CN102249929A - 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法 - Google Patents

反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法，所述方法主要通过DPPA的重排反应合成叔丁氧羰基保护的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺，脱去该保护基团后碱化，即得。整个反应可通过“一锅煮合成法”合成，大大节省了合成步骤和时间，有效地降低了成本、提高了产率，在工业化生产中具有十分积极的意义。

Description

反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙胺的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及抗凝血药物替卡格雷的中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，a)是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7- [(1R，2S)-2 -(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，具有下式所示的化学结构。 
Figure 825436DEST_PATH_IMAGE001
    。
在现有的工业化生产替卡格雷的合成工艺路线中，反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺（式b）是必需的中间体，例如专利文献CN1334816 、CN1432017等披露的替卡格雷合成工艺（路线1）。
路线1：
Figure 526862DEST_PATH_IMAGE003
。
鉴于中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的重要性，许多科研人员对其合成研究行了有益的探索。A·克拉克等在CN1431992A中披露了利用反式(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙甲酸制备反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的过程（路线2）；M·米特素达等在CN101495444A中披露用反式(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙烷羧酸制备反式反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的过程（路线3）。
路线2：
   
Figure 790353DEST_PATH_IMAGE004
。
路线3：     
Figure 311464DEST_PATH_IMAGE005
。
CN1431992A披露的制备工艺中,整个反应过程中温度和pH变化比较剧烈，例如反应温度从100℃降至0℃以下，碱化时需要将pH调成12，这无疑会增加反应过程的难度；并且，第二步需要使用易燃易爆的叠氮化钠，这会增加制备过程的危险性。CN101495444A披露的制备工艺中，需要用到亚硫酰氯、氨水、次氯酸钠等易腐蚀或危险的试剂，并且两步反应过程需要20～30小时，这些因素都导致制备难度和成本的大幅增加。不难看出，上述两种制备工艺不适合应用于大规模的工业化生产，因此，开发出能够满足产业化需要的制备工艺十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够满足工业化生产需要的替卡格雷的中间体，即反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法，为实现上述目的，本发明采用如下所述的技术方案。
一种反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将式
Figure 748130DEST_PATH_IMAGE006
所示的反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙烷甲酸与有机磷试剂以及缚酸剂溶于有机溶剂中，在60～100℃温度下发生重排反应，即得式所示化合物，反应过程如下所示；
Figure 292430DEST_PATH_IMAGE008
（2）用盐酸脱去氨基上的叔丁氧羰基保护基团，再调高反应体系的pH值，即得式
Figure 300837DEST_PATH_IMAGE009
所示的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺，反应过程如下所示。
Figure 478878DEST_PATH_IMAGE010
进一步地，所述的有机磷试剂为叠氮磷酸二苯酯（DPPA）。
进一步地，所述的缚酸剂为三乙胺。
进一步地，所述的有机溶剂是叔丁醇。
进一步地，所述的重排反应的温度为80～90℃。
应当说明的是，本技术方案中所说的重排反应，主要是指Curtius重排反应。Curtius重排反应一般是指酰基叠氮化合物加热分解放出氮气，得到异氰酸酯，再水解得到伯胺的反应；Curtius重排反应进一步包括羧酸经过系列反应变为叠氮，进而变为保护了的氨基。下面三篇文献，在此引为参考：
Journal of the American Chemical Society 94 (17): 6203；
Tetrahedron 30 (14): 2151-2157；
Organic Letters 2005 Vol.7, No.19，4107-4110。
由于采用上述技术方案，本发明具有如下的效果：通过DPPA重排反应，可以直接合成含有叔丁氧羰基（Boc）保护氨基的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺衍生物，整个过程可以通过俗称“一锅煮”的方式合成，而后只要通过用酸脱Boc保护反应，再调高体系的pH值，即可获得目标化合物反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺，省去中间步骤的分离、纯化等环节，这样可以大大降低反应难度，提高反应收率。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
Figure 505608DEST_PATH_IMAGE011
。
在500ml三口烧瓶中，氮气保护下加入50.0g(252.3mmol)式
Figure 923952DEST_PATH_IMAGE012
所示化合物[按照CN1431992A实施例9制得]，76.4g(277.54mmol)叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，25.5g（253.3mmol）三乙胺（Et3N），250ml 叔丁醇（t-BuOH），搅拌溶解后升温至85℃反应2小时，TLC(EA:PE=1:10)显示原料消失，减压浓缩后除去溶剂，柱层析纯化得54.0克白色固体，收率为79.5%。
1HNMR(CDCl3，400Mhz) δ:7.07～6.90(3H,m),4.84(1H,s),2.65～2.64(1H,m),2.03～1.99(1H,m),1.45(9H，s),1.15～1.10(2H,m)。
Ms(API-ES):270(M+1)。
Figure 403343DEST_PATH_IMAGE013
在500ml三口烧瓶中，氮气保护下加入50.0g(185.7mmol)式
Figure 198124DEST_PATH_IMAGE007
所示的化合物，200ml的2N 盐酸/乙酸乙酯(400mmol) ，室温搅拌反应1小时，大量固体析出，用碳酸氢钠调节反应体系pH=8～10,再用乙酸乙酯萃取，过滤得29.8g式
Figure 79361DEST_PATH_IMAGE009
化合物，收率94.9%。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz) δ:8.67（2H，s）,7.39～7.25（2H，m）,7.08～7.05(1H，m),2.83～2.79(1H,m),2.41～2.38(1H,m),1.47～1.42(1H,m),1.24～1.22(1H,m)。
Ms(API-ES):170(M+1)。
应当说明的是，为了更好的说明本发明的技术方案，上述实施例采用分步合成的方式，在实际生产中则可以采用“一锅煮合成法”来合成，产率将更高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将式                                                
Figure 111145DEST_PATH_IMAGE001
所示的反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙烷甲酸与有机磷试剂以及缚酸剂溶于有机溶剂中，在60～100℃温度下发生重排反应，即得式所示化合物，反应过程如下所示；
Figure 18107DEST_PATH_IMAGE003
（2）用盐酸脱去氨基上的叔丁氧羰基保护基团，再调高反应体系的pH值，即得式
Figure 215739DEST_PATH_IMAGE004
所示的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺，反应过程如下所示。
Figure 121379DEST_PATH_IMAGE005
2.根据权利要求1所述的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的有机磷试剂为叠氮磷酸二苯酯。
3.根据权利要求1所述的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是叔丁醇。
5.根据其权利要求1所述的反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法，其特征在于，重排反应的温度为80～90℃。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102796007A (zh) * 2012-08-14 2012-11-28 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341A (zh) * 2012-10-22 2013-01-09 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2012085665A3 (en) * 2010-12-20 2013-01-10 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
CN103242173A (zh) * 2013-05-21 2013-08-14 苏州科捷生物医药有限公司 2-氟-3-碘苯胺的制备方法
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A3 (en) * 2012-04-05 2013-11-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
US9604991B2 (en) 2013-06-24 2017-03-28 Suzhou Miracpharma Technology Co., Ltd. Preparation method of ticagrelor and intermediates thereof
CN107827773A (zh) * 2017-12-05 2018-03-23 三门峡奥科化工有限公司 一种十三胺的制备方法
CN109485575A (zh) * 2017-09-13 2019-03-19 苏州特瑞药业有限公司 一种替格瑞洛手性中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1431992A (zh) * 2000-06-02 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1431992A (zh) * 2000-06-02 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法
WO2011017108A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. NINOMIYA ET AL.: "PHOSPHORUS IN ORGANIC SYNTHESIS-VII DIPHENYL PHOSPHORAZIDATE(DPPA). A NEW CONVENIENT REAGENT FOR A MODIFIED CURTIUS REACTION", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012085665A3 (en) * 2010-12-20 2013-01-10 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
EP2655341A2 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013150495A3 (en) * 2012-04-05 2013-11-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102796007A (zh) * 2012-08-14 2012-11-28 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
CN102863341A (zh) * 2012-10-22 2013-01-09 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
CN103242173A (zh) * 2013-05-21 2013-08-14 苏州科捷生物医药有限公司 2-氟-3-碘苯胺的制备方法
US9604991B2 (en) 2013-06-24 2017-03-28 Suzhou Miracpharma Technology Co., Ltd. Preparation method of ticagrelor and intermediates thereof
CN109485575A (zh) * 2017-09-13 2019-03-19 苏州特瑞药业有限公司 一种替格瑞洛手性中间体的制备方法
CN107827773A (zh) * 2017-12-05 2018-03-23 三门峡奥科化工有限公司 一种十三胺的制备方法

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