MXPA02011794A - Proceso para la preparacion de esteres y derivados del acido ciclopropilcarboxilico. - Google Patents

Proceso para la preparacion de esteres y derivados del acido ciclopropilcarboxilico.

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Abstract

La invencion se refiere a un novedoso proceso para la preparacion de ciertos esteres del acido ciclopropilcarboxilico y otros derivados del acido ciclopropilcarboxilico; a un novedoso proceso para la preparacion de metiluro de dimetilsulfoxonio y metiluro de dimetilsulfonio; al uso de ciertos esteres del acido ciclopropilcarboxilico, en un proceso para la preparacion de intermediarios que pueden usarse en la sintesis de entidades farmaceuticamente activas, y a ciertos intermediarios proporcionados por estos procesos.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ESTERES Y DERIVADOS DEL ÁCIDO CICLOPROPILCARBOXÍLICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un novedoso proceso para la preparación de ciertos esteres del ácido ciclopropilcarboxílico y otros derivados del ácido ciclopropilcarboxílico, a un novedoso proceso para la preparación de metiluro de dimetilsulfoxonio y dimetiluro de dimetilsulfonio; al uso de ciertos esteres del ácido ciclopropilcarboxílico en un proceso para la preparación de intermediarios que puedan ser usados en la síntesis de entidades farmacéuticamente activas; y a ciertos intermediarios proporcionados por estos procesos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la invención proporciona entonces un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) : © en donde : REF.: 143337 R es fenilo substituido con uno o más halógenos; Y es OR1, en donde R1 es un alquilo de cadena recta, alquilo ramificado, cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo substituido (por ejemplo bornilo) , que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (II) : Cp) en donde R e Y son como se definieron anteriormente, con metiluro de dimetilsulfoxonio en la presencia de un solvente. Convenientemente el solvente es un solvente polar, preferentemente dimetiisulfóxido. Convenientemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10 °C a 90 °C, preferentemente a 25 °C. El metiluro de dimetilsulfoxonio puede prepararse haciendo reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio con una base sólida fuerte, preferentemente en forma sólida, en dimetiisulfóxido, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Convenientemente la base es un hidróxido metálico, por ejemplo NaOH, LiOH, o un hidruro de metal alcalino, por ejemplo NaH. Preferentemente la base es hidróxido de sodio. Preferentemente se agita yoduro de trimetilsulfoxonio con hidróxido de sodio en polvo en dimetiisulfóxido (en la ausencia de un catalizador para transferencia de fase), opcionalmente bajo nitrógeno, a una temperatura de 20 a 25 °C durante 90 minutos. Alternativamente el metiluro de dimetilsulfoxonio puede prepararse a partir de una sal de tri etilsulfoxonio (preferentemente yoduro o cloruro) usando hidróxido de sodio en dimetiisulfóxido con un catalizador para trasferencia de fase, por ejemplo bromuro de tetrabutil-n-amonio, o con otras bases fuertes, tales como hidruros de metales alcalinos, en dimetiisulfóxido. Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III): O II R—CH=:CH-C—OH en donde R es como se definió anteriormente, con un agente de cloración apropiado, en la presencia de un solvente inerte y un catalizador opcional, a una temperatura de 0 a 200 °C. Preferentemente Y es OR1, el agente de cloración es cloruro de tionilo, el solvente inerte es tolueno, y el catalizador es piridina. Convenientemente la temperatura de reacción es de 70 °C. El cloruro ácido resultante se hace reaccionar después con YH o Y~, (en donde Y~ es una especie aniónica de Y) , Y es como se definió anteriormente, opcionalmente a una temperatura elevada, tal como 100 °C. Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse usando procedimientos químicos estándares, por ejemplo poniendo en contacto un compuesto de fórmula (IV) : O II R—C—H (IV) en donde R es como se definió anteriormente, con ácido malónico en la presencia de piridina y piperidina, a una temperatura elevada, preferentemente de 50 a 90 °C. Un compuesto de fórmula (I) puede hidrolizarse usando hidrólisis básica para producir un compuesto de fórmula (V) : O R- ? C »—OH (V) en donde R es como se definió anteriormente. Por ejemplo, los grupos éster se retiran preferentemente mediante hidrólisis básica usando un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o hidróxido de amonio cuaternario en un solvente, tal como agua, un alcohol acuoso o tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de 10 a 100 °C. En la forma más preferente la base es hidróxido de sodio, el solvente es etanol, y la temperatura de reacción es de 50 °C. Se puede usar un compuesto de fórmula (V) para generar un compuesto de fórmula (VI) : o -X c— (VI) en donde R es como se definió anteriormente, mediante reacción con cloruro de tionilo u otro agente de cloración apropiado, en la presencia de tolueno, u otro solvente apropiado, y un catalizador opcional, preferentemente piridina a un temperatura de 0 a 200 °C. Preferentemente la temperatura es de 65 a 70 °C. Se puede usar un compuesto de fórmula (VI) en la síntesis de un compuesto de fórmula (VII) : Cvp) en donde R como se definió anteriormente, mediante la reacción con una azida de metal alcalino (preferentemente azida de sodio) en la presencia de un catalizador para transferencia de fase (preferentemente bromuro de tetra-n-butilamonio) , carbonato de potasio acuoso y un solvente inerte (preferentemente tolueno) . Preferentemente la temperatura de reacción es de 0 a 10 °C. Se puede usar un compuesto de fórmula (VII) en la síntesis de un compuesto de fórmula (VIII) : R—¿—^ NH3+C1- cvm) en donde R es como se definió anteriormente, mediante el rearreglo en tolueno a temperaturas entre 0 °C y 200 °C, preferentemente a una temperatura de reacción de 90 a 100 °C, después de lo cual el intermediario de isocianato se hace reaccionar con ácido clorhídrico a temperaturas elevadas, preferentemente de 85 a 90 °C. Una amina precursora, no protonada (base libre) de fórmula (IX) : R- X - H2 (DO en donde R es como se definió anteriormente, puede ser liberada ajustando el pH de una solución acuosa de la sal de un compuesto de fórmula (VIII) hasta 10 o más. Esta se puede convertir después en otras sales de ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos, preferentemente ácido mandélico. La sal del ácido R- (-) -mandélico de un compuesto de fórmula (IX) puede generarse mediante la adición de ácido R- (-) -mandélico a temperatura ambiente o una temperatura elevada, a una solución de un compuesto de fórmula (IX) en un solvente, preferentemente acetato de etilo. Preferentemente es de 20 °C. Convenientemente R es fenilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno. Preferentemente R es fenilo substituido por uno o más átomos de flúor. Más preferentemente R es 4-fluorofenilo o 3, -difluorofenilo.
Preferentemente Y es D-mentoxi, o más preferentemente L-mentoxi. Los compuestos de fórmulas de la (I) a la (IX) pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros cis/trans, o diastereoisómeros) . El proceso de esta invención incluye todas esas formas isoméricas y mezclas de las mismas, en todas proporciones. En donde Y sea quiral, un compuesto de fórmula (I) será una mezcla de diastereoisómeros y puede separarse para producir un compuesto diastereomérioamente enriquecido, de fórmula (la) : en donde R e Y son como se definieron anteriormente, mediante cristalización o mediante métodos cromatográficos .
Preferentemente la cristalización se lleva a cabo in situ seguido a la síntesis de un compuesto de fórmula (I), como se describió anteriormente, calentando la mezcla de reacción cruda hasta que se consiga la disolución total o casi total, luego enfriando a una velocidad apropiada hasta que se formen suficientes cristales de la calidad deseada. Los cristales se recolectan después por filtración. Alternativamente la separación puede llevarse a cabo en cualquier otro solvente apropiado, tal como un hidrocarburo, por ejemplo heptano, extrayendo un compuesto de fórmula (I) .en una cantidad apropiada del solvente, calentando los extractos hasta que se logre la disolución total, luego enfriando a una velocidad apropiada hasta que se formen suficientes cristales de la calidad deseada. Opcionalmente los extractos orgánicos pueden lavarse con agua, secarse sobre sulfato de magnesio, y filtrarse, antes de la cristalización descrita anteriormente. Un compuesto de fórmula (la) puede hidrolizarse para producir un compuesto de fórmula (Va) : en donde R es como se definió anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la hidrólisis de un compuesto de fórmula (I) para producir un compuesto de fórmula (V) . Un compuesto de fórmula (Va) puede usarse para generar un compuesto de fórmula (Vía) . en donde R es como se definió anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (V) para producir un compuesto de fórmula (VI) . Se puede usar un compuesto de fórmula (Vía) en la síntesis de un compuesto de fórmula (Vlla) : en donde R es como se definió anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (VI) para producir un compuesto de fórmula (VII). Se puede usar un compuesto de fórmula (Vlla) en la síntesis de un compuesto de fórmula (Villa) : (VlIIa) en donde R es como se definió anteriormente usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (VII) para producir un compuesto de fórmula (VIII) . Se puede usar un compuesto de fórmula (Villa) en la síntesis de un compuesto de fórmula (IXa) : (Ka) en donde R es como se definió anteriormente, usando el método descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (VIII) para producir un compuesto de fórmula (IX). La sal del ácido R- (-) -mandélico, de un compuesto de fórmula (IXa) puede generarse usando el método descrito anteriormente para la generación del ácido mandélico, de un compuesto de fórmula (IX) . Novedosos compuestos forman un aspecto adicional de la invención. En un aspecto adicional la invención proporciona entonces compuestos de fórmula (I), (la), (II), (III), (V), (Va), (VI), (Vía), (VII), (Vlla), (VIII), (Villa), (IX) y (IXa) como se definieron anteriormente.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen: Trans-2- (3, -difluorofenil) ciclopropancarboxilato de { IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexilo; Trans- { IR, 2R) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo; (E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoato de { IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexilo; ácido (£)-3-(3, 4-difluorofenil) -2- propenoico; Cloruro de (J5)-3-(3, 4- difluorofenil) -2-propenoilo; Ácido trans- ( IR, 2R) -2- (3, -difluorofenil) ciclopropancarboxílico; Cloruro de trans- { IR, 2R) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo; Azida de trans- { IR, 2R) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo; Trans- { IR, 2J?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropilamina; y (2#)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans- { IR, 25) -2- (3, 4- difluorofenil) ciclopropanaminio .
Ejemplos La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación del ácido (E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoico Se calentó una mezcla agitada de piridina (15.5 k ) y piperidina (0.72 kg) hasta 90 °C. Se adicionó ácido malónico (17.6 kg) , seguido por la adición lenta, durante 50 minutos, de 3, 4-difluorobenzaldehído (12.0 kg) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 4 horas y 36 minutos, adicionales. Se adicionó agua (58.5 kg) y 32 litros de la mezcla de piridina/agua se separaron después por destilación del reactor bajo presión reducida. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico al 37 % (6.4 kg) durante un periodo de 40 minutos, luego se enfrió hasta 25 °C con agitación fuerte. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron dos veces con ácido clorhídrico al 1 % (34.8 litros por lavado), una vez con agua (61 L) y luego se retiró el licor completamente en el filtro. El producto se secó después bajo vacío a 40 °C durante 24 horas y 40 minutos, proporcionando 13.7 kg del producto cristalino.
Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación del cloruro de {E) -3- {3, 4- difluorofenil) -2-propenoilo. Una mezcla agitada de ácido {E) -3- ( 3 , 4-difluorofenil) -2-propenoico (8.2 kg) , tolueno (7.4 kg) y piridina (0.18 kg) se calentó hasta 65 °C y luego se adicionó cloruro de tionilo (7.4 kg) durante 30 minutos. La reacción se agitó por 2 horas y 15 minutos, adicionales, después de finalizar la adición, luego se diluyó con tolueno (8.7 kg) . El exceso de cloruro de tionilo, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno, se separó por destilación, junto con tolueno (10 L) bajo presión reducida, produciendo una solución de cloruro de (E)-3-(3, 4-difluorofenil) -2-propenoilo (aproximadamente 9 kg) en tolueno.
Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de (I?) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoato de { IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexilo. Una solución de L-mentol (7.1 kg) en tolueno (8.5 kg) se adicionó durante un periodo de 20 minutos a la solución de cloruro de (£7) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoilo (preparado como en el ejemplo 2) y piridina (0.18 kg, 2.28 mol) agitando a 65 °C. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 4 horas y 40 minutos, adicionales, después de finalizar la adición, luego se enfrió hasta 25 °C y se agitó durante 14 horas. La solución se diluyó con tolueno (16 kg) , se lavó con solución acuosa y cloruro de sodio al 5 % (6.4 kg) , luego hidrogenocarbonato de sodio al 6 % (6.47 kg) , y luego agua (6.1 kg) . La solución se secó azeotrópicamente por destilación del solvente (20 L) bajo presión reducida. Se adicionó dimetiisulfóxido (33.9 kg) y el tolueno restante se separó por destilación bajo presión reducida, proporcionando 47.3 kg a una solución de (E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoato de. (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-me ilciclohexilo (aproximadamente 13.3 kg) en dimetiisulfóxido .
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra un método de preparación del metiluro de dimetilsulfoxonio (dimetil (metilen) oxo-?6-sulfano) : Hidróxido de sodio en polvo (1.2 kg) preparado moliendo pelotillas de hidróxido de sodio en un molino giratorio, a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de trimetilsulfoxonio (6.2 kg) se agitaron en dimetiisulfóxido (25.2 kg) bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 90 minutos. La solución se usó directamente en la preparación del trans-2- (3, 4-difluorofenilo) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra un método de preparación del metiluro de dimetilsulfonio (dimetil (metileno) -?4-sulfano) . Hidróxido de sodio en polvo (970 mg) , preparado moliendo pelotillas de hidróxido de sodio en un molino giratorio, a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de trimetilsulfonio (4.66 g) se agitaron en dimetiisulfóxido (17 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de 20 a 25 °C durante 10 minutos. La solución se usó directamente en la preparación del trans-2- { 3 , 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexiio.
Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación del trans-2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2- isopropil-5-metilciclohexilo . Una solución de 3, 4- (difluorofenil) -2-propenoato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (aproximadamente 8.6 kg) en dimetiisulfóxido (aproximadamente 27.9 kg) se adicionó con agitación, durante 20 minutos, a una mezcla de metiluro de dimetilsulfoxonio (aproximadamente 2.6 kg, preparado como se describió anteriormente) , yoduro de sodio ( (E-3- (aproximadamente 4.2 kg) , agua (aproximadamente 500 g) e hidróxido de sodio (aproximadamente 56 g) en dimetiisulfóxido (27.7 kg) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y 50 minutos, adicionales, a 25 °C, y luego se usó directamente para la preparación del trans { IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo .
Ejemplo 7 trans- (IR, 2R) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo . Una solución cruda de trans-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo, producido como se describió en el ejemplo 6, se calentó con agitación, desde 25 °C hasta 50 °C, durante un periodo de 1 hora, y la temperatura se mantuvo por 1 hora adicional. La mezcla se enfrió después con agitación desde 50 °C hasta 35 °C durante 4 horas, se mantuvo a 35 °C durante 1 hora, luego se enfrió hasta 26 °C durante 4 horas, se mantuvo a 26 °C durante 1 hora, luego se enfrió hasta 19 °C durante 3 horas y se mantuvo a 19 °C durante 5 horas y 10 minutos. El producto cristalizó y recolectó por filtración, proporcionando un sólido cristalino (2.7 kg) el cual contenía, según se demostró, una mezcla de trans- (IR, 2R) -2- { 3 , 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (1.99 kg) y trans- (ÍS, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (85 g) .
Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra un método alternativo de preparación del trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo. Se destiló n-Heptano (82.5 L) a partir de una solución de trans-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (14.3 kg, 44.4 mol) en heptano (128.6 L) . La mezcla se enfrió después desde 34 °C hasta 24 °C durante un periodo de 3 horas y 20 minutos. Posteriormente se adicionaron cristales de siembra de trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo, y la mezcla se enfrió hasta 0 °C durante un periodo de 5 horas y 50 minutos. La filtración proporcionó el producto como un sólido cristalino humedecido con solvente (7.05 kg) el cual contenía, según se demostró. una mezcla de trans- (IR, 2R) -2- (3 , 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2- isopropil-5-metilciclohexilo (4.7 kg) y trans- (ÍS, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2- isopropil-5-metilciclohexilo (1.1 kg) .
Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra un método de preparación del ácido trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxílico. Se disolvió trans- (IR, 2i? -2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (9.6 kg, 91.8 % de exceso diastereomérico) en etanol (13.8 kg) y se calentó con agitación hasta 46 °C. Se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio al 45 % (3.1 kg) , durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla se agitó durante 2 horas y 27 minutos, adicionales. El solvente (28 L) se separó por destilación de la mezcla bajo presión reducida, luego la mezcla se enfrió hasta 24 °C y se diluyó con agua (29.3 kg) , después de lo cual el metanol librado se extrajo en tolueno (3 lavados de 3.3 kg cada uno). El material acuoso restante se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico a 37 % (3.3 L) y el producto se extrajo en tolueno (8.6 kg, luego 2 lavados más de 4.2 kg y 4.3 kg) . Los extractos de tolueno combinados se .lavaron con ácido clorhídrico al 1 % (4.9 L) , luego se diluyeron con tolueno adicional (4.2 kg) y se secaron azeotrópicamente por destilación del solvente (25 L) bajo presión reducida. Una disolución final con tolueno (24.2 kg) fue seguida por destilación del solvente .bajo presión reducida (10 L) proporcionando una solución que contenía ácido trans- (IR, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxílico (aproximadamente 3.45 kg) apropiado para la producción del cloruro de trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo.
Ejemplo 10 Este ejemplo ilustra un método de preparación del cloruro de trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo. Se adicionó piridina (70 ml a una solución de ácido trans- (IR, 2R) -2- { 3,4-difluorofenil) ciclopropancarboxílico (aproximadamente 3.45 kg) en tolueno (aproximadamente 12-15 kg) , como se describió anteriormente, y la mezcla se calentó después hasta 65 °C. Se adicionó cloruro de tionilo (2.3 kg) durante un periodo de 1 hora y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. Se adicionó cloruro de tionilo (0.5 kg) y la mezcla se agitó 2 horas adicionales a 70 °C. Se adicionó una alícuota (0.5 kg) y la mezcla de reacción _se agitó durante 1 hora a 70 °C, luego se enfrió hasta 40 °C. Se realizaron adiciones periódicas de tolueno (45 kg, 3 adiciones de 15 kg cada una) durante la destilación del solvente (aproximadamente 60 L) de la mezcla bajo presión reducida, y luego la solución del cloruro de trans- (IR, 2i?j-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo (aproximadamente 3.8 kg) en tolueno (aproximadamente 6 - 9 L) se enfrió hasta 20 °C.
Ejemplo 11 Este ejemplo ilustra un método de preparación de la azida de trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo . Una solución de cloruro de trans- (IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo (aproximadamente 3.8 kg) en tolueno (aproximadamente 6 - 9 L) a 1 °C se adicionó durante un periodo de 74 minutos, a una mezcla de azida de sodio (1.24 kg) , bromuro de tetrabutilamonio (56 g) y carbonato de sodio (922 g) en agua (6.2 kg) , agitando a 1.5 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y 55 minutos, luego la capa acuosa se diluyó con agua fría (3.8 kg) , se agitó brevemente y luego se separó. La capa de tolueno se lavó una vez más a 0 °C con agua (3.8 kg) , luego con solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % (3.8 L) , luego se almacenó a 3 °C para su uso adicional.
Ejemplo 12 Este ejemplo ilustra un método de preparación de la trans- (IR, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropilamina. Una solución fría de azida de trans- (IR, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo, preparada como se describió en el ejemplo 11, se adicionó durante un periodo de 41 minutos a tolueno (6.0 kg) agitando a 100 °C. La mezcla se agitó por 55 minutos adicionales a 100 °C, luego se enfrío hasta 20 °C y se adicionó durante un periodo de 2 horas y 15 minutos a ácido clorhídrico (3M, 18.2 kg) agitando a 80 °C. Después de 65 minutos la solución se diluyó con agua (34 kg) y se enfrió hasta 25 °C. La capa de tolueno se retiró y la capa acuosa se basificó hasta pH 12 con hidróxido de sodio al 45 % (3.8 kg) y el producto se extrajo después en acetato de etilo (31 kg) y se lavó 2 veces con agua (13.7 kg por lavado), proporcionando una solución que contenía trans- (IR, 25) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropilamina (2.6 kg, 91.8 % de exceso enantiomérico) en acetato de etilo (29.5 L) .
Ejemplo 13 Este ejemplo ilustra un método de preparación del (2i?) -2-hidroxi-feniletanoato de trans- (IR, 25) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropanaminio . Se adicionó ácido R- (-) -mandélico (2.26 kg) a una solución que contenía trans- (IR, 2 S) -2- { 3 , 4-difluorofenil) ciclopropilamina (2.6 kg, 91.8 % de exceso enantiomérico), agitando a 17 °C en acetato de etilo (45.3 L) . La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas y 8 minutos, luego se filtró y lavó 2 veces con acetato de etilo (13.8 kg en total) . El producto cristalino se secó a 40 °C bajo presión reducida durante 23 horas, proporcionando (2i?)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans- (IR, 25) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropanaminio (4.45 kg) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) : (i) en donde : R es fenilo substituido con uno o más halógenos; Y es OR1, en donde R1 es un alquilo de cadena recta, alquilo ramificado, cicloalquilo, o un grupo bicicloheptilo substituido; caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (II) : O íl R-CH=CH- C —Y CD) en donde R e Y son como se definieron anteriormente, con metiluro de dimetilsulfoxonio, en la presencia de un solvente, a una temperatura de -10 °C a 90 °C. 2. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: i) hacer reaccionar una sal de trimetilsulfoxonio, con un hidróxido metálico sólido en dimetiisulfóxido, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, para producir metiluro de dimetilsulfoxonio; y ii) poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con metiluro de dimetilsulfoxonio, en la presencia de un solvente, a una temperatura de -10 °C a 90 °C.
  3. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el hidróxido metálico es hidróxido de sodio.
  4. 4. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (III) : O II R-CH=CH- C —OH m en donde R es como se definió en la reivindicación 1, mediante la reacción con un agente de cloración en la presencia de un solvente inerte y un catalizador, a una temperatura de 0 a 200 °C, y luego haciendo reaccionar la solución resultante, con YH o Y", en donde Y es como se definió en la reivindicación 1, a una temperatura elevada.
  5. 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con cloruro de tionilo, en la presencia de un solvente inerte y piridina, a una temperatura de 0 a 200 °C, y la solución resultante se hace reaccionar después con YH o Y", en donde Y es como se definió en la reivindicación 1, a una temperatura elevada.
  6. 6. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque YH representa L-mentol.
  7. 7. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 6, caracterizado porque un compuesto de fórmula (III) se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula (IV) : O R—C —H (IV) en donde R es como se definió en la reivindicación 1, con ácido malónico en la presencia de piridina y piperidina, a temperaturas elevadas.
  8. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V) : O — ¿~^ C—OH (V) en donde R es como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la hidrólisis básica de un compuesto de fórmula (I) .
  9. 9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la hidrólisis básica se logra usando un hidróxido de metal alcalino, y un solvente, a una temperatura de 10 a 100 °C.
  10. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) : (VT) en donde R es como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo a partir de un compuesto de fórmula (V) mediante la reacción con cloruro de tionilo en la presencia de solvente y un catalizador, a una temperatura de 0 a 200 °C.
  11. 11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VII) : (vp) en donde R es como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque es a partir de un compuesto de fórmula (VI), mediante la reacción con una azida de metal alcalino, en la presencia de un catalizador para la transferencia de fase, carbonato de potasio acuoso y un solvente inerte.
  12. 12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) : — ¿X Ní^+Cl- (VIH) en donde R es como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo a partir de un compuesto de fórmula (VII) , mediante el rearreglo en tolueno a temperaturas elevadas y la reacción subsecuente con ácido clorhídrico a temperaturas elevadas.
  13. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) : R- ? -NH, (DQ en donde R es como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo ajustando hasta pH 10 o más, una solución acuosa de la sal de un compuesto de fórmula (VIII) .
  14. 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la sal del ácido mandélico, de un compuesto de fórmula (IX) , caracterizado porque se lleva a cabo mediante la adición de ácido R- (-) -mandélico, al compuesto de fórmula (IX) como se hizo en la reivindicación 13, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
  15. 15. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R es fenilo substituido por uno o más átomos de flúor.
  16. 16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R es 3,4-difluorofenilo .
  17. 17. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es quiral.
  18. 18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es L-mentoxi.
  19. 19. Un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, caracterizado porque un compuesto de fórmula (I) se separa para producir un compuesto de fórmula (la) : en donde R e Y son como se definieron en la reivindicación 1, mediante cristalización o a través de métodos cromatográficos .
  20. 20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la separación se lleva a cabo extrayendo un compuesto de fórmula (I) en heptano y luego efectuando la cristalización a partir de los extractos de heptano.
  21. 21. Los compuestos intermediarios caracterizados porque tienen las fórmulas (I), (la), (II), (III), (V), (Va), (VI), (Vía), (VII), (Vlla), (VIII), (Villa), (IX) y (IXa) anteriores.
  22. 22. Los compuestos intermediarios, caracterizados porque son los siguientes: Trans-2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo; Trans- { IR, 2R) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo; (£) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo; Ácido {E) -3- ( 3 , 4-difluorofenil) -2-propenoico; Cloruro de (£)-3-(3, 4- difluorofenil) -2-propenoilo; Ácido trans- (li?, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxílico; Cloruro de trans- { IR, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo; Azida de trans- (li?, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo; Trans-(li?, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropilamina; y (2i?) -2-hidroxi-2-feniletanoato de trans- (li?, 25) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropanaminio . e* y -. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un novedoso proceso para la preparación de ciertos esteres del ácido ciclopropilcarboxílico y otros derivados del ácido ciclopropilcarboxílico; a un novedoso proceso para la preparación de metiluro de dimetilsulfoxonio y metiluro de dimetilsulfonio; al uso de ciertos esteres del ácido ciclopropilcarboxílico, en un proceso para la preparación de intermediarios que pueden usarse en la síntesis de entidades farmacéuticamente activas, y a ciertos intermediarios proporcionados por estos procesos.
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