ES2300331T3 - Procedimiento para la preparaicon de esteres de acido ciclopropilcarboxilico y derivados. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R es fenilo sustituido con uno o más halógenos; e Y es OR1, en el que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que comprende: hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y, poner en contacto un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que R e Y son como se definen anteriormente, con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.

Description

Procedimiento para la preparación de ésteres de ácido ciclopropilcarboxílico y derivados.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de ciertos ésteres de ácido ciclopropilcarboxílico y otros derivados de ácido ciclopropilcarboxílico; a un nuevo procedimiento para la preparación de metiluro de dimetilsulfoxonio y metiluro de dimetilsulfonio; y al uso de ciertos ésteres de ácido ciclopropilcarboxílico en un procedimiento para la preparación de intermedios que se pueden usar en la síntesis de entidades farmacéuticamente activas; y a ciertos intermedios proporcionados por estos procedimientos.
La reacción de cloruro o yoduro de trietiloxosulfonio con hidruro de sodio para dar metiluro de dimetiloxosulfonio es descrita por E.J Corey et al, Journal the American Chemical Society, volumen 87, 1965, página 1353-1364. También se menciona la reacción de metiluro de dimetiloxosulfonio con cetonas \alpha,\beta-insaturadas, para formar ciclopropilcetonas. La ciclopropanación de dobles enlaces C=C de \alpha,\beta-enonas, usando un iluro tal como metiluro de dimetiloxosulfonio, también es descrita por Bajgrowicz et al, documento US 5.929.291.
Descripción de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
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en la que: R es fenilo sustituido con uno o más halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un grupo cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que comprende:
hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente o temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y, poner en contacto un compuesto de fórmula (II)
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en la que R e Y son como se definen anteriormente, con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a temperatura de -10ºC-90ºC.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
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en la que: R es fenilo sustituido con uno o más halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que comprende:
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a. clorar un compuesto de fórmula (III)
4
mediante reacción con un agente clorante, en presencia de un disolvente inerte y un catalizador a una temperatura de 0-200ºC; y después hacer reaccionar la disolución resultante con YH o Y, en el que Y es como se define en la reivindicación 1, a una temperatura elevada para proporcionar un compuesto de fórmula (II):
5
hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con el metiluro de dimetilsulfoxonio, en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.
De forma adecuada, el disolvente es un disolvente polar, preferiblemente dimetilsulfóxido. De forma adecuada, la reacción se lleva a cabo a -10ºC-90ºC, preferiblemente 25ºC.
El metiluro de dimetilsulfoxonio se puede preparar haciendo reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con una base fuerte sólida, que es un hidróxido metálico, por ejemplo NaOH, LiOH, en forma sólida, en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente o elevada. Preferiblemente, la base es hidróxido de sodio.
Preferiblemente, el yoduro de trimetilsulfoxonio se agita con polvo de hidróxido de sodio en dimetilsulfóxido (en ausencia de un catalizador de transferencia de fases), opcionalmente en nitrógeno, a 20-25ºC durante 90 minutos. Como alternativa, el metiluro de dimetilsulfoxonio se puede preparar a partir de una sal de trimetilsulfoxonio (preferiblemente yoduro o cloruro) usando hidróxido sódico en dimetilsulfóxido con un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo bromuro de tetrabutil-n-amonio, o con otras bases fuertes, tales como hidruros de metales alcalinos, en dimetilsulfóxido.
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III):
6
en la que R es como se define anteriormente, con un agente clorante adecuado en presencia de un disolvente inerte y un catalizador opcional, a una temperatura de 0-200ºC. Preferiblemente, Y es OR^{1}, el agente clorante es cloruro de tionilo, el disolvente inerte es tolueno, y el catalizador es piridina. Adecuadamente, la temperatura de la reacción es 70ºC. El cloruro de ácido resultante se hace reaccionar entonces con YH o Y^{-}, (en el que Y^{-} es una especie aniónica de Y), Y es como se define anteriormente, opcionalmente a una temperatura elevada, tal como 100ºC.
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar usando química estándar, por ejemplo poniendo en contacto un compuesto de fórmula (IV):
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en la que R es como se define anteriormente, con ácido malónico en presencia de piridina y piperidina, a una temperatura elevada, preferiblemente 50-90ºC.
Un compuesto de fórmula (I) se puede hidrolizar usando hidrólisis básica para producir un compuesto de fórmula (V):
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en la que R es como se define anteriormente. Por ejemplo, los grupos éster se eliminan preferiblemente mediante hidrólisis básica usando un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o hidróxido de amonio cuaternario, en un disolvente, tal como agua, un alcohol acuoso o tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de 10-100ºC. Lo más preferible, la base es hidróxido sódico, el disolvente es etanol, y la temperatura de la reacción es 50ºC.
Un compuesto de fórmula (V) se puede usar para generar un compuesto de fórmula (VI):
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en la que R es como se define anteriormente, haciendo reaccionar cloruro de tionilo u otro agente clorante adecuado, en presencia de tolueno u otro disolvente adecuado, y un catalizador opcional, preferiblemente piridina a 0-200ºC. Preferiblemente, la temperatura es hasta 65-70ºC.
Un compuesto de fórmula (VI) se puede usar en la síntesis de un compuesto de fórmula (VII):
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en la que R es como se define anteriormente, haciendo reaccionar una azida de metal alcalina (preferiblemente azida sódica) en presencia de un catalizador de transferencia de fases (preferiblemente bromuro de tetra-n-butilamonio), carbonato potásico acuoso y un disolvente inerte (preferiblemente tolueno). Preferiblemente, la temperatura de la reacción es 0-10ºC.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede usar en la síntesis de un compuesto de fórmula (VIII):
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en la que R es como se define anteriormente, mediante transposición en tolueno, a temperaturas entre 0ºC y 200ºC, preferiblemente a una temperatura de reacción de 90-100ºC, después de lo cual el isocianato intermedio se hace reaccionar con ácido clorhídrico a temperaturas elevadas, preferiblemente 85-90ºC.
\newpage
Una amina progenitora no protonada (base libre) de fórmula (IX):
12 
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en la que R es como se define anteriormente, se puede liberar ajustando el pH de una disolución acuosa de la sal de un compuesto de fórmula (VIII) a 10 o más. Ésta se puede convertir entonces en otras sales de ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos, preferiblemente ácido mandélico. La sal del ácido R-(-)-mandélico de un compuesto de fórmula (IX) se puede generar añadiendo ácido R-(-)-mandélico a temperatura ambiente o elevada a una disolución de un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente, preferiblemente acetato de etilo. Preferiblemente, la temperatura es 20ºC.
De forma adecuada, R es fenilo opcionalmente sustituido con o más átomos de halógeno. Preferiblemente, R es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Más preferiblemente, R es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
Preferiblemente, Y es D-mentoxi, o, más preferiblemente, L-mentoxi.
Los compuestos de fórmulas (I) a (IX) pueden existir en formas isómeras diferentes (tales como cis/trans), enantiómeros, o diastereoisómeros. El procedimiento de esta invención incluye todas las citadas formas isómeras y sus mezclas, en todas las proporciones.
Cuando Y es quiral, un compuesto de fórmula (I) será una mezcla de diastereoisómeros, y se puede resolver para producir un compuesto enriquecido diastereoméricamente, de fórmula (Ia):
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en la que R e Y son como se definen anteriormente, mediante cristalización o mediante métodos cromatográficos.
Preferiblemente, la cristalización se lleva a cabo in situ siguiendo la síntesis de un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente, calentando la mezcla de reacción bruta hasta que se logra la disolución total o casi total, enfriando después a una velocidad apropiada hasta que se formen cristales suficientes de la calidad deseada. Los cristales se recogen entonces mediante filtración. Como alternativa, la resolución se puede llevar a cabo en cualquier otro disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo, por ejemplo heptano, extrayendo un compuesto de fórmula (I) en una cantidad adecuada del disolvente, calentando los extractos hasta que se logra la total disolución, y enfriando entonces a una velocidad apropiada hasta que se forman cristales suficientes de la calidad deseada. Opcionalmente, los extractos orgánicos se pueden lavar con agua, secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, antes de la cristalización descrita anteriormente.
Un compuesto de fórmula (Ia) se puede hidrolizar para producir un compuesto de fórmula (Va):
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en la que R es como se define anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la hidrólisis de un compuesto de fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula (V).
\newpage
Un compuesto de fórmula (Va) se puede usar para generar un compuesto de fórmula (VIa):
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en la que R es como se define anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (V), para producir un compuesto de fórmula (VI).
Un compuesto de fórmula (VIa) se puede usar en la síntesis de un compuesto de fórmula (VIIa):
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en la que R es como se define anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (VI), para producir un compuesto de fórmula (VII).
Un compuesto de fórmula (VIIa) se puede usar en la síntesis de un compuesto de fórmula (VIIIa):
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en la que R es como se define anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (VII), para producir un compuesto de fórmula (VIII).
Un compuesto de fórmula (VIIIa) se puede usar en la síntesis de un compuesto de fórmula (IXa):
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en la que R es como se define anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (VIII), para producir un compuesto de fórmula (IX).
La sal del ácido R-(-)-mandélico de un compuesto de fórmula (IXa) se puede generar usando el método descrito anteriormente para la generación de la sal del ácido mandélico de un compuesto de fórmula (IX).
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de ácido (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico.
Se calentó una mezcla agitada de piridina (15,5 kg) y piperidina (0,72 kg) hasta 90ºC. Se añadió ácido malónico (17,6 kg), seguido de la adición lenta, durante 50 minutos, de 3,4-difluorobenzaldehído (12,0 kg). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante otras 4 horas y 36 minutos. Se añadió agua (58,5 kg), y después se separaron por destilación 32 litros de la mezcla de piridina/agua del reactor, a presión reducida. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico al 37% (6,4 kg) durante un período de 40 minutos, y después se enfrió hasta 25ºC con agitación fuerte. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con ácido clorhídrico al 1% (34,8 l por lavado), una vez con agua (61 l), y después se les eliminó el licor a conciencia en el filtro. El producto se secó después a vacío a 40ºC durante 24 horas y 40 minutos, dando 13,7 kg del producto cristalino.
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la preparación de cloruro de (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoilo.
Una mezcla agitada de ácido (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico (8,2 kg), tolueno (7,4 kg) y piridina (0,18 kg) se calentó hasta 65ºC, y después se añadió cloruro de tionilo (7,4 kg) durante 30 minutos. La reacción se agitó durante otras 2 h 15 minutos después de que la adición estuviese terminada, y después se diluyó con tolueno (8,7 kg). Entonces se separaron por destilación el cloruro de tionilo en exceso, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno, junto con tolueno (10 l), a presión reducida, produciendo una disolución del cloruro de (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoilo (aproximadamente 9 kg) en tolueno.
Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra la preparación de (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Se añadió una disolución de L-mentol (7,1 kg) en tolueno (8,5 kg) durante un período de 20 minutos, a la disolución de cloruro de (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoilo (preparada como en el Ejemplo 2) y piridina (0,18 kg, 2,28 moles), agitando a 65ºC. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante otras 4 horas y 40 minutos después de que la adición estuviese terminada, entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó durante 14 horas. La disolución se diluyó con tolueno (16 kg), se lavó con cloruro sódico acuoso al 5% (6,4 kg), después con hidrogenocarbonato de sodio al 6% (6,47 kg), y después con agua (6,1 kg). La disolución se secó azeotrópicamente mediante destilación del disolvente (20 l) a presión reducida. Se añadió dimetilsulfóxido (33,9 kg), y el tolueno que queda se separó por destilación a presión reducida, dando 47,3 kg de una disolución de (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (aprox. 13,3 kg) en dimetilsulfóxido.
Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra un método para preparar metiluro de dimetilsulfoxonio (dimetil(metilen)oxo-\lambda^{6}-sulfano).
Se agitaron polvo de hidróxido de sodio (1,2 kg), preparado moliendo peletes de hidróxido de sodio en un molino giratorio a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de trimetilsulfoxonio (6,2 kg), en dimetilsulfóxido (25,2 kg) en una atmósfera de nitrógeno a 25ºC durante 90 minutos. La disolución se usó directamente en la preparación de trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra un método para preparar metiluro de dimetilsulfonio (dimetil(metilen)-\lambda^{4}-sulfano.
Se agitaron polvo de hidróxido de sodio (970 mg), preparado moliendo peletes de hidróxido de sodio en un molino giratorio a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de trimetilsulfonio (4,66 g), en dimetilsulfóxido (17 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 20-25ºC durante 10 min. La disolución se usó directamente en la preparación de trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra la preparación de trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Se añadió una disolución de 3,4-difluorofenil)-2-propenoato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo (aproximadamente 8,6 kg) en dimetilsulfóxido (aproximadamente 27,9 kg), con agitación durante 20 minutos, a una mezcla de metiluro de dimetilsulfoxonio (aproximadamente 2,6 kg, preparado como se describe anteriormente), yoduro de sodio ((E)-3-(aproximadamente 4,2 kg), agua (aproximadamente 500 g) e hidróxido de sodio (aproximadamente 56 g), en dimetilsulfóxido (27,7 kg) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas y 50 minutos a 25ºC, y después se usó directamente para la preparación de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-carboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Ejemplo 7
Este ejemplo ilustra la preparación de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Una disolución bruta de trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo, producido como se describe en el ejemplo 6, se calentó con agitación desde 25ºC hasta 50ºC durante un período de 1 hora, y la temperatura se mantuvo durante otra hora. La mezcla se enfrió entonces con agitación desde 50ºC hasta 35ºC durante 4 horas, se mantuvo a 35ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta 26ºC durante 4 horas, se mantuvo a 26ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta 19ºC durante 3 horas, y se mantuvo a 19ºC durante 5 horas y 10 minutos. El producto cristalizó y se recogió por filtración, dando un sólido cristalino (2,7 kg) el cual contenía una mezcla de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (1,99 kg) y trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenil)iclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (85 g).
Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra un método alternativo para preparar trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Se destiló n-heptano (82,5 l) a presión reducida a partir de una disolución de trans-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (14,3 kg, 44,4 moles) en heptano (128,6 l). La mezcla se enfrió entonces desde 34ºC hasta 24ºC durante un período de 3 horas y 20 minutos. Después se añadieron cristales de siembra de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo, y la mezcla se enfrió hasta 0ºC durante un período de 5 horas y 50 minutos. La filtración dio el producto como un sólido cristalino húmedo de disolvente (7,05 kg), que contenía una mezcla de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (4,7 kg) y trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (1,1 kg).
Ejemplo 9
Este ejemplo ilustra un método para preparar ácido trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico.
Se disolvió trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (9,6 kg, 91,8% de exceso diastereomérico) en etanol (13,8 kg), y se calentó con agitación hasta 46ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso al 45% (3,1 kg) durante un período de 20 minutos, y la mezcla se agitó durante otras 2 horas y 27 minutos. El disolvente (28 l) se destiló de la mezcla a presión reducida, después la mezcla se enfrió hasta 24ºC y se diluyó con agua (29,3 kg), después de lo cual el mentol liberado se extrajo en tolueno (3 lavados de 3,3 kg cada uno).
El material acuoso que queda se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico al 37% (3,3 l), y el producto se extrajo en tolueno (8,6 kg, después 2 lavados más de 4,2 kg y 4,3 kg). Los extractos toluénicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico al 1% (4,9 l), después se diluyeron con más tolueno (4,2 kg), y se secaron azeotrópicamente mediante destilación del disolvente (25 l) a presión reducida. Una dilución final con tolueno (24,2 kg) fue seguida por destilación del disolvente a presión reducida (10 l) dando una disolución que contiene ácido trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxíli-co (aproximadamente 3,45 kg), adecuado para la producción de cloruro de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
Ejemplo 10
Este ejemplo ilustra un método para preparar cloruro de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
Se añadió piridina (70 ml) a una disolución de ácido trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico (aproximadamente 3,45 kg) en tolueno (aproximadamente 12-15 kg), preparado como se describe anteriormente, y la mezcla se calentó entonces hasta 65ºC. Se añadió cloruro de tionilo (2,3 kg) durante un período de 1 hora, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 horas. Se añadió cloruro de tionilo (0,5 kg), y la mezcla se agitó otras 2 horas a 70ºC. Se añadió una alícuota final de cloruro de tionilo (0,5 kg), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 70ºC, y después se enfrió hasta 40ºC. Se realizaron adiciones periódicas de tolueno (45 kg, 3 adiciones de 15 kg cada una) durante la destilación del disolvente (aproximadamente 60 l) de la mezcla, a presión reducida, y después la disolución de cloruro de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo (aproximadamente 3,8 kg) en tolueno (aproximadamente 6-9 l) se enfrió hasta 20ºC.
Ejemplo 11
Este ejemplo ilustra un método para preparar azida de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
Se añadió durante un período de 74 minutos una disolución de cloruro de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo (aproximadamente 3,8 kg) en tolueno (aproximadamente 6-9 l), a 1ºC, a una mezcla de azida sódica (1,24 kg), bromuro de tetrabutilamonio (56 g) y carbonato sódico (922 g,) en agua (6,2 kg), agitando a 1,5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y 55 minutos, después la capa acuosa se diluyó con agua fría (3,8 kg), se agitó brevemente, y después se separó. La capa toluénica se lavó una vez más a 0ºC con agua (3,8 kg), después cloruro sódico acuoso al 20% (3,8 l), y después se almacenó a 3ºC para uso posterior.
Ejemplo 12
Este ejemplo ilustra un método para preparar trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina.
Una disolución fría de azida de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo, preparada como describe en el Ejemplo 11, se añadió durante un período de 41 minutos a tolueno (6,0 kg), agitando a 100ºC. La mezcla se agitó durante otros 55 minutos a 100ºC, después se enfrió hasta 20ºC, y se añadió durante un período de 2 horas y 15 minutos a ácido clorhídrico (3 M, 18,2 kg), agitando a 80ºC. Después de 65 minutos, la disolución se diluyó con agua (34 kg), y se enfrió hasta 25ºC. Se eliminó la capa toluénica, y la capa acuosa se basificó hasta pH 12 con hidróxido sódico al 45% (3,8 kg), y el producto se extrajo entonces en acetato de etilo (31 kg) y se lavó dos veces con agua (13,7 kg por lavado), dando una disolución que contiene trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina (2,6 kg, 91,8% de exceso enantiomérico) en acetato de etilo (29,5 l).
Ejemplo 13
Este ejemplo ilustra un método para preparar (2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio.
Se añadió ácido R-(-)-mandélico (226 kg) a una disolución que contiene trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina (2,6 kg, 91,8% de exceso enantiomérico), agitando a 17ºC en acetato de etilo (45,3 l). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas y 8 minutos, después se filtró y se lavó dos veces con acetato de etilo (13,8 kg total). El producto cristalino se secó a 40ºC a presión reducida durante 23 horas, dando (2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio (4,45 kg).

Claims (13)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
19
en la que: R es fenilo sustituido con uno o más halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo de cadena ramificada, un cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que comprende:
hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y,
poner en contacto un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
20
en la que R e Y son como se definen anteriormente, con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
21
en la que: R es fenilo sustituido con uno o más halógenos; e Y es OR^{1}, en el que R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal, un grupo alquilo ramificado, un grupo cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo sustituido; que comprende:
a. clorar un compuesto de fórmula (III)
22
mediante reacción con un agente clorante en presencia de un disolvente inerte y un catalizador a una temperatura de 0-200ºC; y después hacer reaccionar la disolución resultante con YH o Y^{-}, en el que Y es como se define en la reivindicación 1, a una temperatura elevada, para proporcionar un compuesto de fórmula (II):
23
hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido metálico sólido, en dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y, poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con el metiluro de dimetilsulfoxonio en presencia de un disolvente a una temperatura de -10ºC-90ºC.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el hidróxido metálico es hidróxido de sodio.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) con cloruro de tionilo en presencia de un disolvente inerte y piridina, a una temperatura de 0-200ºC, y la disolución resultante se hace reaccionar entonces con YH o Y^{-}, en el que Y es como se define en la reivindicación 1, a una temperatura elevada.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que YH representa L-mentol.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se prepara un compuesto de fórmula (III) poniendo en contacto un compuesto de fórmula (IV):
24
en la que R es como se define en la reivindicación 1, con ácido malónico en presencia de piridina y piperidina, a temperatura elevada.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que R es 3,4-difluorofenilo.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es quiral.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que Y es L-mentoxi.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que se resuelve un compuesto de fórmula (I) para producir un compuesto de fórmula (Ia):
25
en la que R e Y son como se definen anteriormente, mediante una cristalización o un método cromatográfico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la resolución se lleva a cabo extrayendo un compuesto de fórmula (I) en heptano, y efectuando entonces la cristalización de los extractos heptánicos.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que incluye la etapa de hidrolizar el compuesto de fórmula (I) usando una base para producir un compuesto de fórmula (V):
26
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