PL359268A1 (en) 2004-08-23
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
CA2746622C (en) 2014-01-21
EE200200666A (et) 2004-06-15
NZ535112A (en) 2006-04-28
MY140938A (en) 2010-02-12
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
HK1052171B (en) 2008-07-25
CN1431992A (zh) 2003-07-23
CA2408591C (en) 2010-06-22
EE05215B1 (et) 2009-10-15
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
NZ522639A (en) 2004-10-29
AR070510A2 (es) 2010-04-14
NO20025664L (no) 2002-11-25
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
MY157627A (en) 2016-06-30
CN102295555A (zh) 2011-12-28
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
AR028110A1 (es) 2003-04-23
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
BG110635A (bg) 2010-08-31
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
BR0111329A (pt) 2003-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301747B6 (cs) Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
JP3184646B2 (ja) ジブロモジフルオロメタンの回収方法
HK1154566A (en) 2-substituted 1-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane derivatives
HK1101390A (en) Processes for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid derivatives and intermediates provided by these processes
HK1154565A (en) Process for the preparation of cyclopropyl derivatives
TW200540149A (en) Intermediate compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140531