BRPI0111329B1 - Compostos intermediários - Google Patents

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Abstract

"processo para a preparação de um composto, e, compostos intermediários". a invenção refere-se a um novo processo para a preparação de certos ésteres de ácido ciclopropil carboxílico e outros derivados de ácido ciclopropil carboxílico; a um novo processo para a preparação de dimetilsulfoxônio metilida e dimetilsulfônio metilida; ao uso de certos ésteres de ácido ciclopropil carboxílico em um processo para a preparação de intermediários, que podem ser usados na sintese de entidades farmaceuticamente ativas: e a certos intermediários providos por estes processos.

Description

(54) Título: COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS (51) Int.CI.: C07C 67/347; C07C 69/003; C07C 69/017; C07C 69/743; C07C 69/753; C07C 61/04; C07C 69/96; C07C 233/58 (30) Prioridade Unionista: 02/06/2000 GB 0013487.4, 06/06/2000 SE 0002101-4 (73) Titular(es): ASTRAZENECA AB (72) Inventor(es): ADRIAN CLARK; ELFYN JONES; ULF LARSSON; ΑΝΝΑ MINIDIS “COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS”.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de certos ésteres de ácido ciclopropil carboxílico e outros derivados de ácido ciclopropil carboxílico; a um novo processo para a preparação de dimetilsulfoxônio metilida e dimetilsulfoxônio metilida; ao uso de certos ésteres de ácido ciclopropil carboxílicos em um processo para a preparação de intermediários, que pode ser usado na síntese de entidades farmaceuticamente ativas; e a certos intermediários providos por estes processos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a invenção provê portanto um processo para a preparação de um composto de fórmula (I):
Figure BRPI0111329B1_D0001
(I) em que:
R é fenila substituída por um ou mais halogênios;
Y é OR1, em que R1 é uma alquila de cadeia reta, alquila ramificada, cicloalquila, ou um grupo biciclo-heptila substituído (por exemplo, bornila), que compreende contactar um composto de fórmula (II):
O
R-CH=CH-C-Y (II) em que R e Y são como acima definidos, com dimetilsulfoxônio metilida na presença de um solvente.
De modo adequado, o solvente é um solvente polar, preferivelmente sulfóxido de dimetila. Adequadamente, a reação é executada
Petição 870160069202, de 22/11/2016, pág. 6/11 èO em de -10°C - 90°C, preferivelmente a 25°C.
, O dimetilsulfoxônio metilida pode ser preparado pela reação de um sal de trimetilsulfoxônio com uma base forte sólida, preferivelmente em forma sólida, em sulfóxido de dimetila em temperatura ambiente ou elevada. Adequadamente, a base é um hidróxido metálico, por exemplo NaOH, LiOH, ou hidreto de metal alcalino, por exemplo NaH. Preferivelmente, a base é hidróxido de sódio.
De modo preferido, iodeto de trimetilsulfoxônio é agitado com pó de hidróxido de sódio em sulfóxido de dimetila (na ausência de um φ 10 catalisador de transferência de fase, opcionalmente sob nitrogênio, a de 225°C por 90 minutos. Altemativamente, o dimetilsulfoxônio metilida pode k ser preparado a partir de um sal de trimetilsulfoxônio (preferivelmente iodeto ou cloreto) usando hidróxido de sódio em sulfóxido de dimetila com um catalisador de transferência de fase, por exemplo, brometo de tetrabutil-n15 amônio, ou com outras bases fortes, tais que hidretos de metal alcalino, em sulfóxido de dimetila.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (III):
(III) em que R é como acima definido com um agente de cloração adequado, na 20 presença de um solvente inerte e de um catalisador opcional em uma temperatura de 0-200°C. Preferivelmente, Y é OR1, o agente de cloração é cloreto de tionila, o solvente inerte é tolueno, e o catalisador é piridina.
Adequadamente, a temperatura de reação é de 0°C. O cloreto ácido resultante é então reagido com ΥΉ ou Y‘, (em que Y' é uma espécie aniônica de Y), Y é como acima definido, opcionalmente em uma temperatura elevada, tal que de 100°C.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado usando química padrão, por exemplo pelo contato de um composto da fórmula (IV): o
II
R-C-H (IV) em que R é como acima definido, com ácido malônico, na presença de piridina e piperidina em uma temperatura elevada, preferivelmente de 5090°C.
Um composto de fórmula (I) pode ser hidrolisado usando hidrólise básica para fornecer um composto de fórmula (V):
A 0
Λ li
R--C-OH (V) em que R é como acima definido. Por exemplo, grupos de éster são preferivelmente removido por hidrólise básica usando um hidróxido de metal alcalino, tal que hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, ou hidróxido de amônio quaternário em um solvente, tal que água, um álcool aquoso ou tetraidrofurano aquoso, em uma temperatura de 10-100°C. De modo mais preferido, a base é hidróxido de sódio, o solvente é etanol, e a temperatura da reação é de 50°C.
Um composto de fórmula (V) pode ser usado para gerar um composto da fórmula (VI):
A « (VI) em que R é como acima definido, por reação com cloreto de tionila ou outro agente de cloração adequado, na presença de tolueno, ou outro solvente adequado, e um catalisador opcional, preferivelmente piridina, a de 0-200°C. Preferivelmente, a temperatura é de 65-70°C.
Um composto de fórmula (VI) pode ser usado na síntese de um composto de fórmula (VII):
Λ ιι
R-L--C-N3 (VII) em que R é como acima definido, por reação com uma azida de metal alcalino (preferivelmente azida de sódio) na presença de um catalisador de transferência de fase (preferivelmente brometo de tetra-n-butilamônio), carbonato de potássio aquoso e um solvente inerte (preferivelmente tolueno).
De modo preferido, a temperatura da reação é de 0-10°C.
Um composto da fórmula (VII) pode ser usado na síntese de um composto da fórmula (VIII):
R--NH3+CI(VIII) em que R é como acima definido, por rearranjo em tolueno em temperaturas de entre 0°C e 200°C, preferivelmente em uma temperatura de reação de 9010 100°C, após 0 que 0 intermediário isocianato é reagido com ácido clorídrico em temperaturas elevadas, preferivelmente de 85-90°C.
Uma amina de origem desprotonada (base livre) da fórmula (IX):
Figure BRPI0111329B1_D0002
(ix) em que R é como acima definido, por ser liberada pelo ajuste do pH de uma 15 solução aquosa do sal de um composto da fórmula (VIII) para 10 ou mais.
Este pode ser então convertido a outros sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, preferivelmente ácido mandélico. O sal do ácido R-(-)mandélico de um composto da fórmula (IX) pode ser gerado pela adição do ácido R(-)-mandélico em temperatura ambiente ou elevada a uma solução de um composto da fórmula (IX) em um solvente, preferivelmente acetato de etila. Preferivelmente, a temperatura é de 20°C.
Adequadamente, R é fenila opcionalmente substituída por um
Figure BRPI0111329B1_D0003
ou mais átomos de halogênio. Preferivelmente, R é fenila substituída por um ou mais átomos de flúor. De modo mais preferido, R é 4-fluorofenila ou 3,4difluorofenila.
- Preferivelmente Y é D-mentóxi, ou mais preferivelmente, L5 mentóxi.
Os compostos das fórmulas (I) e (IX) podem existir em diferentes formas isoméricas (tais que cis/trans, enanciômeros, ou diastereoisômeros). O processo desta invenção incluir todas tais formas isoméricas e misturas das mesmas em todas as proporções.
φ 10 Quando Y é quiral, um composto da fórmula (I) será uma mistura de diastereoisômeros e pode ser resolvido para fornecer um composto diastereomericamente enriquecido da fórmula (Ia).
Figure BRPI0111329B1_D0004
em que R e Y são como acima definidos, por cristalização ou por métodos cromatográficos. Preferivelmente, a cristalização é executada in situ, seguindo-se à síntese de um composto da fórmula (I), como acima descrito, pelo aquecimento da mistura da reação bruta até que seja alcançada uma dissolução total ou quase total, então resfriamento em uma taxa apropriada, até que cristais suficientes da qualidade desejada sejam formados. Os cristais são então coletados por filtração. Altemativamente, a resolução pode ser executada em qualquer outro solvente adequado, tal que um hidrocarboneto, por exemplo heptano, pela extração de um composto da fórmula (I) em uma quantidade adequada do solvente, aquecimento dos extratos até que uma dissolução total seja alcançada, então resfriamento em uma taxa apropriada, até que cristais suficientes da qualidade desejada sejam formados.
Opcionalmente, os extratos orgânicos podem ser lavados com água, secados com sulfato de magnésio e filtrados antes da cristalização acima descrita.
Um composto da fórmula (Ia) pode ser hidrolisado para fornecer um composto da fórmula (Va):
Figure BRPI0111329B1_D0005
em que R é como acima definido, usando o método acima descrito para a 5 hidrólise de um composto da fórmula (I) para fornecer um composto da fórmula (V).
Um composto da fórmula (Va) pode ser usado para gerar um composto da fórmula (Via):
Figure BRPI0111329B1_D0006
em que R é como acima definido, usando o método acima descrito para a 10 conversão de um composto da fórmula (V) para fornecer um composto da fórmula (VI).
Um composto da fórmula (Via) pode ser usado na síntese de um composto da fórmula (Vila):
Figure BRPI0111329B1_D0007
em que R é como acima definido, usando o método acima descrito para a 15 conversão de um composto da fórmula (VI) para fornecer um composto da fórmula (VII).
Um composto da fórmula (Vila) pode ser usado na síntese de um composto da fórmula (VHIa) :
NH3+CI(Vnia) em que R é como acima definido, usando o método acima descrito para a conversão de um composto de fórmula (VII) para fornecer um composto da fórmula (VIII).
Um composto da fórmula (VHIa) pode ser usado na síntese de um composto da fórmula (IXa) ,\V''
NH, (IXa) em que R é como acima definido, usando o método acima descrito para a conversão de um composto da fórmula (VIII) para fornecer um composto da fórmula (IX).
O sal de ácido R-(-)- mandélico de um composto da fórmula (IXa) pode ser gerado usando o método acima descrito para a geração do sal de ácido mandélico de um composto da fórmula (IX).
Os novos compostos constituem um aspecto adicional da invenção. Em um outro aspecto, a invenção provê, portanto, compostos da fórmula (I), (Ia), (II), (III), (V), (Va), (VI), (Via), (VII), (VIII), (VHIa), (IX) e (IXa), como acima definido.
Compostos particularmente preferidos incluem:
Trans-2-Çi,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2isopropil-5-metilciclo-hexila;
Trans-2-(2,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (lR,2S,5R)-2isopropil-5-metilciclo-hexila;
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2- propenoato de (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-58
Figure BRPI0111329B1_D0008
í/| metilciclo-hexila;
Ácido (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenóico;
Cloreto de (E)-3- (3,4-difluorofenil)-2-propenoíla;
Ácido trans- (IR, 2R)-2- (3,4-difluorofenil) ciclopropanocarboxílico;
Cloreto de /ra«5'-(lR,2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanocarbonila; 7ra«.v-(lR, 2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanocarbonil azida; 7>’í7«5-(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropil amina;
e (2R)-2-hidróxi-2-feniletanoato de Zran5-(1R, 2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanamínio.
EXEMPLOS
A invenção é ilustrada através dos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplo 1.
Este exemplo ilustra a preparação do ácido (E)-3- (3,4difluorofenil)-2-propenóico.
Uma mistura agitada de piridina (15,5 kg) e piperidina (0,72 kg) foi aquecida a 90°C. Ácido malônico (17,6 kg) foi adicionado, seguindo por adição lenta, durante 50 minutos, de 3,4- difluorobenzaldeído (12,0 Kg). A mistura da reação foi agitada a 90°C por um adicional de 4 horas e 36 minutos. Foi adicionada água (58,5 kg) e 32 litros da mistura de piridina/ água foram então destilados a partir do reator sob pressão reduzida. A mistura da reação foi acidificada a um pH de 1 com 37% de ácido clorídrico (6,4 kg) durante um período de 40 minutos, então resfriada a 25°C com forte agitação. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados duas vezes com ácido clorídrico a 1% (34,8 1 por lavagem), uma vez com água (61 1) e então o líquido foi inteiramente extraído no filtro. O produto foi então secado sob vácuo a 40°C por 24 horas e 40 minutos, fornecendo 13,7 kg de produto cristalino.
Exemplo 2.
Este exemplo ilustra a preparação de cloreto de (E)-3-(3,4difluorofenil)-2-propenoíla.
Uma mistura agitada de ácido (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2propenóico (8,2 kg), tolueno (7,4 kg) e piridina (0,18 kg) foi aquecida a 65°C e então cloreto de tionila foi adicionado durante 30 minutos. A reação foi agitada por um adicional de 2 horas e 15 minutos após a adição ter sido completada, então diluída com tolueno (8,7 kg). Cloreto de tionila em excesso, dióxido de enxofre e cloreto de hidrogênio foram então destilados, junto com tolueno (10 1) sob pressão reduzida, fornecendo uma solução do cloreto de (E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoíla (aproximadamente 9 kg) em tolueno.
Exemplo 3.
Este exemplo ilustra a preparação de (E)-3-(3,4-difluorofenil)2-propenoato de (1R,2S, 5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexila.
Uma solução de L-mentol (7,1 kg) em tolueno (8,5 kg) foi adicionada durante um período de 20 minutos à solução de cloreto de (E)-3(3,4-difluorofenil)-2-propenoíla (preparada como no Exemplo 2) e piridina (0,18 kg, 2,28 mol) com agitação a 65°C. A mistura da reação foi agitada a 65°C por um adicional de 4 horas e 40 minutos após a adição ter sido completada, então resfriada a 25°C e agitada por 14 horas. A solução foi diluída com tolueno (16 kg), lavada com cloreto de sódio aquoso a 5% 9 6,4 kg), então com hidrogênio carbonato de sódio a 6% (6,47 kg), então com água (6, 1 kg). A solução foi secada azeotropicamente por destilação do solvente (20 1) sob pressão reduzida. Sulfóxido de dimetila (33,9 kg) foi adicionado e o tolueno remanescente foi destilado sob pressão reduzida, fornecendo 47,3 kg de uma solução de (E) -3-(3,4- difluorofenil)-2propenoato de (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexila (aprox. 13,3 kg) em sulfóxido de dimetila.
Exemplo 4.
·· *··
Este exemplo ilustra um método de preparação de dimetilsulfoxônio metilida (dimetil(metileno)oxo-X6- sulfano).
Pó de hidróxido de sódio (1,2 kg) preparado pela moagem de pelotas de hidróxido de sódio em um moinho rotativo através de uma peneira metálica de 1 mm, e iodeto de trimetilsulfoxônio (6,2 kg) foram agitados em sulfóxido de dimetila (25,2 kg) sob uma atmosfera de nitrogênio a 25°C por 90 minutos. A solução foi diretamente usada na preparação de trans-2-(3,4difluorofenil) ciclopropanocarboxilato de (IR, 2S, 5R)-2- isopropil-5metilciclo-hexila.
Exemplo 5.
Este exemplo ilustra um método de preparação de dimetilsulfônio metilida (dimetil(metileno) -X4-sulfano).
Pó de hidróxido de sódio (970 mg) preparado pela moagem de pelotas de hidróxido de sódio em um moinho rotativo através de uma peneira metálica de 1 mm, e iodeto de trimetilsulfônio (4,66 g) foram agitados em sulfóxido de dimetila (17 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a de 20-25°C por 10 minutos. A solução foi diretamente usada na preparação de trans-2(3,4-difluorofenil) ciclopropanocarboxilato de (IR, 2S, 5R)-2- isopropil-5metilciclo-hexila.
Exemplo 6.
Este exemplo ilustra a preparação de -2-(3,4difluorofenil) ciclopropanocarboxilato de (IR, 2S, 5R)-2- isopropil-5metilciclo-hexila.
Uma solução de 3,4-difluorofenil-2-propenoato de (IR, 2S, 25 5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexila (aproximadamente 8,6 kg) em sulfóxido de dimetila (aproximadamente 27,9 kg) foi adicionada com agitação durante 20 minutos a uma mistura de dimetilsulfoxônio metilida (aproximadamente 2,6 kg, preparada como acima descrito), iodeto de sódio ((E)-3-(aproximadamente
Figure BRPI0111329B1_D0009
4,2 kg), água (aproximadamente 500 g) e hidróxido de sódio (aproximadamente 56 g) em sulfóxido de dimetila (27,7 kg) a 25°C. A mistura da reação foi agitada por um adicional de 2 horas e 50 minutos a 25°C, então usada diretamente para a preparação de trans- (IR, 2R)-2- (3,4difluorofenil) ciclopropanocarboxilato de (IR, 2S, 5R)-2- isopropil-5metilciclo-hexila.
Exemplo 7.
Este exemplo ilustra a preparação de tra«5-( 1R,2R)-2-(3,4difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5metilciclo-hexila.
Uma solução bruta de trans-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexila, produzida como descrito no Exemplo 6, foi aquecida com agitação a de 25°C a 50°C durante um período de 1 hora e a temperatura foi mantida por mais 1 hora. A mistura foi então resfriada com agitação a de 50°C a 35°C durante 4 horas, mantida a 35°C por 1 hora, então resfriada a 26°C por 4 horas, mantida a 26°C por 1 hora, então resfriada a 19°C durante 3 horas e mantida a 19°C por 5 horas e 10 minutos. O produto cristalizado foi coletado por filtração, fornecendo um sólido cristalino (2,7 kg), que foi verificado como contendo uma mistura de trms-QR, 2R) -2- (3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexila (1,99 kg) e trans-(lS, 2S)-2- (3,4difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5metilciclo-hexila (85 g).
Exemplo 8.
Este exemplo ilustra um método alternativo de preparação de trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (1R,2S, 5R)2-isopropil-5-metilciclo-hexila.
n-Heptano (82,5 1) foi destilado sob pressão reduzida a partir de uma solução de trans-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexila (14,3 kg, 44,4 mol) em heptano (128,6 1). A mistura foi então resfriada de 34°C a 24°C durante um período de 3 horas e 20 minutos. Cristais de semente de /ra«s-(lR,2R)-2-(3,4difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (1R,2S, 5R)-2-isopropil-5metilciclo-hexila foram então adicionados e a mistura foi resfriada a 0°C durante um período de 5 horas e 50 minutos. A filtração forneceu o produto como um sólido úmido de solvente cristalino (7,05 kg), que foi verificado como contendo uma mistura de /ra/«-(lR,2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (1R,2S, 5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexila (4,7 kg) e trans-(Y&, 2S)-2- (3,4- difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexila.
Exemplo 9.
Este exemplo ilustra um método de preparação de ácido trans(1R, 2R)-2- (3,4-difluorofenil) ciclopropanocarboxílico.
Trans-(IR, 2R)-2- (3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxilato de (IR, 2S, 5R) -2-isopropila-5- metilciclo-hexila (9,6 kg, 91,8% de excesso diastereomérico) foi dissolvido em etanol (13,8 kg) e aquecido com agitação a 46°C. Hidróxido de sódio aquoso a 45% (3,1 kg) foi adicionado durante um período de 20 minutos e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas e 27 minutos. O solvente (28 1) foi destilado com água (29,3 kg), após o que o mentol liberado foi extraído em tolueno (3 lavagens de 3,3 kg cada).
O material aquoso remanescente foi acidificado ao pH de 2 com 37% de ácido clorídrico (3,3 1) e o produto foi extraído em tolueno (8,6 kg, então mais 2 lavagens de 4,2 kg e 4,3 kg). Os extratos de tolueno combinados foram lavados com ácido clorídrico a 1% (4,9 1), então diluídos com mais tolueno (4,2 kg) e secados azeotropicamente por destilação do solvente (25 1) sob pressão reduzida. Uma diluição final com tolueno (24,2 kg) foi seguida por destilação do solvente sob pressão reduzida (10 1) fornecendo uma solução contendo ácido trans (IR, 2R)-2-(3,4-difluorofenil)
Figure BRPI0111329B1_D0010
ciclopropano carboxílico (aproximadamente 3,45 kg) adequada para a produção de cloreto de trans-(UA, 2R)-2- (3,4difluorofenil)ciclopropanocarbonila.
Exemplo 10.
Este exemplo ilustra um método de preparação de cloreto de trans-(lR, 2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carbonila.
Piridina (70 ml) foi adicionada a uma solução de ácido trans(1R, 2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carboxílico (aproximadamente 3,45 kg) em tolueno (aproximadamente 12-15 kg) preparada como acima descrito, e a mistura foi então aquecida a 65°C. Cloreto de tionila (2,3 kg) foi adicionado durante um período de 1 hora e a mistura foi agitada a 70°C por 3 horas. Cloreto de tionila (0,5 kg) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 2 horas a 70°C. Uma alíquota final de cloreto de tionila (0,5 kg) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada por 1 hora a 70°C, então resfriada a 40°C. Adições periódicas de tolueno (45 kg, 3 adições de 15 kg cada) foram feitas durante a destilação de solvente (aproximadamente 60 1) a partir da mistura e sob pressão reduzida, então a solução de cloreto de trans(1R, 2R)-2- (3,4- difluorofenil) ciclopropanocarbonila (aproximadamente 3, 8 kg) em tolueno (aproximadamente 6- 91) foi resfriada a 20°C.
Exemplo 11.
Este exemplo ilustra um método de preparação de trans-(YR., 2R)-2- (3,4-difluorofenil) ciclopropanocarbonil azida.
Uma solução de cloreto de trans-(lR, 2R)-2- (3,4difluorofenil) ciclopropanocarbonila (aproximadamente 3,8 kg) em tolueno (aproximadamente 6-9 1) a 1°C foi adicionada durante um período de 74 minutos a uma mistura de azida de sódio (1,24 kg), brometo de tetrabutilamônio (56 g), e carbonato de sódio (922 g) em água (6,2 kg), com agitação a 1,5°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e 55 minutos, então a camada aquosa foi diluída com água fria (3,8 kg), agitada brevemente, e
Figure BRPI0111329B1_D0011
então separada. A camada de tolueno foi lavada mais uma vez a 0°C com água (3,8 kg), então com cloreto de sódio aquoso a 20% (3,8 1) e armazenada a 3°C para uso posterior.
Exemplo 12.
Este exemplo ilustra um método de preparação de transia 1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropilamina.
Uma solução fria de trans-(lR, 2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanocarbonil azida, preparada como descrito no Exemplo 11, foi adicionada durante um período de 41 minutos a tolueno (6,0 kg) com agitação a 100°C. A mistura foi agitada por mais 55 minutos a 100°C, então resfriada a 20°C e adicionada durante um período de 2 horas e 15 minutos a ácido clorídrico (3 M, 18,2 kg) com agitação a 80°C. Após 65 minutos, a solução foi diluída com água (34 kg) e resfriada a 25°C. A camada de tolueno foi removida e a camada aquosa foi tomada básica a um pH de 12 com 45% de hidróxido de sódio (3, 8 kg) e o produto foi então extraído em acetato de etila (32 kg) e lavado duas vezes com água (13,7 kg) por lavagem), fornecendo uma solução contendo zza«s-(lR, 2S)-2- (3,4-difluorofenil) ciclopropilamina (2, 6 kg, 91, 8% de excesso enanciomérico) em acetato de etila (29,5 1).
Exemplo 13.
Este exemplo ilustra um método de preparação de (2R)-2hidróxi-2-feniletanoato de Zra«s-flR,2S)-2- (3,4-difluorofenil) ciclopropilamínio.
Ácido R-(-)-mandélico foi adicionado a uma solução contendo trans-(lR,2S)-2- (3,4- difluorofenil) ciclopropilamina (2,6 kg, 91,8% de excesso enanciomérico), com agitação a 17°C em acetato de etila (45,3 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 3 horas e 8 minutos, então filtrada e lavada duas vezes com acetato de etila (13,8 kg no total). O produto cristalino foi secado a 40°C sob pressão reduzida por 23 horas, fornecendo (2R)-2-hidróxi2-feniletanoato de /ra7u-(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanamínio.

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em:
5 Cloreto de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropano carbonila; e (2R)-2-hidróxi-2-feniletanoato de trans (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanamínio.
2. Composto intermediário, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser Cloreto de trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)
10 ciclopropano carbonila.
3. Composto intermediário, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (2R)-2-hidróxi-2-feniletanoato de trans(1R,2S)2-(3,4-difluorofenil) ciclopropanamínio.
Petição 870180001944, de 09/01/2018, pág. 7/11
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
CA2668180A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
CA2734454C (en) 2008-09-09 2016-09-13 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s-[1-alpha,2-alpha,3-beta(1s*,2r*)5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol and to its intermediates
EP2560939A2 (en) * 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
EP2588441A2 (en) * 2010-06-30 2013-05-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
AU2011284688B2 (en) * 2010-07-29 2015-07-16 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
JP2014501756A (ja) 2010-12-20 2014-01-23 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289534A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―ジカルボン酸及びその製造方法
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
DE69708368T2 (de) * 1996-04-09 2002-09-26 Givaudan Sa Cyclopentanbutanolderivate als Duftstoffe
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
IL137812A0 (en) * 1998-02-17 2001-10-31 Astrazeneca Uk Ltd Novel triazolo (4,5-d) pyrimidine compounds
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

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EP1292561A1 (en) 2003-03-19
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
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CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
IL193071A (en) 2011-12-29
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
US7906662B2 (en) 2011-03-15
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HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
IL214718A0 (en) 2011-09-27
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
CN1211344C (zh) 2005-07-20
TWI290549B (en) 2007-12-01
US8183412B2 (en) 2012-05-22
AR028110A1 (es) 2003-04-23
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EP2292582A3 (en) 2011-11-02
PT1292561E (pt) 2008-04-21
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
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US7122695B2 (en) 2006-10-17
IS8828A (is) 2009-06-05
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EP1292561B1 (en) 2008-02-13
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
MY157627A (en) 2016-06-30
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
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WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
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SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
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BG66158B1 (bg) 2011-09-30
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
AR070510A2 (es) 2010-04-14
SK287215B6 (sk) 2010-03-08

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