JP2011236229A - シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法 - Google Patents

シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2011236229A
JP2011236229A JP2011145213A JP2011145213A JP2011236229A JP 2011236229 A JP2011236229 A JP 2011236229A JP 2011145213 A JP2011145213 A JP 2011145213A JP 2011145213 A JP2011145213 A JP 2011145213A JP 2011236229 A JP2011236229 A JP 2011236229A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
difluorophenyl
trans
following formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011145213A
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Clark
クラーク，エイドリアン
Elfyn Jones
ジョーンズ，エルフィン
Ulf Larsson
ラーッソン，ウルフ
Anna Minidis
ミニディス，アンナ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2011236229A publication Critical patent/JP2011236229A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】医薬的に活性な存在体の合成に使用できる中間体の調製方法におけるシクロプロピルカルボン酸エステルの使用並びにこれらの方法による中間体を提供する。
【解決手段】以下の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
Figure 2011236229

（式中Ｒは３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｙは、メントキシである）以下の式（ＩＩ）：
Figure 2011236229

の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させることを含んでなる方法。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステル及び他のシクロプロピルカルボン酸誘導体の調製のための新規な方法；ジメチルスルホキソニウムメチリド及びジメチルスルホニウムメチリドの調製のための新規な方法；医薬的に活性な存在体の合成に使用できる中間体の調製方法における、ある種のシクロプロピルカルボン酸エステルの使用；並びにこれらの方法により提供されるある種の中間体に関する。
発明の説明
従って、本発明は第１の側面において、以下の式（Ｉ）：
Figure 2011236229
［式中：
Ｒは、一つ又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｙは、ＯＲ1であり、ここでＲ1は、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、又はビシクロヘプチル基（例えばボルニル）である］
の化合物の調製方法を提供し、この方法は
以下の式（ＩＩ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒ及びＹは、上記で定義した通りである）
の化合物を、溶媒の存在下で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させることを含む。
適当には、溶媒は、極性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドである。適当には、反応は−１０℃〜９０℃、好ましくは２５℃で行われる。
ジメチルスルホキソニウムメチリドは、トリメチルスルホキソニウム塩を、固体の強塩基と、好ましくは固体の形態で、ジメチルスルホキシド中で周囲温度又は高められた温度で反応させることによって調製することができる。適当には、塩基は、金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、又はアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨである。好ましくは塩基は、水酸化ナトリウムである。
好ましくは、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを、ジメチルスルホキシド中で（相転移触媒の非存在下で）水酸化ナトリウム粉末と、所望により窒素下で、２０〜２５℃で９０分間撹拌する。別の方法として、ジメチルスルホキシドメチリドは、トリメチルスルホキソニウム塩（好ましくはヨウ化物又は塩化物）から、ジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムを使用して、ジメチルスルホキシド中に相転移触媒（例えば臭化テトラブチル−ｎ−アンモニウム）を伴いまたは他の強塩基（例えばアルカリ金属水素化物）を伴い、調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記で定義された通りである）
の化合物を、適当な塩素化剤と、不活性溶媒及び所望による触媒の存在下で、０〜２００℃の温度で反応させることによって調製することができる。好ましくは、ＹはＯＲ1であり、塩素化剤は塩化チオニルであり、不活性溶媒はトルエンであり、そして触媒はピリジンである。適当には反応温度は７０℃である。次いで得られた酸塩素化物は、Ｙが上記で定義された通りであるＹＨ又はＹ-（ここでＹ-はＹのアニオン種である）と、所望により高められた温度（例えば１００℃のような）で反応させられる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的化学反応を使用して、以下の式（ＩＶ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を、ピリジン及びピペリジンの存在下で、高められた温度、好ましくは５０〜９０℃で、マロン酸と接触させることによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を、塩基性加水分解を使用して加水分解して、以下の式（Ｖ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を得ることができる。例えば、エステル基は、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物、或いは水酸化第四アンモニウムを使用した、水、アルコール水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液のような溶媒中の、１０〜１００℃の温度における塩基性加水分解によって除去される。最も好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はエタノールであり、そして反応温度は５０℃である。
式（Ｖ）の化合物は、塩化チオニル又は他の適した塩素化剤との、トルエン或いは他の適した溶媒、及び所望による触媒（好ましくはピリジン）の存在下の０〜２００℃の反応によって、以下の式（ＶＩ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を生成するために使用することができる。好ましくは、温度は６５〜７０℃である。
式（ＶＩ）の化合物は、アジ化アルカリ金属（好ましくはアジ化ナトリウム）との相転移触媒（好ましくは臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、炭酸カリウム水溶液及び不活性溶媒（好ましくはトルエン）の存在下の反応によって、以下の式（ＶＩＩ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。好ましくは、反応温度は０〜１０℃である。
式（ＶＩＩ）の化合物は、トルエン中の０℃ないし２００℃間の温度、好ましくは９０〜１００℃の反応温度における転位反応（rearrangement）によって、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができ、その後イソシアネート中間体は、高められた温度、好ましくは８５〜９０℃で塩酸と反応させられる。
以下の式（ＩＸ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の非プロトン化母体アミン（遊離塩基）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩の水溶液のｐＨを１０又はそれより高く調節することによって、遊離させることができる。次いでこれは、他の有機酸又は無機酸、好ましくはマンデル酸の塩に転換することができる。式（ＩＸ）の化合物のＲ−（−）−マンデル酸塩は、Ｒ−（−）−マンデル酸を、周囲温度又は高められた温度で、溶媒（好ましくは酢酸エチル）中の式（ＩＸ）の化合物溶液に添加することによって、生成することができる。好ましくは、温度は２０℃である。
適当には、Ｒは、一つ又はそれより多いハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ｒは、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されたフェニルである。更に好ましくはＲは、４−フルオロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである。
好ましくはＹは、Ｄ−メントキシ、又は更に好ましくはＬ−メントキシである。
式（Ｉ）ないし（ＩＸ）の化合物は、異なった異性体の形態（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体のような）で存在することができる。本発明の方法は、全てのこのような異性体の形態及び全ての比率のその混合物を含む。
Ｙがキラルである場合、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオ異性体の混合物であるだろう、そして分割によりジアステレオ異性体的に富化された、以下の式（Ｉａ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒ及びＹは上記で定義した通りである）
の化合物を、結晶化又はクロマトグラフィー的方法によって得ることができる。
好ましくは、結晶化は、式（Ｉ）の化合物の合成に続いて、先に記載したように、粗製反応混合物を、全体又は殆んど全体の溶解が達成されるまで加熱し、次いで所望する品質の充分な結晶が形成されるまで、適当な速度で冷却することによってｉｎ ｓｉｔｕで行われる。次いで結晶は濾過によって収集される。別の方法として、分割は、炭化水素（例えばヘプタン）のようないずれかの適した溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、適した量の溶媒中に抽出し、抽出物を全体の溶解が達成されるまで加熱し、次いで所望する品質の充分な結晶が形成されるまで適当な速度で冷却することによって行うことができる。所望により、有機抽出物は、先に記載した結晶化に先立って、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過することができる。
式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して加水分解して、以下の式（Ｖａ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を得ることができる。
式（Ｖａ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物を転換して式（ＶＩ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩａ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物を生成するために使用することができる。
式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を転換して式（ＶＩＩ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩＩａ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。
式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を転換して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を転換して式（ＩＸ）の化合物を得る先に記載した方法を使用して、以下の式（ＩＸａ）：
Figure 2011236229
（ここで、Ｒは上記において定義された通りである）
の化合物の合成に使用することができる。
式（ＩＸａ）の化合物のＲ−（−）−マンデル酸塩は、先に記載した式（ＩＸ）の化合物のマンデル酸塩を生成する方法を使用して、生成することができる。
新規な化合物は、本発明の更なる側面を形成する。従って更なる側面において、本発明は、上記で定義した通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の化合物を提供する。
特に好ましい化合物は：
ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
ｔｒａｎｓ（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル：
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸；
塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸；
塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン；
及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム
を含む。
実施例
本発明は、以下の非制約的実施例によって例示される。
実施例１
この実施例は、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸の調製を説明する。
ピリジン（１５．５ｋｇ）及びピペリジン（０．７２ｋｇ）の撹拌混合物を、９０℃に加熱した。マロン酸（１７．６ｋｇ）を加え、続いて３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１２．０ｋｇ）を５０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を９０℃で更に４時間３６分撹拌した。水（５８．５ｋｇ）、そして３２リットルのピリジン／水混合物を加え、次いで減圧下で反応器から蒸留した。反応混合物を３７％の塩酸（６．４ｋｇ）で、４０分かけてｐＨ１に酸性化し、次いで激しく撹拌しながら２５℃に冷却した。固体を濾過により収集し、１％の塩酸で２回（洗浄当たり３４．８Ｌ）、水で１回（６１Ｌ）洗浄し、そして次いでフィルター中で徹底的に脱液した。次いで産物を真空下の４０℃で２４時間４０分乾燥して、１３．７ｋｇの結晶質の産物を得た。
実施例２
この実施例は、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペニルの調製を説明する。
（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（８．２ｋｇ）、トルエン（７．４ｋｇ）及びピリジン（０．１８ｋｇ）の撹拌混合物を、６５℃に加熱し、そして次いで塩化チオニル（７．４ｋｇ）を３０分かけて加えた。反応物を、添加が完了した後更に２時間１５分撹拌し、次いでトルエン（８．７ｋｇ）で希釈した。次いで過剰の塩化チオニル、二酸化硫黄及び塩化水素を、トルエン（１０Ｌ）といっしょに減圧下で蒸留し、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル（約９ｋｇ）のトルエン中の溶液を得た。
実施例３
この実施例は、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
トルエン（８．５ｋｇ）中のＬ−メントール（７．１ｋｇ）の溶液を、塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル（実施例２で調製）及びピリジン（０．１８ｋｇ、２．２８ｍｏｌ）の６５℃で撹拌される溶液に２０分かけて加えた。添加が完了した後、反応混合物を６５℃で更に４時間４０分撹拌し、次いで２５℃に冷却し、そして１４時間撹拌した。溶液をトルエン（１６ｋｇ）で希釈し、５％の塩化ナトリウム水溶液（６．４ｋｇ）、次いで６％の炭酸水素ナトリウム（６．４７ｋｇ）、次いで水（６．１ｋｇ）で洗浄した。溶液を減圧下の溶媒（２０Ｌ）の蒸留によって共沸的に乾燥した。ジメチルスルホキシド（３３．９ｋｇ）を加え、そして残留したトルエンを減圧下で蒸留して除去し、４７．３ｋｇの（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（約１３．３ｋｇ）のジメチルスルホキシド中の溶液を得た。
実施例４
この実施例は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ジメチル（メチレン）オキソ−λ6−スルファン）を調製する方法を説明する。
水酸化ナトリウムペレットをロータリーミル中で微粉砕し１ｍｍの金属篩を通すことによって調製した水酸化ナトリウム粉末（１．２ｋｇ）、及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６．２ｋｇ）を、ジメチルスルホキシド（２５．５ｋｇ）中で、窒素雰囲気下の２５℃で９０分間撹拌した。溶液を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
実施例５
この実施例は、ジメチルスルホキソニウムメチリド（ジメチル（メチレン）オキソ−λ4−スルファン）を調製する方法を説明する。
水酸化ナトリウムペレットをロータリーミル中で微粉砕し１ｍｍの金属篩を通すことによって調製した水酸化ナトリウム粉末（９７０ｍｇ）、及びヨウ化トリメチルスルホニウム（４．６６ｇ）を、ジメチルスルホキシド（１７ｍｌ）中で、窒素雰囲気下の２０〜２５℃で１０分間撹拌した。溶液を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
実施例６
この実施例は、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（約８．６ｋｇ）のジメチルスルホキシド（約２７．９ｋｇ）中の溶液を、ジメチルスルホキソニウムメチリド（約２．６ｋｇ、先に記載したように調製）、ヨウ化ナトリウム（（Ｅ）−３−（約４．２ｋｇ）、水（約５００ｇ）及び水酸化ナトリウム（約５６ｇ）のジメチルスルホキシド（２７．７ｋｇ）中の２５℃の混合物に、２０分にわたって撹拌しながら加えた。反応混合物を２５℃で更に２時間５０分撹拌し、次いでｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製に直接使用した。
実施例７
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの調製を説明する。
実施例６に記載したように製造されたｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの粗製溶液を、撹拌しながら１時間かけて２５℃から５０℃に加熱し、そしてこの温度を更に１時間維持した。次いで混合物を撹拌しながら４時間かけて５０℃から３５℃に冷却し、３５℃で１時間保ち、次いで４時間かけて２６℃に冷却し、２６℃で１時間保ち、次いで３時間かけて１９℃に冷却し、そして１９℃で５時間１０分保った。産物を結晶化し、そして濾過により収集して、結晶質の固体（２．７ｋｇ）を得たが、これはｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１．９９ｋｇ）及びｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（８５ｇ）の混合物を含有することが示された。
実施例８
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを調製する別の方法を説明する。
ｎ−ヘプタン（８２．５Ｌ）を、ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１４．３ｋｇ、４４．４ｍｏｌ）のヘプタン（１２８．６Ｌ）中の溶液から減圧下で蒸留した。次いで混合物を３時間２０分かけて３４℃から２４℃に冷却した。次いでｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルの種結晶を加え、そして混合物を５時間５０分かけて０℃に冷却した。濾過により産物を結晶質の溶媒で濡れた固体（７．０５ｋｇ）として得て、これはｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（４．７ｋｇ）及びｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（１．１ｋｇ）の混合物を含有することが示された。
実施例９
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を調製する方法を説明する。
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（９．６ｋｇ、９１．８％ジアステレオマー過剰）を、エタノール（１３．８ｋｇ）中に溶解し、そして撹拌しながら４６℃に加熱した。４５％の水酸化ナトリウム水溶液（１３．８ｋｇ）を２０分かけて加え、そして混合物を更に２時間２７分撹拌した。減圧下で混合物から溶媒（２８Ｌ）を蒸発し、次いで混合物を２４℃に冷却し、そして水（２９．３ｋｇ）で希釈し、その後、遊離したメタノールをトルエン中に抽出した（それぞれ３．３ｋｇの３回洗浄）。残留した水性物質を３７％の塩酸（３．３Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、そして産物をトルエン（８．６ｋｇ、次いで更に４．２ｋｇ及び４．３ｋｇの２回の洗浄）中に抽出した。混合したトルエン抽出物を１％の塩酸（４．９Ｌ）で洗浄し、次いで更なるトルエン（４．２ｋｇ）で希釈し、そして減圧下の溶媒（２５Ｌ）の蒸留によって共沸的に乾燥した。トルエン（２４．２ｋｇ）による最後の希釈後、減圧下で溶媒を蒸留（１０Ｌ）し、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルの製造に適したｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（約３．４５ｋｇ）を含有する溶液を得た。
実施例１０
この実施例は、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルを調製する方法を説明する。
ピリジン（７０ｍｌ）を、先に記載したように調製したｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（約３．４５ｋｇ）のトルエン（約１２〜１５ｋｇ）中の溶液に加え、そして次いで混合物を６５℃に加熱した。塩化チオニル（２．３ｋｇ）を１時間かけて加え、そして混合物を７０℃で３時間撹拌した。塩化チオニル（０．５ｋｇ）を加え、そして混合物を更に２時間７０℃で撹拌した。塩化チオニルの最後のアリコート（０．５ｋｇ）を加え、そして反応混合物を１時間７０℃で撹拌し、次いで４０℃に冷却した。減圧下の混合物からの溶媒（約６０Ｌ）の蒸留中に、トルエンの定期的な添加（４５ｋｇ、それぞれ１５ｋｇの３回添加）を行い、次いで塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル（約３．８ｋｇ）のトルエン（約６〜９Ｌ）中の溶液を２０℃に冷却した。
実施例１１
この実施例は、アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルを調製する方法を説明する。
アジ化ナトリウム（１．２４ｋｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５６ｇ）及び炭酸ナトリウム（９２２ｇ）の水（６．２ｋｇ）中の混合物を１．５℃で攪拌しながら、その中に、塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル（約３．８ｋｇ）のトルエン（約６〜９Ｌ）中の１℃の溶液を、７４分かけて加えた。混合物を０℃で１時間５５分撹拌し、次いで水層を冷水（３．８ｋｇ）で希釈し、短時間撹拌し、次いで分離した。トルエン層を０℃で水（３．８ｋｇ）でもう１回、次いで２０％の塩化ナトリウム水溶液（３．８Ｌ）で洗浄し、次いで更なる使用のために３℃で保存した。
実施例１２
この実施例は、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンを調製する方法を説明する。
トルエン（６．０ｋｇ）を１００℃で撹拌しつつ、その中に、実施例１１に記載されたように調製したアジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルの冷溶液を、４１分かけて加えた。混合物を更に５５分間１００℃で撹拌し、次いで２０℃に冷却し、そして８０℃で撹拌される塩酸（３Ｍ、１８．２ｋｇ）中に、２時間１５分かけて加えた。６５分後、溶液を水（３４ｋｇ）で希釈し、そして２５℃に冷却した。トルエン層を除去し、そして水層を４５％の水酸化ナトリウム（３．８ｋｇ）でｐＨ１２に塩基性化し、そして次いで産物を酢酸エチル（３１ｋｇ）中に抽出し、そして水で２回（洗浄当たり１３．７ｋｇ）洗浄し、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン（２．６ｋｇ、９１．８％鏡像体過剰）を含有する酢酸エチル（２９．５Ｌ）中の溶液を得た。
実施例１３
この実施例は、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウムを調製する方法を説明する。
Ｒ−（−）−マンデル酸（２．２６ｋｇ）を、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン（２．６ｋｇ、９１．８％鏡像体過剰）を含有する１７℃で撹拌される酢酸エチル（４５．３Ｌ）中の溶液に加えた。混合物を２５℃で３時間８分撹拌し、次いで濾過し、そして酢酸エチル（合計１３．８ｋｇ）で２回洗浄した。結晶性の産物を減圧下の４０℃で２３時間乾燥し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム（４．４５ｋｇ）を得た。

Claims (22)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2011236229
     （式中：
    Ｒは、１又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルであり；
    Ｙは、ＯＲ1であり、ここでＲ1は、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、又は置換されたビシクロヘプチル基である）
    の化合物の調製方法であって；
    以下の式（ＩＩ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒ及びＹは、上記で定義した通りである）
    の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させることを含んでなる方法。
  2. ｉ）ジメチルスルホキソニウムメチリドを製造するために、トリメチルスルホキソニウム塩を、ジメチルスルホキシド中で周囲温度又は高められた温度で、固体金属水酸化物と反応させること；および
    （ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、溶媒の存在下で−１０℃〜９０℃の温度で、ジメチルスルホキソニウムメチリドと接触させること；
    を含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  3. 前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記式（ＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１において定義された通りである）
    の化合物から、不活性溶媒及び触媒の存在下の０〜２００℃の温度における塩素化剤との反応、そして得られた溶液を、高められた温度でＹＨ又はＹ-（ここで、Ｙは請求項１で定義された通りである）と反応させること、によって調製される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 式（ＩＩＩ）の化合物が、不活性溶媒及びピリジンの存在下で０〜２００℃の温度で塩化チオニルと反応させられ、そして得られた溶液が、高められた温度でＹＨ又はＹ-（ここで、Ｙは請求項１で定義された通りである）と反応させられる、請求項４に記載の方法。
  6. ＹＨがＬ−メントールを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＶ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである）
    の化合物を、ピリジン及びピペリジンの存在下で高められた温度で、マロン酸と接触させることによって調製される、請求項４ないし６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 式（Ｉ）の化合物の塩基加水分解を含む、以下の式（Ｖ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである）
    の化合物の調製方法。
  9. 塩基加水分解が、アルカリ金属水酸化物及び溶媒を使用して１０〜１００℃で達成される、請求項８に記載の方法。
  10. 式（Ｖ）の化合物からの、溶媒及び触媒の存在下での０〜２００℃における塩化チオニルとの反応による、以下の式（ＶＩ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１で定義された通りである）
    の化合物の調製方法。
  11. 式（ＶＩ）の化合物からの、相転移触媒、炭酸カリウム水溶液及び不活性溶媒の存在下でアジ化アルカリ金属と反応させることによる、以下の式（ＶＩＩ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである）
    の化合物の調製方法。
  12. 式（ＶＩＩ）の化合物からの、高められた温度におけるトルエン中での転位反応、それに続く高められた温度における塩酸との反応による、以下の式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである）
    の化合物の調製方法。
  13. 式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩の水溶液を、ｐＨ１０又はそれより高く調節することによる、以下の式（ＩＸ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りである）
    の化合物の調製方法。
  14. 請求項１３において調製された式（ＩＸ）の化合物へ、周囲温度又は高められた温度でＲ−（−）−マンデル酸を付加することによる、式（ＩＸ）の化合物のマンデル酸塩化合物の調製方法。
  15. Ｒが、１又はそれより多いフッ素原子によって置換されたフェニルである、請求項１ないし１４のいずれかに記載の方法。
  16. Ｒが３，４−ジフルオロフェニルである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｙがキラルである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. ＹがＬ−メントキシである、請求項１７に記載の方法。
  19. 式（Ｉ）の化合物を、結晶化又はクロマトグラフィー的方法によって分割して、以下の式（Ｉａ）：
    Figure 2011236229
     （ここで、Ｒ及びＹは請求項１で定義した通りである）
    の化合物を得る、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記分割が、式（Ｉ）の化合物をヘプタン中に抽出し、次いでヘプタン抽出物から結晶化させることによって行われる、請求項１９に記載の方法。
  21. 上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）及び（ＩＸａ）の中間体化合物。
  22. 中間体化合物；
    ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
    ｔｒａｎｓ（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル；
    （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル：
    （Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸；
    塩化（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイル；
    ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸；
    塩化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
    アジ化ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル；
    ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン；
    及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム。
JP2011145213A 2000-06-02 2011-06-30 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法 Pending JP2011236229A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487.4 2000-06-02
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
SE0002101-4 2000-06-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002500816A Division JP4944344B2 (ja) 2000-06-02 2001-05-31 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2011236229A true JP2011236229A (ja) 2011-11-24

Family

ID=26244412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002500816A Expired - Lifetime JP4944344B2 (ja) 2000-06-02 2001-05-31 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法
JP2011145213A Pending JP2011236229A (ja) 2000-06-02 2011-06-30 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002500816A Expired - Lifetime JP4944344B2 (ja) 2000-06-02 2001-05-31 シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (ja)
EP (4) EP2292582A3 (ja)
JP (2) JP4944344B2 (ja)
KR (1) KR100755170B1 (ja)
CN (2) CN102295555B (ja)
AR (2) AR028110A1 (ja)
AT (1) ATE386011T1 (ja)
AU (2) AU2001262875B2 (ja)
BG (4) BG65922B1 (ja)
BR (2) BRPI0111329B1 (ja)
CA (3) CA2408591C (ja)
CY (1) CY1108100T1 (ja)
CZ (2) CZ301747B6 (ja)
DE (1) DE60132771T2 (ja)
DK (1) DK1292561T3 (ja)
EE (1) EE05215B1 (ja)
ES (1) ES2300331T3 (ja)
HK (1) HK1052171B (ja)
HU (1) HU230303B1 (ja)
IL (4) IL152778A0 (ja)
IS (1) IS8828A (ja)
MX (1) MXPA02011794A (ja)
MY (2) MY157627A (ja)
NO (1) NO20025664L (ja)
NZ (2) NZ535112A (ja)
PL (1) PL205232B1 (ja)
PT (1) PT1292561E (ja)
SI (1) SI1292561T1 (ja)
SK (1) SK287215B6 (ja)
TW (1) TWI290549B (ja)
WO (1) WO2001092200A1 (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
EP2081433A2 (en) 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
SG196805A1 (en) 2008-09-09 2014-02-13 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
US20130150577A1 (en) * 2010-04-20 2013-06-13 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
US20130165696A1 (en) 2010-06-30 2013-06-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
US9181198B2 (en) * 2010-07-29 2015-11-10 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
US20130317220A1 (en) 2010-12-20 2013-11-28 Actavis Group Ptc Ehf NOVEL PROCESSES FOR PREPARING TRIAZOLO[4, 5-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
US3106576A (en) * 1960-10-17 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-(2-phenylcyclopropyl) carbamates
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
JPH04275273A (ja) * 1990-11-22 1992-09-30 Dr Karl Thomae Gmbh 新規ピリジル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
JPH05262701A (ja) * 1991-10-16 1993-10-12 Teva Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのモノ−弗素化誘導体、これを有効成分とする薬剤およびその製造方法
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
WO1999041254A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Astrazeneca Uk Limited NOVEL TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS
JP2000503980A (ja) * 1996-01-22 2000-04-04 ラボラトワール・テラメクス 新規１９―ノル−プレグネン誘導体類
WO2000034283A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Astrazeneca Ab Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
JP2003535072A (ja) * 2000-06-02 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
DE69729809T2 (de) * 1996-04-09 2005-06-23 Givaudan S.A. Cyclopentanbutanolderivate
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
US3106576A (en) * 1960-10-17 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-(2-phenylcyclopropyl) carbamates
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
JPH04275273A (ja) * 1990-11-22 1992-09-30 Dr Karl Thomae Gmbh 新規ピリジル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
JPH05262701A (ja) * 1991-10-16 1993-10-12 Teva Pharmaceut Ind Ltd Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのモノ−弗素化誘導体、これを有効成分とする薬剤およびその製造方法
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP2000503980A (ja) * 1996-01-22 2000-04-04 ラボラトワール・テラメクス 新規１９―ノル−プレグネン誘導体類
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
WO1999041254A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Astrazeneca Uk Limited NOVEL TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2000034283A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Astrazeneca Ab Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
JP2003535072A (ja) * 2000-06-02 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011017214; ＯＲＧＡＮＩＣ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ　ＡＮＤ　ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ， Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１-２，, Ｐ．１８７-１９１ *
JPN6011017215; Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．１１, Ｐ．３６０１-３６１０ *
JPN6011017216; Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．７，, Ｐ．１４８５-１４９３ *
JPN6011017218; ＭＡＧＮＥＴＩＣ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ　ＩＮ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．４，, Ｐ．３６１-３６２ *
JPN6013006978; ＰＡＴＲＯ，　Ｂ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ． ５７（８）, 1992, ｐ．２２５７-２２６３ *
JPN6013006979; ＥＶＡＮＳ，　Ｄ．　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ． １０３（１９）, 1981, ｐ．５８１３-５８２１ *

Also Published As

Publication number Publication date
MY157627A (en) 2016-06-30
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
IL193071A0 (en) 2009-02-11
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
NZ535112A (en) 2006-04-28
TWI290549B (en) 2007-12-01
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
PT1292561E (pt) 2008-04-21
CA2408591C (en) 2010-06-22
CN1211344C (zh) 2005-07-20
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
AU6287501A (en) 2001-12-11
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
NZ522639A (en) 2004-10-29
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
HK1052171B (zh) 2008-07-25
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
MY140938A (en) 2010-02-12
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
IL152778A0 (en) 2003-06-24
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
CA2641976C (en) 2012-03-20
CN102295555A (zh) 2011-12-28
US7122695B2 (en) 2006-10-17
US7906662B2 (en) 2011-03-15
EE05215B1 (et) 2009-10-15
AR070510A2 (es) 2010-04-14
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
IS8828A (is) 2009-06-05
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
BR0111329A (pt) 2003-06-10
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
BG110640A (bg) 2010-09-30
CA2746622C (en) 2014-01-21
AR028110A1 (es) 2003-04-23
IL214718A0 (en) 2011-09-27
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
IL193071A (en) 2011-12-29
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
IL152778A (en) 2008-12-29
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
CN102295555B (zh) 2014-05-28
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
NO20025664L (no) 2002-11-25
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
BG110635A (bg) 2010-08-31
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
CN1431992A (zh) 2003-07-23
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
US8183412B2 (en) 2012-05-22
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
BG110454A (bg) 2009-12-31
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
PL359268A1 (en) 2004-08-23
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
EE200200666A (et) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4944344B2 (ja) シクロプロピルカルボン酸エステル及び誘導体の調製方法
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130117

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130215

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130711