CZ302384B6 - Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny - Google Patents

Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ302384B6
CZ302384B6 CZ20090623A CZ2009623A CZ302384B6 CZ 302384 B6 CZ302384 B6 CZ 302384B6 CZ 20090623 A CZ20090623 A CZ 20090623A CZ 2009623 A CZ2009623 A CZ 2009623A CZ 302384 B6 CZ302384 B6 CZ 302384B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
difluorophenyl
trans
minutes
Prior art date
Application number
CZ20090623A
Other languages
English (en)
Inventor
Clark@Adrian
Jones@Elfyn
Larsson@Ulf
Minidis@Anna
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ302384B6 publication Critical patent/CZ302384B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy slouceniny obecného vzorce VI ze slouceniny obecného vzorce V, pri kterém se sloucenina obecného vzorce V nechá reagovat s thionylchloridem za prítomnosti rozpouštedla a katalyzátoru pri teplote od 0 do 200 .degree.C.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny jako meziproduktů, které mohou být použity pri syntéze farmaceuticky aktivních entit.
Dosavadní stav techniky
Syntéza některých acylchloridů je popsána v obecné rovině například v Organic Chemistry, 5, Vyd., T.W. Graham Solomons, John Wiley & Sons, lne., New York (1992), na str.781, 782, 846 až 848, 830až832,834, 835a zvláště na str. 775. Nárokovaná sloučenina však není popsána ani naznačena.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ví (VI),
Cl e-A_L ve kterém
R je 3,4-difhiorfenyl, ze sloučeniny obecného vzorce V
R•OH (V), ve kterém
R má svrchu uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s thionylchloridem za přítomnosti rozpouštědla a katalyzátoru pri teplotě od 0 do 200 °C. Výhodné provedení způsobu podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že katalyzátorem je pyridin.
Dále se uvádějí podrobnější údaje o předmětném vynálezu. Další údaje zde uvedené jsou určeny ke srovnávacím účelům, stejně jako pro informování o celé šíři nalezeného řešení.
V prvním aspektu je poskytnut způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce
O
A 11
R—-C__y ve kterém (I),
- 1 CZ 302384 B6
R je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,
Y je skupina OR1, kde R1 je přímý alkylový řetězec, rozvětvený alkylový řetězec, cykloalkyl 5 nebo substituovaná bicykloheptylová skupina (např bomyl), který zahrnuje kontaktování sloučeniny obecného vzorce II
R~CH=CH“C—Y io ve kterém
R a Y mají význam definovaný výše, s d i methy Isulfoxoniummethy lidem za přítomnosti rozpouštědla.
Vhodně je rozpouštědlem polární rozpouštědlo, výhodně dimethylsulfoxid. Výhodně se reakce provádí při teplotě od -iO do 90 CC, výhodné při tepioté 25 WC.
Dimethylsulfoxoniummethylid se může připravit reakcí trimethylsulfoxoniové soli se silnou tuhou bází, výhodně v tuhé formě, v dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Vhodně je bází hydroxid kovu, např. hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo hydrid alkalického kovu, např. hydrid sodný. Výhodně je bází hydroxid sodný.
Výhodně se trimethylsulfoniumjodid míchá s práškovým hydroxidem sodným v dimethylsulf25 oxidu (za nepřítomností katalyzátoru fázového přenosu), případně pod atmosférou dusíku, při teplotě od 20 do 25 °C po dobu 90 minut. Alternativně se dimethylsulfoxoniummethylid může připravit z trimethylsulfoxoniové soli (výhodně jodidu nebo chloridu) za použití hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu s katalyzátorem fázového přenosu, například tetrabutyl-n-amoniumbromidem, nebo s dalšími silnými bázemi, jako jsou hydridy alkalických kovů, v dimethyl30 sulfoxidu.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
O
II (III).
R—CH=CH-C —OH ve kterém
R má význam definovaný výše, s vhodným chloračním činidlem za přítomnosti inertního rozpouštědla a případně katalyzátoru při teplotě od 0 do 200 °C. Výhodně Y je skupina OR1, chloračním činidlem je thionylchlorid, inertním rozpouštědlem je toluen a katalyzátorem je pyridin. Vhodně je reakční teplotě 70 °C. Výsledných chlorid kyseliny se poté nechá reagovat s YH nebo s Y' (kde Y'je anionický druh Y), Y má význam definovaný výše, případně při zvýšené teplotě, jako je 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce IH se může připravit za použití standardních chemických postupů, například kontaktováním sloučeniny obecného vzorce IV _ 9 (IV) ve kterém
R má význam definovaný výše.
s kyselinou malonovou za přítomnosti pyridinu a piperidínu při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě od 50 do 90 °C.
io Sloučenina obecného vzorce I se může hydrolyzovat za použití bazické hydrolýzy k získání sloučeniny obecného vzorce V
O
Λ 11
-C—OH ve kterém
R má význam definovaný výše.
Například esterové skupiny se výhodně odstraní bazickou hydrolýzou za použití hydroxidu alka20 lického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, nebo kvartémího hydroxidu amonného v rozpouštědle, jako je voda, vodném alkoholu nebo vodném tetrahydrofuranu při teplotě od do 100 °C. Nejvýhodněji je bází hydroxid sodný, rozpouštědlem je ethanol a reakční teplota je 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce V se může použít k vytvoření sloučeniny obecného vzorce VI (VI),
II c— Cl ve kterém
R má význam definovaný výše, reakci s thionylchloridem nebo jiným vhodným chloračním činidlem za použití toluenu nebo jiného vhodného rozpouštědla a případného katalyzátoru, výhodně pyridinu, při teplotě od 0 do
2 00 °C. Výhodně je teplota od 65 do 70 °C,
Sloučenina obecného vzorce VI se může použít při syntéze sloučeniny obecného vzorce VII
O
II c—n3 (VII).
ve kterém
R má význam definovaný výše, reakcí s azidem alkalického kovu (výhodně azidem sodným) za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (výhodně tetra-n-butylamoniumbromidu), vodného roztoku uhličitanu draselného a inertního rozpouštědla (výhodně toluenu). Výhodně je teplota od 0 do 10 °C.
s Sloučenina obecného vzorce VII se může použít při syntéze sloučeniny obecného vzorce VIII
NHj+Cl(VIII), ve kterém
R má význam definovaný výše, přesmykem v toluenu při teplotách od 0 do 200 °C, výhodně při reakční teplotě od 90 do 100 °C, načež se isokyanátový meziprodukt nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou při zvýšených teplotách, výhodně při teplotě od 85 do 90 °C.
Neprotonovaný mateřský amin (volná báze) obecného vzorce ÍX
ve kterém
R má význam definovaný výše, se může uvolnit upravením hodnoty pH vodného roztoku soli sloučeniny obecného vzorce VIII na 10 nebo více. Ten se poté může převést na jiné soli organických kyselin nebo anorganických kyselin, výhodně kyseliny mandlové. Sůl kyseliny R-(-)-mandlové sloučeniny obecného vzorce IX se může vytvořit přidáním kyseliny R~(-Hn and lové při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě k roztoku sloučeniny obecného vzorce IX v rozpouštědle, výhodně ethyl—acetátu.
io Výhodně teplota je 20 °C.
Vhodně R je fenyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Výhodně R je fenyl případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru. Výhodněji R je 4-fluorfenyl nebo 3,4— difluorfenyl,
Výhodný Y je D-methoxyskupina nebo výhodněji L-methoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I až IX mohou existovat v různých izomemích formách (jako je cis/trans, enantiomery nebo diestereoizomery). Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny takové izomerní formy ajejich směsi v jakýchkoli poměrech.
Kde Y je chirální, sloučenina obecného vzorce I bude směsí disatereoizomerů a může se rozštěpit k získání diastereoizomerně obohacené sloučeniny obecného vzorce Ia
R' (Ia), vc kterém
-4CZ 302384 B6
R a Y mají význam definovaný výše, krystalizací nebo chromatografickými způsoby. Výhodně se krystalizace provádí in šitu po syntéze sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána výše, zahříváním surové reakční směsi až se dosáhne téměř celkového rozpuštění, poté se ochlazuje příhodnou rychlostí až se vytvoří dostatečné krystaly požadované kvality. Krystaly se poté zachytí filtrací. Alternativně se rozštěpení může provádět v jakémkoli vhodném rozpouštědle, jako je uhlovodík, např. heptan, extrakcí sloučeniny obecného vzorce I do vhodného množství rozpouštědla, zahříváním extraktů až se dosáhne úplného rozpuštění, poté chlazením příhodnou rychlostí až se vytvoří krystaly požadoio váné kvality. Případně se mohou organické extrakty promýt vodou, vysuší se síranem horečnatým a zfiltrují před krystalizací popsanou výše.
Sloučenina obecného vzorce Ia se může hydrolyzovat k získání sloučeniny obecného vzorce Va
OH <Va), ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce I k získání sloučeniny obecného vzorce V.
Sloučenina obecného vzorce Va se může použít k vytvoření sloučeniny obecného vzorce Via
ÍC’
O
Cl (Via), ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce V k získání sloučeniny obecného vzorce VI.
Sloučenina obecného vzorce Via se může použít při syntéze sloučeniny obecného vzorce Vila
ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VI k získání sloučeniny obecného vzorce VIL
- 5 C7, 302384 B6
Sloučenina obecného vzorce Vila se může syntetizovat ze sloučeniny obecného vzorce VIHa
(Vlila), nh3+ci5 ve kterém
R má význam definovaný výše, za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VII k získání slou10 čeniny obecného vzorce VIII.
Sloučenina obecného vzorce Vlila se může syntetizovat ze sloučeniny obecného vzorce IXa
ve kterém
R má význam definovaný výše, io za použití způsobu popsaného výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce VIII k získání sloučeniny obecného vzorce IX.
Sůl sloučeniny obecného vzorce IXa s kyselinou R-(-)-mandlovou se může vytvořit za použití způsobu popsaného výše pro vytvoření soli sloučeniny obecného vzorce IX s mandlovou kyseli25 nou.
Mezi obzvláště výhodné sloučeniny se zahrnuje (lR,2S,5R}~2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylát], (1 R,2S,5R)-2-isopropyÍ-5-methylcyklohexyl-[trans-( 1 R,2R)-2-(3,4~dif1uorfenyl)cyklopropankarboxylát], (lR,2S,5R}-2-isopropyl~5-methylcykIohexyl-[(E)-3-(3,4—difluorfenyl)-2-propenoát], kyše 1 i na (E)—3—(3,4-difl uorfeny l)-2-propenová, (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoylchlorÍd, trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyi)cyklopropankarboxylová kyselina, trans-( 1 R,2R}-2-(3.4—difluorfenyl)cyklopropankarbonylchlorid, trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-ílifluorfeny l)cyklopropankarbonylazid, trans-( 1 R,2S)-2-(3,4—difl uorfeny l)cyklopropy lamin a trans JI R,2S) 2-43,4_difluorfenyl)cyklopropanaminium-((2R)--2-hydroxy -2-fenyletharioát).
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady.
-6CZ 302384 B6
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenové kyseliny.
Míchaná směs pyridinu (15,5 kg) a piperidinu (0,72 kg) se zahřívá na teplotu 90 °C. Přidá se kyselina malonová (17,6 kg), následuje pomalé přidávání, během 50 minut, 3,4—difluorbenzaldehydu (12,0 kg). Reakční směs se míchá při teplotě 90 °C další 4 hodiny a 36 minut. Přidá se voda (58,5 kg) a 32 litrů směsi pyridin/voda se poté oddestiluje z reakční nádoby za sníženého tlaku. Reakční směs se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 370 kyseliny chlorovodíkové (6,4 kg) během io doby 40 minut, poté se ochladí na teplotu 25 °C za silného míchání, tuhé látky se zachytí filtrací, dvakrát promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litrů na promytí), jednou promyjí vodou (61 litr) a poté se důkladně zbaví kapaliny přes filtr. Produkt se poté vysouší ve vakuu při teplotě °C 24 hodin a 40 minut, čímž se získá 13,7 kg krystalického produktu.
Příklad 2
Tento příklad ilustruje přípravu (E)-3-(3,4-diťluorfenyl)-2-propenoylchloridu
Míchaná směs (E)-3-(3,4—difluorfenyl)-2-propenové kyseliny (8,2 kg), toluenu (7,4 kg) a pyridinu (0,18 kg) se zahřívá na teplotu 65 °C a poté se během 30 minut přidá thionylchlorid (7,4 kg). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a 15 minut poté, co je přidávání dokončeno, poté se neředí toluenem (8,7 kg). Přebytečný thionylchlorid, oxid siřičitý a chlorovodík se poté oddestilují, spolu s toluenem (10 litrů), za sníženého tlaku, čímž se získá roztok (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-225 propenoyichlorid (přibližně 9 kg) v toluenu.
Příklad 3
Tento příklad ilustruje přípravu (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcykIohexyl-(E)-3-(3,4difluorfeny l)-2-propenoátu].
Roztok L-methanolu (7,1 kg) v toluenu (8,5 kg) se během 20 minut přidá k roztoku (E)-3-(3,4— difluorfenyI)-2-propenoylchloridu (připraví se podle příkladu 2) a pyridinu (0,18 kg, 2,28 mol) míchaném při teplotě 65 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 65 °C další 4 hodiny a 40 minut po dokončení přidávání, poté se ochladí na teplotu 25 °C a míchá 14 hodin. Roztok se naředí toluenem (16 kg), promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného (6,4 kg), poté 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6,47 kg) a poté vodou (6,1 kg). Roztok se vysuší azeotropicky destilací rozpouštědla (20 litrů) za sníženého tlaku. Přidá se dimethylsulfoxid (33,9 kg) a zbýva40 jící toluen se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 47,3 kg roztoku (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5_methylcyklohexyl-[(E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoátu] (přibližně 13,3 kg) v dimethylsulfoxidu.
Příklad 4
Tento příklad ilustruje způsob přípravy dimethylsulfoxoniummethylid[dimethyl(methylen)oxoX6-sulfanu],
Prášek hydroxidu sodného (1,2 kg), připravený mletím pelet hydroxidu sodného v rotačním mlýně přes kovové síto s velikostí ok 1 mm a trimethylsulfoxoníumjodid (6,2 kg) se míchají v dimethylsulfoxidu (25,2 kg) pod atmosférou dusíku při teplotě 25 °C po dobu 90 minut. Roztok se poté použije přímo při přípravě (lR,2S,5R)_2-Ísopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
-7CZ 302384 B6
Příklad 5
Tento příklad ilustruje způsob přípravy dimethylsulfoniummethylid[methyl]-X4-sultanu]
Prášek hydroxidu sodného (970 mg), připravený mletím pelet hydroxidu sodného v rotačním mlýně přes kovové síto s velikostí ok 1 mm a trimethylsulfoxoniumjodid (4,66 g) se míchají v dimethylsulfoxidu (17 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě 20 až 25 °C po dobu 10 minut. Roztok se poté použije přímo při přípravě (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyklohexyl[trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Příklad 6
Tento příklad ilustruje přípravu (lR,2S,5R)-2-isopropyI-5-methylcyklohexyl-[trans~2-(3,415 difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Roztok (1 R,2RS,5R)-2-isopropyl_5-methylcyklohexyl~3,4-difh]orfenyl)-2-propenoátu (přibližně 8,6 kg) v dimethylsulfoxidu (přibližně 27,9 kg) se za míchání přidá během 20 minut ke směsi dimethylsulfoxoniummethylidu (přibližně 2,6 kg, připravený podle popisu uvedeného výše), jodidu sodného (E)-3-( přibližně 4,2 kg), vody (přibližně 500 g) a hydroxidu sodného (přibližně 56 g) v dimethylsulfoxidu (27,7 kg) při teplotě 25 °C, poté se použije přímo pro přípravu (1 R,2S,5R)-2-Ísopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-(1 R,2R)-2--(3,4-difluorfenyl)cyklopropan karboxy látu].
Příklad 7
Tento příklad ilustruje přípravu (lR,2S,5R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu].
Surový roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl~5-methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklO’ propankarboxylátu] vyrobený podle popisu v příkladu 6 se zahřeje během 1 hodiny za míchání z teploty 25 na teplotu 50 °C a tato teplota se udržuje další hodinu. Směs se poté ochladí za míchání z teploty 50 na teplotu 35 °C během 4 hodin, udržuje se 1 hodinu při teplotě 35 °C, poté se nechá během 4 hodin vychladnout na teplotu 26 °C, 1 hodinu se udržuje při teplotě 26 °C, poté se během 3 hodin ochladí na teplotu 19 °C a udržuje se při teplotě 19 °C 5 hodin a 10 minut. Produkt krystaluje a zachytí se filtrací, čímž se získá krystalická tuhá látka (2,7 kg), u které se ukáže, že obsahuje směs (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-(lR,2R)-2-(3.,4d i fl uorfeny l)cyklopankarboxy látu] (1,99 kg) a (IR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methy!cyklohexyl[trans -( 1 S,2S)-2-(3,4-difluorfcnyl)cyklopropankarboxyfátu] (85 g).
Příklad 8
Tento příklad ilustruje alternativní způsob přípravy (1 R,2S,5R)-2~-isopropyl-5-methylcyklo45 hexyl-[trans-(l R,2R )-2-(3,4-d i fluofenyl)cyklopropankarboxy látu].
n-Heptan (82,5 litrů) se destiluje za sníženého tlaku z roztoku (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5methylcyklohexyl-[trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu] (14,3 kg, 44,4 mol) v hexanu (128,6 litrů). Směs se poté ochladí z teploty 34 na teplotu 24 °C během 3 hodin a
20 minut. Poté se přidají očkovací krystaly (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl[trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu] a směs se během 5 hodin a 50 minut ochladí na teplotu 0°C. Filtrací se získá produkt jako krystalická tuhá látka vlhká od rozpouštědla (7,05 kg), u které se ukáže, že obsahuje směs (IR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-( 1 R,2R)—2—(3,4—difluorfeny l)cyklopropankarboxylátu] (4,7 kg) a (1 R,2S,-8CZ 302384 B6
5R}-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-[trans-(lS,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylatu] (1,1 kg).
Příklad 9
Tento příklad ilustruje způsob přípravy kyseliny trans-(l R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxy lové.
io (ÍR,2S,5R)-2-IsopropyI-5-methylcyklohexyl-[trans-(lR,2R)-2-(3,4S-difluorfenyl)cyklopropan karboxy lát] (9,6 kg, 91,8 % diastereomemí přebytek) se rozpustí v ethanolu (13,8 kg) a za míchání se zahřívá na teplotu 46 °C, Během 20 minut se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3,1 kg) a směs se míchá další 2 hodiny a 27 minut. Rozpouštědlo (28 litrů) se oddestiluje ze směsi za sníženého tlaku, poté se směs ochladí na 24 °C a naředí se vodou (29,3 kg), načež se t? uvolněný methanol extrahuje do toluenu (3 promytí, každé 3,3 kg). Zbývající vodný materiál se okyselí na hodnotu pH 2 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové (3,3 litrů) a produkt se extrahuje do toluenu (8,6 kg, poté 2 další promytí 4,2 kg a 4,3 kg). Spojené toluenové extrakty se promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou (4,9 litrů), poté se naředí dalším toluenem (4,2 kg) a azeotropicky vysuší destilací rozpouštědla (25 litrů) za sníženého tlaku. Konečné naředění toluenem (24,2 kg) je následováno destilací rozpouštědla za sníženého tlaku (10 litrů), čímž se získá roztok obsahující kyselinu trans-(lR,2R)-2-(3,4-<lifluorfenyl)cyklopropankarboxylovou (přibližně 3,45 kg), vhodnou pro výrobu trans-(l R,2R)-2-(3,4--difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu.
Příklad 10
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonyl chloridu.
jo Pyridin (70 ml) se přidá k roztoku trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (přibližně 3,45 kg) v toluenu (přibližně 12 až 15 kg) připravené podle popisu uvedeného výše a směs se poté zahřívá na teplotu 65 °C. Přidá se thiony leh lorid (2,3 kg) během doby 1 hodiny a směs se míchá při teplotě 70 °C 3 hodiny. Přidá se thionylchlorid (0,5 kg) a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 70 °C. Přidá se konečný alikvot thionylchloridu (0,5 kg) a reakč35 ní směs se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C, poté se ochladí na teplotu 40 °C. Během destilace rozpouštědla (přibližně 60 litrů) ze směsi za sníženého tlaku se periodicky přidává toluen (45 kg, 3 přidání, vždy po 15 kg), poté se roztok trans-(l R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropan’ karbonyl chloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (přibližně 6 až 9 litrů) ochladí na teplotu 20 °C.
Příklad 11
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-(l R,2R)-2-(3,4-difluorfenyi)cykIopropankarbonylazidu.
Roztok trans-(l R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (přibližně 6 až 9 litrů) při teplotě I °C se přidá během 74 minut ke směsi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamoniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) ve vodě (6,2 kg), míchané při teplotě 1,5 °C, Směs se míchá při teplotě 0 °C 1 hodinu a 55 minut, poté se vodná vrstva naředí studenou vodou (3,8 kg), krátce míchá a poté oddělí. Toluenová vrstva se ještě jednou promyje při teplotě 0 °C vodou (3,8 kg), poté 20% vodným roztokem chloridu sodného (3,8 litrů), poté se skladuje při teplotě 3 °C pro další použití.
-9CZ 302384 B6
Příklad 12
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-(l R,2S}-2-(3,4-d ifl uorfeny l)cyklopropy lam inu.
Studený roztok trans-( I R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylazidu připraveného podle popisu v příkladu II se během 41 minut přidá k toluenu (6,0 kg) za míchání při teplotě 100 °C. Směs se míchá dalších 55 minut při teplotě 100 °C, poté se ochladí na teplotu 20 °C a během 2 hodin a 15 minut se přidá do kyseliny chlorovodíkové (3M, 18,2 kg) za míchání pri teplotě 80 °C. Po 65 minutách se roztok naředí vodou (34 kg) a ochladí na teplotu 25 °C. Tolueio nová vrstva se odstraní a vodná vrstva se alkalízuje na hodnotu pH 12 pomocí 45% roztoku hydroxidu sodného (3,8 kg) a produkt se poté extrahuje do ethyl-acetátu (31 kg) a dvakrát se promyje vodou (13,7 kg najedno promytí), čímž se získá a roztok obsahující trans-ýl R,2S)-2-(3,4difluorfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8 % enantiomerní přebytek) v ethyl-acetátu (29,5 litrů).
Příklad 13
Tento příklad ilustruje způsob přípravy trans-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropananium((2R)-2-hydroxy-2-fenylethanoátu).
Kyselina R-(-)-mandlová (2,26 kg) se přidá k roztoku obsahujícímu trans-(lR,2S)-2-(3,4d i fl uorfeny l)cyklopropy lamin (2,6 kg, 91,8% enantiomerní přebytek), za míchání pri teplotě 17 °C v ethyl-acetátu (45,3 litrů). Směs se míchá pri teplotě 25 °C 3 hodiny a 8 minut, poté se /filtruje a dvakrát promyje ethyl-acetátem (13,8 kg celkem). Krystalický produkt se vysouší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 23 hodiny, čímž se získá trans-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropanaminium-((2R)-2-hydroxy-2-fenylethanoát) (4,45 kg).

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI fi c—Cl (VI), ve kterém •to R je 3,4-difluorfenyl.
    ze sloučeniny obecného vzorce V fi c—OH (V).
    ve kterém
    R je 3,4-difluorfenyl,
    - 10CZ 302384 B6 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat sthionylchloridem za přítomnosti rozpouštědla a katalyzátoru při tepiotě od 0 do 200 °C.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátorem je pyridin.
CZ20090623A 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny CZ302384B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302384B6 true CZ302384B6 (cs) 2011-04-27

Family

ID=26244412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090623A CZ302384B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny
CZ20023916A CZ301747B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023916A CZ301747B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy esteru a jiných derivátu cyklopropylkarboxylové kyseliny

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (cs)
EP (4) EP2292582A3 (cs)
JP (2) JP4944344B2 (cs)
KR (1) KR100755170B1 (cs)
CN (2) CN102295555B (cs)
AR (2) AR028110A1 (cs)
AT (1) ATE386011T1 (cs)
AU (2) AU6287501A (cs)
BG (4) BG65922B1 (cs)
BR (2) BR0111329A (cs)
CA (3) CA2746622C (cs)
CY (1) CY1108100T1 (cs)
CZ (2) CZ302384B6 (cs)
DE (1) DE60132771T2 (cs)
DK (1) DK1292561T3 (cs)
EE (1) EE05215B1 (cs)
ES (1) ES2300331T3 (cs)
HK (1) HK1052171B (cs)
HU (1) HU230303B1 (cs)
IL (4) IL152778A0 (cs)
IS (1) IS8828A (cs)
MX (1) MXPA02011794A (cs)
MY (2) MY157627A (cs)
NO (1) NO20025664L (cs)
NZ (2) NZ535112A (cs)
PL (1) PL205232B1 (cs)
PT (1) PT1292561E (cs)
SI (1) SI1292561T1 (cs)
SK (1) SK287215B6 (cs)
TW (1) TWI290549B (cs)
WO (1) WO2001092200A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
CA2668180A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
WO2010030224A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
AU2011244023A1 (en) * 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) * 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
RU2611437C2 (ru) * 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
RU2013133879A (ru) 2010-12-20 2015-01-27 Актавис Груп Птс Ехф НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
EP3157907B1 (en) 2014-06-18 2018-08-29 Flamma S.P.A. Process for the preparation of triazolo[4,5-d]pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4767777A (en) * 1984-11-27 1988-08-30 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2222859T3 (es) * 1996-04-09 2005-02-16 Givaudan Sa Derivados de ciclopentenbutanol.
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
DE69905451T2 (de) * 1998-02-17 2003-11-20 Astrazeneca Uk Ltd., London Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4767777A (en) * 1984-11-27 1988-08-30 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
IL193071A (en) 2011-12-29
CA2746622C (en) 2014-01-21
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
CN1431992A (zh) 2003-07-23
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
CN102295555B (zh) 2014-05-28
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
IL193071A0 (en) 2009-02-11
EE200200666A (et) 2004-06-15
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
AR070510A2 (es) 2010-04-14
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
BG110454A (bg) 2009-12-31
PL359268A1 (en) 2004-08-23
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
BG110640A (bg) 2010-09-30
CA2641976C (en) 2012-03-20
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
EE05215B1 (et) 2009-10-15
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
AU6287501A (en) 2001-12-11
HK1052171B (zh) 2008-07-25
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
NZ535112A (en) 2006-04-28
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
IS8828A (is) 2009-06-05
IL152778A0 (en) 2003-06-24
CN102295555A (zh) 2011-12-28
US8183412B2 (en) 2012-05-22
MY157627A (en) 2016-06-30
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
BG110635A (bg) 2010-08-31
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
US7906662B2 (en) 2011-03-15
PT1292561E (pt) 2008-04-21
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
AR028110A1 (es) 2003-04-23
CA2408591C (en) 2010-06-22
US7122695B2 (en) 2006-10-17
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
CN1211344C (zh) 2005-07-20
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
BR0111329A (pt) 2003-06-10
NO20025664L (no) 2002-11-25
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
TWI290549B (en) 2007-12-01
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
MY140938A (en) 2010-02-12
IL214718A0 (en) 2011-09-27
IL152778A (en) 2008-12-29
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
NZ522639A (en) 2004-10-29
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302384B6 (cs) Zpusob prípravy chloridu cyklopropylkarboxylové kyseliny
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
TWI333944B (en) Process for preparing (s)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
CZ2002427A3 (cs) Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin
JPS6220175B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140531