ES2300331T3 - Procedimiento para la preparaicon de esteres de acido ciclopropilcarboxilico y derivados. - Google Patents
Procedimiento para la preparaicon de esteres de acido ciclopropilcarboxilico y derivados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2300331T3 ES2300331T3 ES01937110T ES01937110T ES2300331T3 ES 2300331 T3 ES2300331 T3 ES 2300331T3 ES 01937110 T ES01937110 T ES 01937110T ES 01937110 T ES01937110 T ES 01937110T ES 2300331 T3 ES2300331 T3 ES 2300331T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- temperature
- procedure
- difluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
- C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R es fenilo sustituido con uno o más halógenos; e Y es OR1, en el que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que comprende: hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y, poner en contacto un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que R e Y son como se definen anteriormente, con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.
Description
Procedimiento para la preparación de ésteres de
ácido ciclopropilcarboxílico y derivados.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de ciertos ésteres de ácido
ciclopropilcarboxílico y otros derivados de ácido
ciclopropilcarboxílico; a un nuevo procedimiento para la preparación
de metiluro de dimetilsulfoxonio y metiluro de dimetilsulfonio; y al
uso de ciertos ésteres de ácido ciclopropilcarboxílico en un
procedimiento para la preparación de intermedios que se pueden usar
en la síntesis de entidades farmacéuticamente activas; y a ciertos
intermedios proporcionados por estos procedimientos.
La reacción de cloruro o yoduro de
trietiloxosulfonio con hidruro de sodio para dar metiluro de
dimetiloxosulfonio es descrita por E.J Corey et al, Journal
the American Chemical Society, volumen 87, 1965, página
1353-1364. También se menciona la reacción de
metiluro de dimetiloxosulfonio con cetonas
\alpha,\beta-insaturadas, para formar
ciclopropilcetonas. La ciclopropanación de dobles enlaces C=C de
\alpha,\beta-enonas, usando un iluro tal como
metiluro de dimetiloxosulfonio, también es descrita por Bajgrowicz
et al, documento US 5.929.291.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R es fenilo sustituido con uno o más
halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un grupo alquilo de
cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un grupo
cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que
comprende:
- hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente o temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y, poner en contacto un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R e Y son como se definen anteriormente, con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a temperatura de -10ºC-90ºC.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R es fenilo sustituido con uno o más
halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un grupo alquilo de
cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un
cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que
comprende:
\newpage
a. clorar un compuesto de fórmula (III)
mediante reacción con un agente
clorante, en presencia de un disolvente inerte y un catalizador a
una temperatura de 0-200ºC; y después hacer
reaccionar la disolución resultante con YH o Y, en el que Y es como
se define en la reivindicación 1, a una temperatura elevada para
proporcionar un compuesto de fórmula
(II):
hacer reaccionar una sal de
trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido en
dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o elevada, para producir
metiluro de dimetilsulfoxonio; y poner en contacto el compuesto de
fórmula (II) con el metiluro de dimetilsulfoxonio, en presencia de
un disolvente a una temperatura de
-10ºC-90ºC.
De forma adecuada, el disolvente es un
disolvente polar, preferiblemente dimetilsulfóxido. De forma
adecuada, la reacción se lleva a cabo a -10ºC-90ºC,
preferiblemente 25ºC.
El metiluro de dimetilsulfoxonio se puede
preparar haciendo reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con una
base fuerte sólida, que es un hidróxido metálico, por ejemplo NaOH,
LiOH, en forma sólida, en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente o
elevada. Preferiblemente, la base es hidróxido de sodio.
Preferiblemente, el yoduro de trimetilsulfoxonio
se agita con polvo de hidróxido de sodio en dimetilsulfóxido (en
ausencia de un catalizador de transferencia de fases), opcionalmente
en nitrógeno, a 20-25ºC durante 90 minutos. Como
alternativa, el metiluro de dimetilsulfoxonio se puede preparar a
partir de una sal de trimetilsulfoxonio (preferiblemente yoduro o
cloruro) usando hidróxido sódico en dimetilsulfóxido con un
catalizador de transferencia de fases, por ejemplo bromuro de
tetrabutil-n-amonio, o con otras
bases fuertes, tales como hidruros de metales alcalinos, en
dimetilsulfóxido.
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III):
en la que R es como se define
anteriormente, con un agente clorante adecuado en presencia de un
disolvente inerte y un catalizador opcional, a una temperatura de
0-200ºC. Preferiblemente, Y es OR^{1}, el agente
clorante es cloruro de tionilo, el disolvente inerte es tolueno, y
el catalizador es piridina. Adecuadamente, la temperatura de la
reacción es 70ºC. El cloruro de ácido resultante se hace reaccionar
entonces con YH o Y^{-}, (en el que Y^{-} es una especie
aniónica de Y), Y es como se define anteriormente, opcionalmente a
una temperatura elevada, tal como
100ºC.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar
usando química estándar, por ejemplo poniendo en contacto un
compuesto de fórmula (IV):
en la que R es como se define
anteriormente, con ácido malónico en presencia de piridina y
piperidina, a una temperatura elevada, preferiblemente
50-90ºC.
Un compuesto de fórmula (I) se puede hidrolizar
usando hidrólisis básica para producir un compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define
anteriormente. Por ejemplo, los grupos éster se eliminan
preferiblemente mediante hidrólisis básica usando un hidróxido de
metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o
hidróxido de amonio cuaternario, en un disolvente, tal como agua, un
alcohol acuoso o tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de
10-100ºC. Lo más preferible, la base es hidróxido
sódico, el disolvente es etanol, y la temperatura de la reacción es
50ºC.
Un compuesto de fórmula (V) se puede usar para
generar un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define
anteriormente, haciendo reaccionar cloruro de tionilo u otro agente
clorante adecuado, en presencia de tolueno u otro disolvente
adecuado, y un catalizador opcional, preferiblemente piridina a
0-200ºC. Preferiblemente, la temperatura es hasta
65-70ºC.
Un compuesto de fórmula (VI) se puede usar en la
síntesis de un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define
anteriormente, haciendo reaccionar una azida de metal alcalina
(preferiblemente azida sódica) en presencia de un catalizador de
transferencia de fases (preferiblemente bromuro de
tetra-n-butilamonio), carbonato potásico acuoso y un
disolvente inerte (preferiblemente tolueno). Preferiblemente, la
temperatura de la reacción es
0-10ºC.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede usar en
la síntesis de un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define
anteriormente, mediante transposición en tolueno, a temperaturas
entre 0ºC y 200ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción de
90-100ºC, después de lo cual el isocianato
intermedio se hace reaccionar con ácido clorhídrico a temperaturas
elevadas, preferiblemente
85-90ºC.
\newpage
Una amina progenitora no protonada (base libre)
de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define
anteriormente, se puede liberar ajustando el pH de una disolución
acuosa de la sal de un compuesto de fórmula (VIII) a 10 o más. Ésta
se puede convertir entonces en otras sales de ácidos orgánicos o
ácidos inorgánicos, preferiblemente ácido mandélico. La sal del
ácido R-(-)-mandélico de un compuesto de
fórmula (IX) se puede generar añadiendo ácido
R-(-)-mandélico a temperatura ambiente o
elevada a una disolución de un compuesto de fórmula (IX) en un
disolvente, preferiblemente acetato de etilo. Preferiblemente, la
temperatura es
20ºC.
De forma adecuada, R es fenilo opcionalmente
sustituido con o más átomos de halógeno. Preferiblemente, R es
fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Más
preferiblemente, R es 4-fluorofenilo o
3,4-difluorofenilo.
Preferiblemente, Y es D-mentoxi,
o, más preferiblemente, L-mentoxi.
Los compuestos de fórmulas (I) a (IX) pueden
existir en formas isómeras diferentes (tales como cis/trans),
enantiómeros, o diastereoisómeros. El procedimiento de esta
invención incluye todas las citadas formas isómeras y sus mezclas,
en todas las proporciones.
Cuando Y es quiral, un compuesto de fórmula (I)
será una mezcla de diastereoisómeros, y se puede resolver para
producir un compuesto enriquecido diastereoméricamente, de fórmula
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R e Y son como se definen
anteriormente, mediante cristalización o mediante métodos
cromatográficos.
Preferiblemente, la cristalización se lleva a
cabo in situ siguiendo la síntesis de un compuesto de fórmula
(I), como se describe anteriormente, calentando la mezcla de
reacción bruta hasta que se logra la disolución total o casi total,
enfriando después a una velocidad apropiada hasta que se formen
cristales suficientes de la calidad deseada. Los cristales se
recogen entonces mediante filtración. Como alternativa, la
resolución se puede llevar a cabo en cualquier otro disolvente
adecuado, tal como un hidrocarburo, por ejemplo heptano, extrayendo
un compuesto de fórmula (I) en una cantidad adecuada del disolvente,
calentando los extractos hasta que se logra la total disolución, y
enfriando entonces a una velocidad apropiada hasta que se forman
cristales suficientes de la calidad deseada. Opcionalmente, los
extractos orgánicos se pueden lavar con agua, secar sobre sulfato
de magnesio y filtrar, antes de la cristalización descrita
anteriormente.
Un compuesto de fórmula (Ia) se puede hidrolizar
para producir un compuesto de fórmula (Va):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define
anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la
hidrólisis de un compuesto de fórmula (I), para producir un
compuesto de fórmula
(V).
\newpage
Un compuesto de fórmula (Va) se puede usar para
generar un compuesto de fórmula (VIa):
en la que R es como se define
anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (V), para producir un
compuesto de fórmula
(VI).
Un compuesto de fórmula (VIa) se puede usar en
la síntesis de un compuesto de fórmula (VIIa):
en la que R es como se define
anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (VI), para producir un
compuesto de fórmula
(VII).
Un compuesto de fórmula (VIIa) se puede usar en
la síntesis de un compuesto de fórmula (VIIIa):
en la que R es como se define
anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (VII), para producir un
compuesto de fórmula
(VIII).
Un compuesto de fórmula (VIIIa) se puede usar en
la síntesis de un compuesto de fórmula (IXa):
en la que R es como se define
anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la
conversión de un compuesto de fórmula (VIII), para producir un
compuesto de fórmula
(IX).
La sal del ácido R-(-)-mandélico
de un compuesto de fórmula (IXa) se puede generar usando el método
descrito anteriormente para la generación de la sal del ácido
mandélico de un compuesto de fórmula (IX).
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos no limitantes.
Este ejemplo ilustra la preparación de ácido
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico.
Se calentó una mezcla agitada de piridina (15,5
kg) y piperidina (0,72 kg) hasta 90ºC. Se añadió ácido malónico
(17,6 kg), seguido de la adición lenta, durante 50 minutos, de
3,4-difluorobenzaldehído (12,0 kg). La mezcla de
reacción se agitó a 90ºC durante otras 4 horas y 36 minutos. Se
añadió agua (58,5 kg), y después se separaron por destilación 32
litros de la mezcla de piridina/agua del reactor, a presión
reducida. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con ácido
clorhídrico al 37% (6,4 kg) durante un período de 40 minutos, y
después se enfrió hasta 25ºC con agitación fuerte. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron dos veces con ácido
clorhídrico al 1% (34,8 l por lavado), una vez con agua (61 l), y
después se les eliminó el licor a conciencia en el filtro. El
producto se secó después a vacío a 40ºC durante 24 horas y 40
minutos, dando 13,7 kg del producto cristalino.
Este ejemplo ilustra la preparación de cloruro
de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoilo.
Una mezcla agitada de ácido
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico
(8,2 kg), tolueno (7,4 kg) y piridina (0,18 kg) se calentó hasta
65ºC, y después se añadió cloruro de tionilo (7,4 kg) durante 30
minutos. La reacción se agitó durante otras 2 h 15 minutos después
de que la adición estuviese terminada, y después se diluyó con
tolueno (8,7 kg). Entonces se separaron por destilación el cloruro
de tionilo en exceso, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno,
junto con tolueno (10 l), a presión reducida, produciendo una
disolución del cloruro de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoilo
(aproximadamente 9 kg) en tolueno.
Este ejemplo ilustra la preparación de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Se añadió una disolución de
L-mentol (7,1 kg) en tolueno (8,5 kg) durante un
período de 20 minutos, a la disolución de cloruro de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoilo
(preparada como en el Ejemplo 2) y piridina (0,18 kg, 2,28 moles),
agitando a 65ºC. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante otras
4 horas y 40 minutos después de que la adición estuviese terminada,
entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó durante 14 horas. La
disolución se diluyó con tolueno (16 kg), se lavó con cloruro sódico
acuoso al 5% (6,4 kg), después con hidrogenocarbonato de sodio al 6%
(6,47 kg), y después con agua (6,1 kg). La disolución se secó
azeotrópicamente mediante destilación del disolvente (20 l) a
presión reducida. Se añadió dimetilsulfóxido (33,9 kg), y el tolueno
que queda se separó por destilación a presión reducida, dando 47,3
kg de una disolución de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(aprox. 13,3 kg) en dimetilsulfóxido.
Este ejemplo ilustra un método para preparar
metiluro de dimetilsulfoxonio
(dimetil(metilen)oxo-\lambda^{6}-sulfano).
Se agitaron polvo de hidróxido de sodio (1,2
kg), preparado moliendo peletes de hidróxido de sodio en un molino
giratorio a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de
trimetilsulfoxonio (6,2 kg), en dimetilsulfóxido (25,2 kg) en una
atmósfera de nitrógeno a 25ºC durante 90 minutos. La disolución se
usó directamente en la preparación de
trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Este ejemplo ilustra un método para preparar
metiluro de dimetilsulfonio
(dimetil(metilen)-\lambda^{4}-sulfano.
Se agitaron polvo de hidróxido de sodio (970
mg), preparado moliendo peletes de hidróxido de sodio en un molino
giratorio a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de
trimetilsulfonio (4,66 g), en dimetilsulfóxido (17 ml) en una
atmósfera de nitrógeno a 20-25ºC durante 10 min. La
disolución se usó directamente en la preparación de
trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Este ejemplo ilustra la preparación de
trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Se añadió una disolución de
3,4-difluorofenil)-2-propenoato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo
(aproximadamente 8,6 kg) en dimetilsulfóxido (aproximadamente 27,9
kg), con agitación durante 20 minutos, a una mezcla de metiluro de
dimetilsulfoxonio (aproximadamente 2,6 kg, preparado como se
describe anteriormente), yoduro de sodio
((E)-3-(aproximadamente 4,2 kg), agua
(aproximadamente 500 g) e hidróxido de sodio (aproximadamente 56 g),
en dimetilsulfóxido (27,7 kg) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante otras 2 horas y 50 minutos a 25ºC, y después se usó
directamente para la preparación de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-carboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Este ejemplo ilustra la preparación de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Una disolución bruta de
trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo,
producido como se describe en el ejemplo 6, se calentó con agitación
desde 25ºC hasta 50ºC durante un período de 1 hora, y la temperatura
se mantuvo durante otra hora. La mezcla se enfrió entonces con
agitación desde 50ºC hasta 35ºC durante 4 horas, se mantuvo a 35ºC
durante 1 hora, después se enfrió hasta 26ºC durante 4 horas, se
mantuvo a 26ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta 19ºC durante
3 horas, y se mantuvo a 19ºC durante 5 horas y 10 minutos. El
producto cristalizó y se recogió por filtración, dando un sólido
cristalino (2,7 kg) el cual contenía una mezcla de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(1,99 kg) y
trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenil)iclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(85 g).
Este ejemplo ilustra un método alternativo para
preparar
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Se destiló n-heptano (82,5 l) a
presión reducida a partir de una disolución de
trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(14,3 kg, 44,4 moles) en heptano (128,6 l). La mezcla se enfrió
entonces desde 34ºC hasta 24ºC durante un período de 3 horas y 20
minutos. Después se añadieron cristales de siembra de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo,
y la mezcla se enfrió hasta 0ºC durante un período de 5 horas y 50
minutos. La filtración dio el producto como un sólido cristalino
húmedo de disolvente (7,05 kg), que contenía una mezcla de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(4,7 kg) y
trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(1,1 kg).
Este ejemplo ilustra un método para preparar
ácido
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico.
Se disolvió
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(9,6 kg, 91,8% de exceso diastereomérico) en etanol (13,8 kg), y se
calentó con agitación hasta 46ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso
al 45% (3,1 kg) durante un período de 20 minutos, y la mezcla se
agitó durante otras 2 horas y 27 minutos. El disolvente (28 l) se
destiló de la mezcla a presión reducida, después la mezcla se enfrió
hasta 24ºC y se diluyó con agua (29,3 kg), después de lo cual el
mentol liberado se extrajo en tolueno (3 lavados de 3,3 kg cada
uno).
El material acuoso que queda se acidificó hasta
pH 2 con ácido clorhídrico al 37% (3,3 l), y el producto se extrajo
en tolueno (8,6 kg, después 2 lavados más de 4,2 kg y 4,3 kg). Los
extractos toluénicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico al
1% (4,9 l), después se diluyeron con más tolueno (4,2 kg), y se
secaron azeotrópicamente mediante destilación del disolvente (25 l)
a presión reducida. Una dilución final con tolueno (24,2 kg) fue
seguida por destilación del disolvente a presión reducida (10 l)
dando una disolución que contiene ácido
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxíli-co
(aproximadamente 3,45 kg), adecuado para la producción de cloruro de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
Este ejemplo ilustra un método para preparar
cloruro de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
Se añadió piridina (70 ml) a una disolución de
ácido
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico
(aproximadamente 3,45 kg) en tolueno (aproximadamente
12-15 kg), preparado como se describe anteriormente,
y la mezcla se calentó entonces hasta 65ºC. Se añadió cloruro de
tionilo (2,3 kg) durante un período de 1 hora, y la mezcla se agitó
a 70ºC durante 3 horas. Se añadió cloruro de tionilo (0,5 kg), y la
mezcla se agitó otras 2 horas a 70ºC. Se añadió una alícuota final
de cloruro de tionilo (0,5 kg), y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a 70ºC, y después se enfrió hasta 40ºC. Se realizaron
adiciones periódicas de tolueno (45 kg, 3 adiciones de 15 kg cada
una) durante la destilación del disolvente (aproximadamente 60 l) de
la mezcla, a presión reducida, y después la disolución de cloruro
de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo
(aproximadamente 3,8 kg) en tolueno (aproximadamente
6-9 l) se enfrió hasta 20ºC.
Este ejemplo ilustra un método para preparar
azida de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
Se añadió durante un período de 74 minutos una
disolución de cloruro de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo
(aproximadamente 3,8 kg) en tolueno (aproximadamente
6-9 l), a 1ºC, a una mezcla de azida sódica (1,24
kg), bromuro de tetrabutilamonio (56 g) y carbonato sódico (922 g,)
en agua (6,2 kg), agitando a 1,5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante
1 hora y 55 minutos, después la capa acuosa se diluyó con agua fría
(3,8 kg), se agitó brevemente, y después se separó. La capa
toluénica se lavó una vez más a 0ºC con agua (3,8 kg), después
cloruro sódico acuoso al 20% (3,8 l), y después se almacenó a 3ºC
para uso posterior.
Este ejemplo ilustra un método para preparar
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina.
Una disolución fría de azida de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo,
preparada como describe en el Ejemplo 11, se añadió durante un
período de 41 minutos a tolueno (6,0 kg), agitando a 100ºC. La
mezcla se agitó durante otros 55 minutos a 100ºC, después se enfrió
hasta 20ºC, y se añadió durante un período de 2 horas y 15 minutos a
ácido clorhídrico (3 M, 18,2 kg), agitando a 80ºC. Después de 65
minutos, la disolución se diluyó con agua (34 kg), y se enfrió hasta
25ºC. Se eliminó la capa toluénica, y la capa acuosa se basificó
hasta pH 12 con hidróxido sódico al 45% (3,8 kg), y el producto se
extrajo entonces en acetato de etilo (31 kg) y se lavó dos veces con
agua (13,7 kg por lavado), dando una disolución que contiene
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina
(2,6 kg, 91,8% de exceso enantiomérico) en acetato de etilo (29,5
l).
Este ejemplo ilustra un método para preparar
(2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato
de
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio.
Se añadió ácido R-(-)-mandélico
(226 kg) a una disolución que contiene
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina
(2,6 kg, 91,8% de exceso enantiomérico), agitando a 17ºC en acetato
de etilo (45,3 l). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas y 8
minutos, después se filtró y se lavó dos veces con acetato de etilo
(13,8 kg total). El producto cristalino se secó a 40ºC a presión
reducida durante 23 horas, dando
(2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato
de
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio
(4,45 kg).
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R es fenilo sustituido
con uno o más halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un
grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo de cadena
ramificada, un cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido;
que
comprende:
- hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y,
- poner en contacto un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R e Y son como se definen anteriormente, con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R es fenilo sustituido
con uno o más halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un
grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo ramificado, un
grupo cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que
comprende:
a. clorar un compuesto de fórmula (III)
mediante reacción con un agente
clorante en presencia de un disolvente inerte y un catalizador a una
temperatura de 0-200ºC; y después hacer reaccionar
la disolución resultante con YH o Y^{-}, en el que Y es como se
define en la reivindicación 1, a una temperatura elevada, para
proporcionar un compuesto de fórmula
(II):
- hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y, poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el hidróxido metálico es hidróxido de sodio.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) con
cloruro de tionilo en presencia de un disolvente inerte y piridina,
a una temperatura de 0-200ºC, y la disolución
resultante se hace reaccionar entonces con YH o Y^{-}, en el que Y
es como se define en la reivindicación 1, a una temperatura
elevada.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que YH representa
L-mentol.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que se prepara un compuesto de fórmula
(III) poniendo en contacto un compuesto de fórmula (IV):
en la que R es como se define en la
reivindicación 1, con ácido malónico en presencia de piridina y
piperidina, a temperatura
elevada.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R es fenilo sustituido con
uno o más átomos de flúor.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que R es 3,4-difluorofenilo.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y es quiral.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que Y es L-mentoxi.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que se resuelve un compuesto de
fórmula (I) para producir un compuesto de fórmula (Ia):
en la que R e Y son como se definen
anteriormente, mediante una cristalización o un método
cromatográfico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la resolución se lleva a cabo extrayendo un compuesto de
fórmula (I) en heptano, y efectuando entonces la cristalización de
los extractos heptánicos.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que incluye la etapa de hidrolizar el
compuesto de fórmula (I) usando una base para producir un compuesto
de fórmula (V):
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0013487 | 2000-06-02 | ||
| GB0013487A GB0013487D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Novel process |
| SE0002101A SE0002101D0 (sv) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | Novel Process |
| SE0002101 | 2000-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300331T3 true ES2300331T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=26244412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01937110T Expired - Lifetime ES2300331T3 (es) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Procedimiento para la preparaicon de esteres de acido ciclopropilcarboxilico y derivados. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7122695B2 (es) |
| EP (4) | EP2292591A3 (es) |
| JP (2) | JP4944344B2 (es) |
| KR (1) | KR100755170B1 (es) |
| CN (2) | CN102295555B (es) |
| AR (2) | AR028110A1 (es) |
| AT (1) | ATE386011T1 (es) |
| AU (2) | AU2001262875B2 (es) |
| BG (4) | BG65922B1 (es) |
| BR (2) | BRPI0111329B1 (es) |
| CA (3) | CA2641976C (es) |
| CY (1) | CY1108100T1 (es) |
| CZ (2) | CZ301747B6 (es) |
| DE (1) | DE60132771T2 (es) |
| DK (1) | DK1292561T3 (es) |
| EE (1) | EE05215B1 (es) |
| ES (1) | ES2300331T3 (es) |
| HK (1) | HK1052171B (es) |
| HU (1) | HU230303B1 (es) |
| IL (4) | IL152778A0 (es) |
| IS (1) | IS8828A (es) |
| MX (1) | MXPA02011794A (es) |
| MY (2) | MY140938A (es) |
| NO (1) | NO20025664L (es) |
| NZ (2) | NZ535112A (es) |
| PL (1) | PL205232B1 (es) |
| PT (1) | PT1292561E (es) |
| SI (1) | SI1292561T1 (es) |
| SK (1) | SK287215B6 (es) |
| TW (1) | TWI290549B (es) |
| WO (1) | WO2001092200A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028110A1 (es) * | 2000-06-02 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso |
| JP2006265171A (ja) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Toyotama Koryo Kk | 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法 |
| GB0615619D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| JP2010508350A (ja) | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
| RU2509082C2 (ru) | 2008-09-09 | 2014-03-10 | Астразенека Аб | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ |
| WO2011132083A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| CN103003231A (zh) * | 2010-06-30 | 2013-03-27 | 阿特维斯集团公司 | 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途 |
| HUE037937T2 (hu) * | 2010-07-29 | 2021-11-29 | Oryzon Genomics Sa | Arilciklopropilamin-alapú LSD1-demetiláz inhibitorok és gyógyászati alkalmazásuk |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| WO2012085665A2 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Actavis Group Patc Ehf | Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof |
| CN102249929A (zh) * | 2011-05-19 | 2011-11-23 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法 |
| CA2839057A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| EP2589587A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Chemo Ibérica, S.A. | Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| CN104603098B (zh) | 2012-03-30 | 2016-06-29 | 桑多斯股份公司 | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| EP2834247A4 (en) | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN102796007B (zh) * | 2012-08-14 | 2014-03-26 | 济南瑞丰医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN102863341B (zh) * | 2012-10-22 | 2014-05-07 | 南通大学 | 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法 |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103739483B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-05-20 | 王桂霞 | 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| EP3157907B1 (en) | 2014-06-18 | 2018-08-29 | Flamma S.P.A. | Process for the preparation of triazolo[4,5-d]pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2018020366A1 (en) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine |
| CN106496178A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体及其制备方法 |
| CN107141236B (zh) * | 2017-04-24 | 2019-03-22 | 台州职业技术学院 | 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法 |
| CN108863791B (zh) * | 2018-08-17 | 2023-12-01 | 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 | 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| GB873018A (en) * | 1958-09-22 | 1961-07-19 | Smith Kline French Lab | Substituted phenylcyclopropylamines |
| US3106578A (en) * | 1960-09-16 | 1963-10-08 | Smith Kline French Lab | Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives |
| US3079403A (en) * | 1960-09-19 | 1963-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing amines |
| DE1251755B (de) * | 1960-10-17 | 1967-10-12 | Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) | Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten |
| US3134676A (en) * | 1961-06-21 | 1964-05-26 | Smith Kline French Lab | Animal feed compositions and methods for their administration |
| US3207785A (en) * | 1963-01-17 | 1965-09-21 | Smith Kline French Lab | N-(2-phenylcyclopropyl) formamides |
| DE3160641D1 (en) * | 1980-05-13 | 1983-08-25 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives |
| JPS6025952A (ja) * | 1983-07-20 | 1985-02-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法 |
| GB8429932D0 (en) * | 1984-11-27 | 1985-01-03 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| JPH0296571A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-04-09 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体 |
| DE3834437A1 (de) * | 1988-10-10 | 1990-04-12 | Basf Ag | Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel |
| JPH02289535A (ja) * | 1989-02-16 | 1990-11-29 | Sagami Chem Res Center | 含フッ素α，ω―二官能性化合物 |
| US5286736A (en) * | 1990-11-22 | 1994-02-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| DE4037112A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5283736A (en) * | 1990-11-29 | 1994-02-01 | Konica Corporation | Radiographic image processing apparatus |
| IL112819A (en) * | 1991-10-16 | 2001-11-25 | Teva Pharma | Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation |
| JPH06179360A (ja) * | 1992-12-14 | 1994-06-28 | Toyota Motor Corp | ブレーキブースタ装置 |
| JPH07304710A (ja) * | 1994-05-16 | 1995-11-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | トリフエニレン誘導体の混合物 |
| JP3542165B2 (ja) * | 1994-05-19 | 2004-07-14 | 富山化学工業株式会社 | 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
| JP3716460B2 (ja) * | 1995-09-01 | 2005-11-16 | 日産化学工業株式会社 | 不斉シクロプロパン化反応 |
| EP0785212A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New 19-nor-pregnene derivatives |
| ES2222859T3 (es) * | 1996-04-09 | 2005-02-16 | Givaudan Sa | Derivados de ciclopentenbutanol. |
| CA2294346A1 (en) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| TW530058B (en) * | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
| JPH1160543A (ja) * | 1997-08-19 | 1999-03-02 | Ichikawa Gosei Kagaku Kk | １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩 |
| PL342430A1 (en) * | 1998-02-17 | 2001-06-04 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds of triazolo[4,5-d]pyrimidine |
| FR2784375B1 (fr) * | 1998-10-12 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU1345900A (en) * | 1998-11-10 | 2000-05-29 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| AR028110A1 (es) * | 2000-06-02 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso |
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102430A patent/AR028110A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-22 TW TW090112266A patent/TWI290549B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 IL IL15277801A patent/IL152778A0/xx unknown
- 2001-05-31 DE DE60132771T patent/DE60132771T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302287A patent/HU230303B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 NZ NZ535112A patent/NZ535112A/en unknown
- 2001-05-31 BR BRPI0111329-1A patent/BRPI0111329B1/pt unknown
- 2001-05-31 SI SI200130822T patent/SI1292561T1/sl unknown
- 2001-05-31 EP EP10183117A patent/EP2292591A3/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 BR BR0111329-1A patent/BR0111329A/pt active IP Right Grant
- 2001-05-31 KR KR1020027016377A patent/KR100755170B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-31 ES ES01937110T patent/ES2300331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AT AT01937110T patent/ATE386011T1/de active
- 2001-05-31 CA CA2641976A patent/CA2641976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20023916A patent/CZ301747B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CA CA2746622A patent/CA2746622C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP06014147A patent/EP1760066A3/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 EP EP01937110A patent/EP1292561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001240 patent/WO2001092200A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 CN CN201110096573.5A patent/CN102295555B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EE EEP200200666A patent/EE05215B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 US US10/275,547 patent/US7122695B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 CN CNB018105637A patent/CN1211344C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 JP JP2002500816A patent/JP4944344B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AU AU2001262875A patent/AU2001262875B2/en not_active Ceased
- 2001-05-31 AU AU6287501A patent/AU6287501A/xx active Pending
- 2001-05-31 SK SK1684-2002A patent/SK287215B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MY MYPI20012579A patent/MY140938A/en unknown
- 2001-05-31 DK DK01937110T patent/DK1292561T3/da active
- 2001-05-31 PT PT01937110T patent/PT1292561E/pt unknown
- 2001-05-31 EP EP10183120A patent/EP2292582A3/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 MX MXPA02011794A patent/MXPA02011794A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 NZ NZ522639A patent/NZ522639A/en unknown
- 2001-05-31 PL PL359268A patent/PL205232B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MY MYPI20093489A patent/MY157627A/en unknown
- 2001-05-31 CZ CZ20090623A patent/CZ302384B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CA CA2408591A patent/CA2408591C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152778A patent/IL152778A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 BG BG107314A patent/BG65922B1/bg unknown
- 2002-11-25 NO NO20025664A patent/NO20025664L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-23 HK HK03104491.3A patent/HK1052171B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 US US11/487,457 patent/US7906662B2/en active Active
-
2008
- 2008-04-15 CY CY20081100409T patent/CY1108100T1/el unknown
- 2008-07-24 IL IL193071A patent/IL193071A/en active IP Right Grant
- 2008-07-29 AR ARP080103274A patent/AR070510A2/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-06-05 IS IS8828A patent/IS8828A/is unknown
- 2009-08-31 BG BG10110454A patent/BG66150B1/bg unknown
-
2010
- 2010-04-19 BG BG10110635A patent/BG66157B1/bg unknown
- 2010-04-28 BG BG10110640A patent/BG66158B1/bg unknown
-
2011
- 2011-02-08 US US12/929,687 patent/US8183412B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-30 JP JP2011145213A patent/JP2011236229A/ja active Pending
- 2011-08-18 IL IL214718A patent/IL214718A0/en unknown
-
2012
- 2012-01-30 US US13/361,214 patent/US20120130097A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2300331T3 (es) | Procedimiento para la preparaicon de esteres de acido ciclopropilcarboxilico y derivados. | |
| AU2001262875A1 (en) | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives | |
| RU2296116C2 (ru) | Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты | |
| WO2018191871A1 (zh) | 一种异恶唑啉衍生物的制备方法 |