HU230303B1 - Eljárás ciklopropánkarbonsav-észterek és származékaik előállítására - Google Patents

Eljárás ciklopropánkarbonsav-észterek és származékaik előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU230303B1
HU230303B1 HU0302287A HUP0302287A HU230303B1 HU 230303 B1 HU230303 B1 HU 230303B1 HU 0302287 A HU0302287 A HU 0302287A HU P0302287 A HUP0302287 A HU P0302287A HU 230303 B1 HU230303 B1 HU 230303B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
trans
difluorophenyl
Prior art date
Application number
HU0302287A
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP0302287A2 publication Critical patent/HUP0302287A2/hu
Publication of HUP0302287A3 publication Critical patent/HUP0302287A3/hu
Publication of HU230303B1 publication Critical patent/HU230303B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A kalálmány tárgyát új eljárás bizonyos olklopropánkarbonsav-észterek és más cikioptopánkarbensav-szarmazékok előállítására, úg el járás ídimetll-szülfoxőnluz!} -mrtziid és (dimetil- s zu 1 főni ura) -met 11 id előá 111 tá sá ra, b i sonyos ci klopropánka rbonsa v-észterek alkalmazása gyógyszerészetiieg aktív anyagok szintézisében alkalmazható Intermedierek előállítására szolgáló eljárásban és az ezen eljárásokkal nyerhető bizonyos intermedierek képezik.
Először, a találmány új' eljárást biztosit a a
általános képletű vegyüietek — amely képletben
R jelentése egy vagy több halogénnel szubsztituált íeniicsoport;
Y jelentése -ORl általános képletű:' csoport, amelyben
R1 jelentése egyenes szénláncú alkil-, elágazó széniáneű alkil-, cikloalkíl- vagy szubsztituált bicíkloheptil(például bornll-j csoport — előállítására, amely egy
CH—CH~Cáltalános képletű vegyüietnek — amely képletben
R és V jelentése a fentebb megadott — (dimetli~szulzoxőnium5-metlliddél oldószer jelenlétében végzett r e a g :á 11 a t á sah ő I áll.
Alkalmas oldószer egy poláros oldószert előnyösen dimetil-szülfoxid.
A, ~ SS,'KAS /:
Ά reakciót alkalmasan ~lő°C és 30öC között, előnyösen 25°C hővé r s é fe l e t e n v ég © z t ű k,
A (dimetil-szulfoxőnium)-sietIlid egy (trimetil-ssulfotőniom) -sónak egy szilárd erős bázissal, előnyösen szilárd formában, dimetil-szülfoxidban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végzett reagáltatásával állítható eló„ A megfelelő bázis egy féa^hldrox.íd». például nátrirm-hidroxíd, iitlum-hidroxld vagy egy alkálífém-hidrid, például nátrium-hidrid. A bázis előnyösen n á t rl um- hl dr oxi d..
Előnyősén a íérimetil-szülfoxónium)-góbidat 90 percen át nátrlum-hidrozid portai keverjük 20-25*0 hőmérsékleten áimetíi~szui~ foxiöban ; fázistrsuszter katalizátor nélkül) , adott esetben nitrogént tmoszférában. A £dimetí i-szulfoxönium)-metüld előállátható más úton le egy ftrimet il -sznl.foxőnium) -sóból (előnyösen jodidból vagy klorídbói) nátrium-hidroxid alkalmazásával dimetii™ -szulfoxidban egy fázis transzfer' katalizátorral, például (tet rab úti 1-ataaónium) -bromiddai vagy más erős bázisokkal, így a 1 ká 1 1fém-hídridekksi dimetii-szulfoxidban..
Egy (Ili általános képletű vegyület előállítható egy o
R CH—GH-C—OH (XIX) általános képletű vegyületnek — amelyben A jelentése a fentebb megadott — egy alkalmas klórozó reagenssel egy inért oldószer és adott esetben egy katalizátor jelenlétében, 0-200Ü hőmérsékleten végzett reagáltatásával.. Előnyösen Y jelentése ~Oü általános képletű csoport, a klórozó reagens szültinil-klorid, az inért oldószer toluol és a katalizátor piridin. Alkalmasan a reakciőhőmérséklet ?GÖC. A keletkező savkioridot azután egy Yü általános képletű vegyuletteí vagy (.ahol Y' anioné® formája Y~nak,
Y pedig a fentebb megadott jelentésű; reagáitatjuk adott esetben, emelt hóméraékleten, például lüöhi-on.
Egy (111;; általános képletű vegyület v.lo^ll„kha-o „manna cd kémiai ötön, példáéi egy
R.-C-......Η ΔΔ általános képietö. vegyület amely képletben K jelentése; a fentebb megadott — maionsavval piridin és piperiőin jelenlétében, emelt hőmérsékleten, előnyösen Sö-SÖ^C-on való reagáltatásával, őgy (lj általános képletű vegyület lúgos hidrolízissel egy Λ O / \ 8 (V)
R'z......Λ........C.....OH általános képietö vegyülette hidrolizálhatö, amelyben R, jelentése a fentebb megadott. Az észter-csoportokat előnyösen lúgos hidrolízissel. távoli tjük el valamilyen alksiifém-hídroxíd, például nátrium-hidroxid, iitíum-hi.droxid vagy egy kvaterner ammoníum-hidtoxid alkalmazásával egy oldószerben, például vízben, vizes alkoholban vagy vizes tetrahidrofuránban I0-10ö°C hőmérsékleten. A legelőnyösebb, ha a bázis nátrium-hidroxid, az oldószer etanol és a reá ko iör; dmér sók let 5Ő;i„
Egy (V) általános képletű vegyület alkalmazható egy r—Δ........tc, m általános: képletű vegyület — amely képletben P jelentése a fentebb megadott — előállítására szulfinii-kioríddal vagy más alkalmas klórozó reagenssel toluol vagy más alkalmas oldószer és
e.'voonu adott esetben katalizátor, előnyösen piridin jelenlétében 0~2öO*C hőmérsékleten végzett reakcióval, Előnyösen a hőmérséklet 65~7ŰOC,
Egy íVl) általános képletű vegyüiet alkalmazható egy
általános képletű vegyüiet — amely képletben E jelentése a fentebb megadott. előállítására egy alkálifém-azlddal (előnyösen nátrlum-aziddal} reagáitatva egy fázisttanszfer katalizátor felönyösen (tétrabatíl-ammóninm) -bromid|, vizes nátrinm-karbonát-oiöst és egy inért oldószer (előnyösen télnél) jelenlétében, Előnyösen a reakcióhőtérseklot 0~ó, 0U.
Egy í VXD általános képletű vegyülőt sl kéXíkszhátő égy R D. A........NH já qí ö (VXX X) általános képletű vegyüiet — amely képletben R jelentése a fentebb megadott ·----- szintézisében tolóéiban végzett átrendeződéssel. IDC és IQfDC közötti, előnyösen 90~100*C reakóiőhőmérsékleten, ami ntán az izocianát intermediert sósavval reagáltatjók emelt hőmérsékleten, előnyösen 85-ŰÜ°C-or, bgy
általános képletű deprotonáit aminek (szabad bázisok) — amely képletben é jelentése a fentebb megadott — felszabadítható egy (Vili) általános képletű vegyüiet sója vizes oldata pH-járnak lö-re vagy magasabbra állításával, Egy igy kapott szabad bázis átalakítható szerves és szervetlen savak, előnyösen mandnlasav más sóivá. Egy (IX) általános képletű vegyüiet k~ (A-mandulasav sója . ?χ5/ηΛΪ'Ο
c.
előállítható egy {IX} általános képletű vegyület valamilyen oldószerrel, előnyösen éti1-aoetáital készült oldatához ÍR- (~1 -mándniasav szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten való hozzáadásával. Előnyösen a hőmérséklet 10 tá
Alkalmasan R jelentése adott esetben egy vagy töbo halogéntómmal szrbsztitnált fenilcsoport. Előnyösen R jelentése egy vagy több f luoratommal sznbsztitnalt feni lesöpört. Előnyösebben
R jelentése 4-fluor-fenil- vagy 3,4-dífluor-fenii-csoport,
Előnyösen Y jelentése D-menti1-oxi-csoport, vagy még előnyösebben 1-meni i1-oxi-csöpört.
Az ti)-(IX) általános képiéit vegyületek mindegyike: létezhet különböző izomer ípéldául cisz/transz, enantlomer vagy diasztersomer) formákban, A találmány szerinti eljárás kiterjed az őszeres Izomer formára és ezek minden arányé keverékeire.
Amennyiben az ¥ csoport királis, egy (X) általános képletű vegyület dia sztereomerek keverékeként létezhet, és kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal reszolváiható egy di a s z tar e eme rb en dós í tót t
általános képleté vegyüietet — ahol R és Y jelentése a fentebb megásott — eredményezve.
Előnyösen a kristályosítást in sitii végezzük egy (1) általános képleté vegyület előbbiekben leírtak szerinti szintézisét követően, a nyers reakciőkeveréköt addig melegítve, amíg teljes vagy majonem zei'jes oldódást érünk el, majd megfelelő: sebesség—
7:5... CtZtKíöaZ gél addig hűtve, arrú.g a kívánt minőségű elegendő kristály képződik. A kristályokat utána szűréssel, összegyűjt jük.. A reszoiválás nősképp rs kivífceiezh.et ő bármilyen más alkalmas oldószerben, igy egy szénhrdrogétoen, példáéi heptánban agy (1) általános képletű vagyaiét megfelelt) mennyiségű oldószerbe való extrahárásával, az extraktwiot addig melegítve, amíg teljes oldódást érünk el, majd megfelelő sebességgel hűtve, amíg a kívánt minőségű elegendő kristály képződik, Adott esetben a szerves extraktumok vízzel moshatók, magnézium-szulfáton szárltbatők, és szűrhetők a leírt kristályosítás előtt,
Egy (I-al általános képletű vegyüiet hidroiizárható egy fent
R' ,O általános képietű vegyületté — ahol R jelentése a fentebb megadott — az előbbiekben: egy <·!) általános képlete vegyüiet (VJ általános képletű vegyületet eredményező hidrolízisére leírt módszer alkalmazásával.
Egy (Va) általános képietű vegyüiet alkalmazható egy
Rf:
ált ó.inos képietű vegyüiet előállítására — ahol R jelentése a fentebb megadott -— az előbbiekben egy ívj általános képietű vegyület (VI) általános képletű vegyületet eredményező átalakítására leírt módszer alkalmazásával„
Egy (Via) általános képietű vegyüiet alkalmazható egy
általános képletu vegyület ........ ahol az R jelentése a fentebb megadott — etintéziséhez egy (VI) általános képlete vegyület (Vll) általános képleté vegyületet eredményező átalakítására az előbbiekben leírt módszer alkalmazásával..
Sgy (VTIa) általános képleté vegyület alkalmazható egy
altal,..nos kopom a vegy,met — ahol R jelentése a fentebb megadott ....... szintéziséhez egy (Vll) általános képietü vegyület (Vili) általános képleté vegyületet eredményező: átalakítására az előbbiekben leírt módszert alkalmazva,
Sgy (Villái általános képietü vegyület alkalmazható egy általános képietü vegyület ahol R jelentése a fentebb megadott — szintéziséhez egy (Vili,) általános képietü vegyület (IX) általános képietü vegyületet eredményező átalakítására az előbbiekben leírt módszert alkalmazva,
Sgy (IXa; általános képletű vegyület d~(-)-mandoiasav sója a fentebb egy (IX) általános képietü vegyület manónlasav sójának előállítására leírt módszert alkalmazva állítható elő.
éz éj vegyületek a találmány további tárgyát képezik, égy tovább.·. szempont szerint a találmány rendelkezésre bocsátja a fentiekben definiált (1), (la), (IT), (111), (V), (Va), (VI), (Via), mn, miab (vili}, (Villa?, (IX) és (IXa.) általános képletű: vegyöieteket.
Különössé előnyös vegyüietek a következők:
(12,22, 58} - (2-ízopropil--5-metil~c.ikioh.exiXj -trassz-2- <3,4~di£inor~
- fen i. 1} -- ciki op r o p a n k a r be x i 1 á t, (12, 23, 52; - (2-ixopropii~5-met il-ciklohexzl} - transz™ (12, 2,8} --2--- (3, 4-difluor-fendl) -cikiopropánkarhoriiát, (18,21,52} -(2-izopropii-5-mefii-oikiohexii)-(8)-3-(3,4-difiuor-fenil}-2 - ρ r op e η o á t, (E} -3- (34 -di fluor-fenil} -2-propénsav, (23 -3- (3,4-di.fiuor-fendl} -2-propenoii -kioriö:
transz- (12, 28}-2- (3, 4-di.f Inor-fenil) -oiklopropánkarbensav; transz- (18,28} -2- (3, l-difluor-f endl) -eikiopropll-karbonil-klerid; transz-(18,22}-2-(3,i-difiuor-fsuli)-cikiopropil-karbonil-azid; transz-(12,23}-2-(3,4-difluor-feni!}-ciklopropil-amin; és (transz-(18, 23; -2- (3,l-difluor-feni!} ~oiklopropii-ammóni’ru}- (28} -2-í e ni 1 - 2 - h i dr ox 1 --e t a ne á t.
Példák:
A találmányt a következe, semmiképp sem korlátozd példák szemléltetik,
Es a példa &» <S>~3~ <3 ,é-diOg©f-ffeail)-2-propénsa.v eXőállita~ sári eku tatja be,
13,3 kg piridín és 0,72 kg piperidi.n kevertetett eiegyét 30oC~ ra melegítjük. Hozzáadunk 17,6 kg maionsavat, majd lassan, 50 perc alatt 12,ö kg 3,4~difluor~hsnzsldséiöet adagolunk az elegynez. á teaktmoelcgyU öO'r herere-< ets- rovatot 2 erí 36 percen
75.?&5/?XSy2 át kevertetjük. A reakcióelegyhez 58,5 kg vizet adunk, majd csökkentett nyomáson ledesztzilálunk 32 liter piriöin/vlz elegye!. A. reakcióelegyet 4ö perc alatt pH 1-re savanyítjuk 6,4 kg 37%-oa sósavoldattal, majd 2SöC-ra hütjük eres keverés közben. A. szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, kétszer mossuk 1%-os sósavéi™ dattal: (mosásonként 34,8 literrel;, egyszer vízzel (61 literrel;, majd a folyadékot a szűrőn eltávolít juk. A terméket 4O'®€ hőmérsékleten 2 4 éra 4ö percen keresztül csökkentett nyomáson szárítva 13,7 kg kristályos terméket kapunk.
2. példa:
Ess a példa az (28 -3- (3, <-dxbXfö©x-f«mXX) -Ü-propenoil-klorzd előállítását mutatja be.
8,2 kg (£?:-ο™ í3,4~diíIoor — feni 1; —2-propénsav, 7,4 kg toluol és 0,18 kg píridin kevertetett elegyét 65ftü~ra melegítjük, és utána 7,4 kg szelt inti-klór időt adunk, hozzá 30 perc alatt, Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további. 2 óra 15 percen át. kevertetjük, majd 8,7 kg toluollal hígítjuk. A felesleges szulfí·nil-kioridoz, kéu-dioxioot és hidrogén-kloridot 10 liter toluollal együtt csökkentett nyomáson kidesztilláivá körülbelül 9 kg £.E)-3- (3,4-dífiucr-fenij.;—2-propenoii-klori.dot kapunk toluoios oldatban.
Sz a példa az. (XE,2S,SK)-(2~izopropil-5~metiX-cikXohex.íi>~ <S) ~3“ (3,4-difluor-fanil)-2-prope.noát előáXXitásáfc mutatja be.
/,1 kg L-mentol 8,5 kg toluollal készített oldatát. 20 perc alatt hozzáadjuk a 2. példa szerint előállított (Sj-3-(3,4-difluor-tenii;-2-propeooil-kIoriá és 0,18 kg (2,28 mól; piridin
75, ZSSCSZzOZ oldatához: keverés körben 65°ü-on, Az adagolás befejezése étén a zeakcióelegyet további 4 óra 40 percen keresztül keverjük 6S°C~ on, majd lehűtjük 2S“C-ra, és további 14 órán át kevertetjük, Az oldatot 16 kg toluollal higitjuk, majd. először 6,4 kg oé-os vizes nátrium-klorid-oldattai, utána. 6,47 kg 6%-os nátriüst-hidrogén-karbonát-oldaItal és végül 6,1 kg vízzel mossuk, A kapott oldatot .20' liter oldószer csökkentett nyomáson történő szeotröpos doszt 11 ládájával szárítják. Hozzáadunk 33,9 kg dimetil-szolfoxidot, es a maradék toluoit csökkentett nyomáson kidesztrliálvs körülbelül 13» 3 kg (12,23,02}-(2-izopropil~5~meiil-cikiohexi.t)-(2f~3-(3,4-d.l.f iuor-feni.l)-2-propenoát dimetii-szulfoxiddai képzett 47,3 kg-ryi oldatához jutunk,
4, máid»:
Ez a példa (dimetíX-eauXfeáóaiem)-mebilid [dimetiX- (metiláa) ~ emo-k^-sxtxlf&nl előállítását mutatja be,
1,2 kg nátrium-hidroxld port (amelyet ágy nyerünk, hogy nátrium- hidroxid szemcséket egy forgó malomban 1 mm-es fémszitán át m?jor ut >’ es ö,2 kz ,ttzmM r’~s,d . dX?vtidd-'odáz t keverzetunk 90 percen át nitrogénatmoszférában Idő hőmérsékleten 2S,2 kg dimetil-szulfoxidbao.. Az igy nyert oldatot közvetlenül felhasználjuk az (12,23, 32) - (S-izopropil-S-metil-oiklohexílj -transz-z- (3, 4- di f le o r - f e n 11.) - c 1 ki ο p r opá n ka rbe· χ í lát e 1. oá 1.1.11 á s á h ο ζ,
Ess a példa a <dimetiX~szulfónium)-metIlid [dimetil- (motelén) -k<~seuXfán] előállítását mutatja be
970 no nátrium-hidroxld port (amelyet ügy nyerünk, hogy nátrium-hidrozid szemcséket egy forgó malomban 1 mm~es fémszitán át rmomrmon megöriünk) és: 4,26 g (trimetil-szulfoxonium)-jodidoz kevertetünk 10 percen át nxtrogénatnoszférában 2Ö-25*C hőmérsékleten 17' ml dimetli-szulfoxidban, Az Így nyert oldatot közvetlenül felteszná!jak az ( lé, 2S, 5R) - (k-izöpropii-o-metii-aiklehexli) - traz.sz-2··· (5,4-difAcor-feeil;-cikiopropáokerooxilát előállításához.
Körülbelül 8 , β kg (lé, 2S, 5é) - (2~izopröpii-~5~meti í-oikiohexi.!) - íé) -3~ ( 3.„ 4-dífiuor-fenil) ~2~propenoát és körülbelül 27,2 kg dímetíl-szrlfoxid elegyét keverés kézben 20 perc alatt beadagoljuk 25*3-00 körülbelül 2,6 kg fent leírtak szerint előállított (dinetii-szalfoxbni urg -met üld, körülbelül 4,2 kg nátr lem- jodrd, körülbelül őoö g víz és körülbelül 56 g nátrior-hfdroxid 27,7 kg dimetil-szülfoxíddai készített elegyébe. A reakcióelegyet további 2 óra 50 percen át kever retjük 25°C hőmérsékleten,, majd közvetlenül felhasználjak az (lé, 2a, Séj - (f-ízöpropii-S-metil-oíklohexíl) - transz- (lé, 2é( -2- (3, 4-d.lf Ioor-feni!} ~cíkiopropánkarboxilát előállít á sáh o z..
Bz a, példa az (ÍR, 2S, 5J?) - (2-ísopropil™S~met±l-cx1elo&exíl)-£r»m~<ÍR,2R)-2-(3,4-dl£luor~fesi!)-cikiopropán-karboxilát előállítását mutatja be,
A 6. példában leírtak szerint előállított (lé, 23, 52; - (2-izoprcpíi-é-artíi-c1klohex ii)~éren sz-2 ~(3,4-dlfluor-feni11-elklopropánka rboriiét nyers oldatát keverés közben felmelegitjük 25°C-rői
7S.V6syR&2öZ
SOK-ra 1. óra. alatt, és a hőmérsékletet tartjuk még további I órán keresztül, Ezek elán az elegyet 4 óra alatt lehűtjük SöA-ról 35h3-ra, 35°C-on tartjuk egy őrén át, majd 4 óra; alatt lehűtjük
26®C-ra, és 26°C~on tartjuk még 1 érán át, majd 3 éra alatt 13*C-ra hatjuk, és 19”C~on tartjuk 5 óra IQ percet keresztül, é termék kikristályosodik, és szűrőre gyűjtve 2,7 kg kristályos szilárd terméket, kapunk, amely 1,99 kg <15,25, 5.5} ~ (2-izopropil-5-met 11-ciklohexil) - transz- í 19, 25} -2- ( 3, 4-di.f luor-fenli} -ciklopropátkarhoxiiát és 35 g (19, 29, 55) ··· (2~izopropil~5~metil~ci klóhexil) -transz- (IS, 29} -2-<3, é-dlfluer-tenll) -olklopropánkarborilát keverékének bizonyulEss a példa «gy alternatív eljárást mutat be ar (:1^^29,59)-(2-iröprmpil-S-matll-clkloterli} - tárán»»- (19,29} -2- (3,4-dlf luor-leüli) ™ -clkXoprop&nkarböxilat előállítására
14,3 kg (44, 4 mól) (15,25, 59} - (z-lzopropil-ű-metll-oíklohoril):-transz-l-<3,4-dhfIuor-fenil;-oiklopropánkarboxliát 123,6 liter heptánnal készült oldatából csökkentett nyomáson ledesztzilálunk 32,5 liter heptánt. Ezután ez elegyet 34*C~tói 24cC-a hütjük 3 éra 29 perc alatt . Utána hozzáad juk <19, 25, 59} - (l-izopropil-S-metii-oitlohezil} -transz- <19, 29) -2- <3, 4-dif luor-íenil} •clklopropánfcarboxllát oltökristálysit, és az elegyet 5 óra 50 perc alatt 0cC~ra hűtjük. Szűréssel a terméket 7,95 kg oldószernedves kristályos szilárd anyagként kapjuk, amely 4,7. kg (19, 29, 55} - (2-ízopropil-S-metál-ciklohexil)- transz-(15,29}-2-(3,l-diflűor-fenil}-ciklopropánkarboxiiát és 1,1 kg (19,25,55) -(2-izopropii-5-metii-ciklohexil) -transz·· (1,9,25) -2- (3, 1-dif luor-tenil) -cikiopropánkarbozilát keverékének bizonyul.
Λ *
Eg a példa, a tranav- (XX,(3, 4^dx£lu©s:^fénxX) ^cxfelcpwpáa^ karbonsav előállítását mutatja be.
3,6 kg (91,8% díasztereomcr feleslege} · IP, 25, 58) - (2-izopropil-5-mezri-oiklohexil '> -transz··· (IP, 2P) -2- (3, 4-difluor-fenil}-clklopropánkarboxilatot feloldunk 13,8 kg etanolban, és keverés közben felmelegitjük 4 6oC-ra. Az eiegyhez 20 perc alatt hozzáadunk 3,1 kg 35%-cs vizes natrium-kidrcxid-oldatot, es az elegyet további 2 őrs 2? percig kevertetjük. Az elegyből csökkentett nyomáson 23 liter oldószert kiöesztillálunk, majd az elegyet 2á°C-rn ηΛχ 'ük, és Λ9, 3 <g vízzel zlgrt uk, ami után a felszabadult mentolt 3 x 3,3 kg tolóéiba extraháljuk. A visszamaradó vizes anyagot pH 2~re savanyítjuk 3,3 liter 37%-os sősavolöattal, és a terméket 8,8 kg toluolba extraháljuk, (majd még két mosást végzünk 3,2 kg és 3,3 kg mennyiségekkel} , Az egyesített tol colos ezt raktumokat 3,9 l iter 1%-os sósavoldattal mossuk, majd további 3,2 kg tóinóllal hígítjuk, és 25 liter oldószert csökkentett nyomáson azeotróposan ledesztiliálva szárítjuk. Egy 29,2 kg toloollai való végső hígítást 10 liter oldószer csökkentett nyomáson való dosztiHálása követ, ami köztibőlül 3,35 kg transz- (Iá,2.2} -2- (3,9-difloor-fenil) -cikiopropánkarbonsavat tartalmazó oldatot eredményez, amely alkalmas transz-(Ix,2x)-2-(3,3-difiuor-fenil;-eikiopropán-karbonil-klorid előállitására.
Ez a példa a txaasx-(ÍjK,2S) 2- (3,4-difIrtor-faulll-ciklopgopil” -EaghoniX-klorxd aldállibásáb aasta-tj:·» be.
A. fent leírtak szerint előáll!zott körülbelül 3,45 kg transz- <ÍX 21} -2-13, 3-dlfiuor-fenil) -ciklopropánkarbonsav körülbelül
12-13 kg toluollal készített oldatához 70 ml piridint adunk, és az elegyet 65*€-~rs melegítjük,: Egy őre alatt hozzáadunk 2,3 kg szülfinii-kioridot, és az elegyet 3 érán keresztül ?0°C hőmérsékleten kevertetjük, bég 0,5 kg szoltinii-kloridot adunk hozza, és tA \t' t'c Egy végső 0,5 kg adag szoltinii-kloridot adunk hozzá, és a reakeióelegyet 1 érán keresztül 70*C-on kevertetjök, majd iü^C-ra lehűtjük. Összesen 43 kg tolnoi részletekben (3 x IS kg toiooi) való hozzáadása közben az oldószert (körülbelül 60 litert) csökkentett nyomáson ledesztiliál juk az elegyből, majd a körülbelül 3,8 kg transz-(12,22)-2-<3,4-d1f1nor-reni1)-cikicp r ο p iI-karbo ni1-kiorid mintégy 6-8 1 itér toluollal készült oldatát lehűtjük 20°C-ra,
11. példa:
Sa a példa a transz- (li?, 2JR) -2- ( 3, -ciklopropil-karbonil—azid eidáXiitását mutatja he.
Körülbelül 3, & kg transz-(Iá,22)-2-(3, 4-difloor-fenil)-cikXoptopll-karbohí1-klorid körülbelül 6-8 liter toluollal készült oldatát i°C-on 74 pere alatt hozzáadjuk 1,24 kg nátrium-azid, 56 g (tetrabotli-ammőnium) -bromid és 022 g nátrium-karbonát 6,2 kg vízzel készült elegyéhez Ι,ό^-οπ keverhetve. Az elegyet O^O-on 1 őrs 55 percen át keverjük, majd a vizes fázist 3,8 kg hideg vízzel hígítjuk, és rövid kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk. .A toioolos fázist mégegyszer mossuk 0°C-on 3,8 kg vizzei, majd 3,3 liter 205-os vizes nátrium-kloríd-oldattal, majd 35C-on tároljók további felhasználásig.
A XI« példában leírtak szerint előállított transz-(1A,23}-2- (3, l-difluor-feníl).-ciklöpropil-karboníí-azld. hideg oldatát 41 perc alatt keverés körben hozzáadjuk 6,0 kg toiuoihoz X00oC-cn. Az: elegyet további 55 percen át kevertetjük 100’C-on, majd 20cC-ra hatjuk, és X óra 15 perc alatt keverés kézben 60%'~οη nozzaatjuk 18f 2 kg 3% sösavoldathoz. 65 perc elteltével az oldatot 34 kg vízzel hígítjuk, és lehűtjük 25'°C~ra. A toluolos fázist elválasztjuk, és a vizes rétégét pa 12-re ingositjuk 3,8 kg 453-os nátrium-hldroxid-oIdátra1, és a terméket utána 31 kg e ti 1-aoetátba extrádéijuk, és vízzel kétszer mossuk, mosásonként 13,7 kg vizet használva, igy 2, β kg 131,8% enantíomer feieslegű; transz- jlA,2S) -2- Í3, 4-díf luor-f enil) -cl kiopropii.-ami.nz kapunk 29, 5 liter etil-ace tatban..
ka e példa a [ txanszr-<1P., 2S) -2-(3,4-difluor-feuxl) -oíblppropil-mtoén.lwa] - (2R)-2“f@níl“2”hidroxi™efcaaoát előállítását mtat-ia be,
2,26 kg 3-t-jmandulasavat adunk 2,6 kg (81,8% enantiomer feleslegül transz-(131,235-2-(3,4-olfluor-fenll)-ciklopropil-amin
45,3 liter etii-acetáttal készült oldatéhoz 17öC-on keverés közben, Az elegye! 25®C hőmérsékleten 3 óra 8 percen át kevertetjük, majd szűrjük, és kétszer mossuk, összesen 13,8 kg etil-aoetátoal. A kristályos terméket 43°C~on csökkentett nyomáson 23 érán keresztül szárítva, 4,43 kg ír ráess- (13, 25) -2-(3,4-di.rluor-f enil) -cikiopr opi 1 - ammónl um}~ · 2 R .· -2 - feni 1 -2 -hl dr oxi - et anoá t o t kapunk.
Szabadalmi igénypont

Claims (1)

1. A [transz-(11,25;-2-(3,i-diíioor-íonii}-cikiooropii-awndniunu ~12R} -2-f enil~2~hidtoxí~etauöát wgyület,
HU0302287A 2000-06-02 2001-05-31 Eljárás ciklopropánkarbonsav-észterek és származékaik előállítására HU230303B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487.4 2000-06-02
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
SE0002101-4 2000-06-06
PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302287A2 HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
HUP0302287A3 HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
HU230303B1 true HU230303B1 (hu) 2015-12-28

Family

ID=26244412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302287A HU230303B1 (hu) 2000-06-02 2001-05-31 Eljárás ciklopropánkarbonsav-észterek és származékaik előállítására

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (hu)
EP (4) EP2292591A3 (hu)
JP (2) JP4944344B2 (hu)
KR (1) KR100755170B1 (hu)
CN (2) CN1211344C (hu)
AR (2) AR028110A1 (hu)
AT (1) ATE386011T1 (hu)
AU (2) AU2001262875B2 (hu)
BG (4) BG65922B1 (hu)
BR (2) BRPI0111329B1 (hu)
CA (3) CA2746622C (hu)
CY (1) CY1108100T1 (hu)
CZ (2) CZ302384B6 (hu)
DE (1) DE60132771T2 (hu)
DK (1) DK1292561T3 (hu)
EE (1) EE05215B1 (hu)
ES (1) ES2300331T3 (hu)
HK (1) HK1052171B (hu)
HU (1) HU230303B1 (hu)
IL (4) IL152778A0 (hu)
IS (1) IS8828A (hu)
MX (1) MXPA02011794A (hu)
MY (2) MY140938A (hu)
NO (1) NO20025664L (hu)
NZ (2) NZ535112A (hu)
PL (1) PL205232B1 (hu)
PT (1) PT1292561E (hu)
SI (1) SI1292561T1 (hu)
SK (1) SK287215B6 (hu)
TW (1) TWI290549B (hu)
WO (1) WO2001092200A1 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
US7566722B2 (en) 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
SI2340252T1 (sl) 2008-09-09 2016-02-29 Astrazeneca Ab Postopek priprave (1S-)1-alfa, 2-alfa, 3-beta(1S*,2R*)5-beta))-3-(7-(2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino)-5- (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-D)pirimidin-3-il)-5-(2-hidroksietoksi) ciklopentan-1,2-diola in njegovih vmesnih spojin
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
BR112012033500A2 (pt) * 2010-06-30 2016-11-29 Actavis Group Hf processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido
RS57331B1 (sr) * 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
CA2859743A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2222859T3 (es) * 1996-04-09 2005-02-16 Givaudan Sa Derivados de ciclopentenbutanol.
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
TR200002380T2 (tr) * 1998-02-17 2001-03-21 Astrazeneca Uk Limited Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso

Also Published As

Publication number Publication date
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
IL193071A0 (en) 2009-02-11
PL359268A1 (en) 2004-08-23
CN102295555B (zh) 2014-05-28
CA2408591C (en) 2010-06-22
BG110635A (bg) 2010-08-31
HK1052171B (zh) 2008-07-25
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
AU6287501A (en) 2001-12-11
MY140938A (en) 2010-02-12
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
CN1431992A (zh) 2003-07-23
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
AR070510A2 (es) 2010-04-14
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
PT1292561E (pt) 2008-04-21
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
US7906662B2 (en) 2011-03-15
MY157627A (en) 2016-06-30
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
BR0111329A (pt) 2003-06-10
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
EE05215B1 (et) 2009-10-15
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
CA2746622C (en) 2014-01-21
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
TWI290549B (en) 2007-12-01
US8183412B2 (en) 2012-05-22
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
IL152778A0 (en) 2003-06-24
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
BG110454A (bg) 2009-12-31
EE200200666A (et) 2004-06-15
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
CN1211344C (zh) 2005-07-20
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
CA2641976C (en) 2012-03-20
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
US7122695B2 (en) 2006-10-17
CN102295555A (zh) 2011-12-28
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
IS8828A (is) 2009-06-05
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
BG110640A (bg) 2010-09-30
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
IL193071A (en) 2011-12-29
NZ535112A (en) 2006-04-28
NZ522639A (en) 2004-10-29
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
IL214718A0 (en) 2011-09-27
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
NO20025664L (no) 2002-11-25
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
AR028110A1 (es) 2003-04-23
IL152778A (en) 2008-12-29
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230303B1 (hu) Eljárás ciklopropánkarbonsav-észterek és származékaik előállítására
CN101495444B (zh) 用于制备光学活性环丙胺的方法
TWI363050B (en) Preparation of 2-dihaloacyl-3-aminoacrylic esters and 3-dihalomethylpyrazole-4-carboxylic esters
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
CN113336689B (zh) 3-(α-氟乙烯基/羰基)吲哚类化合物的合成方法及抗癌活性
WO2020215357A1 (zh) 制备手性β-羟基羧酸酯化合物的方法
CN100417636C (zh) 光学活性的1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺n-单烷基衍生物及其制备方法
CN103788073B (zh) 一种制备伏立康唑关键中间体的新方法
WO2006080401A1 (ja) フッ素化プロリン誘導体の製造方法
TWI739789B (zh) 製備經取代的２－芳基乙醇之方法
CN1275946C (zh) 制备外消旋与对映异构纯的1,5－二芳基－3－三氟甲基－△2－吡唑啉衍生物的方法
JP3338227B2 (ja) ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
US6921832B2 (en) Optically active fluorine-containing compounds and processes for their production
JP3184646B2 (ja) ジブロモジフルオロメタンの回収方法
CN113072456A (zh) 一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JP2009019004A (ja) 光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法
JPH05111638A (ja) 不斉誘起触媒
JPS641472B2 (hu)
JP2003535086A (ja) アリールオキシエステル及び酸化合物
JPS63171889A (ja) ｍ−置換ベンジルアルコ−ルの製造法
JPH06306009A (ja) 光学活性２−置換−３−メチルアルカン酸の製造方法
JPH0489441A (ja) 光学活性２―アルカノールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees