BG66150B1 - Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина - Google Patents

Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина Download PDF

Info

Publication number
BG66150B1
BG66150B1 BG10110454A BG11045409A BG66150B1 BG 66150 B1 BG66150 B1 BG 66150B1 BG 10110454 A BG10110454 A BG 10110454A BG 11045409 A BG11045409 A BG 11045409A BG 66150 B1 BG66150 B1 BG 66150B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
difluorophenyl
trans
toluene
Prior art date
Application number
BG10110454A
Other languages
English (en)
Other versions
BG110454A (bg
Inventor
Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG110454A publication Critical patent/BG110454A/bg
Publication of BG66150B1 publication Critical patent/BG66150B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до междинни съединения при получаването на производни на циклопропилкарбоксилна киселина, които могат да бъдат използвани в синтеза на фармацевтично активни вещества.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които участват като междинни при получаването на производни на циклопропилкарбоксилната киселина и могат да бъдат използвани в синтеза на фармацевтично активни единици.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединенията: (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклохексил транс-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат, (1 ^2Б^)-2-изопропил-5-метилциклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат и (1 R,2S,5R)-2-H3onponiui-5-MeTmnjHiaioxeKсил (Е)-3 -(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат, които се явяват междинни в метод за получаване на съединение с формула (I):
(D в която
R е 3,4-дифлуорофенил и
Y е (Ш,28^)-2-изопропил-5-метилциклохексил-1-окси, който метод включва контактуване на съединение с формула (II): ίι
R-CHrCH-C— γ (Π) в която R и Υ са, както са определени погоре, с диметилсулфоксониев метилид в присъствието на разтворител.
Подходящ разтворител е полярен разтворител, за предпочитане диметилсулфоксид. Подходящо е реакцията да протече при температура от -10°С до 90°С, за предпочитане при 25°С.
Диметилсулфоксониевият метилид може да се получи чрез взаимодействие на триметилсулфоксониева сол със силна твърда основа, в диметилсулфоксид при стайна или повишена температура. Подходяща основа е метален хидроксид, такъв като NaOH, LiOH или алкално-метален хидрид, за предпочитане в твърда форма. Предпочитаната основа е натриев хидроксид.
За предпочитане, триметилсулфоксониевият йодид се разбърква с прахообразен натриев хидроксид в диметилсулфоксид (в отсъствие на фазово-преносим катализатор), евентуално в азотна атмосфера, при температура 2025°С, в продължение на 90 min. Алтернативно, диметилсулфоксониевият метилид може да се получи от триметилсулфоксониева сол (за предпочитане, йодид или хлорид) като се използва натриев хидроксид в диметилсулфоксид с фазово-преносим катализатор, например тетрабутил-п-амониев бромид или с друга силна основа, като алкално-метален хидрид, в диметилсулфоксид.
Съединението с формула (II) може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула (III):
ί
R—СН-СН-С—ОН (Ш) в която R е съгласно горното определение, с подходящо хлориращо средство в присъствието на инертен разтворител и евентуално на катализатор, при температура от 0 до 200°С. За предпочитане, хлориращото средство е тионилхлорид, инертният разтворител е толуен и катализаторът е пиридин. Подходяща реакционна температура е 70°С. Полученият киселинен хлорид, след това, реагира с ΥΗ или с Υ (където Υ' е анионен вид на Υ), като Υ е както е определен по-горе, при повишена температура, като например 100°С.
Съединението с формула (III) може да се получи чрез стандартни химически методи, например чрез контактуване на съединение с формула (IV):
66150 Bl ff R— c— H (IV) в която R е, както е дадено по-горе, c малонова киселина в присъствието на пиридин и пиперидин при повишена температура, за предпочитане при 50-90°С.
Съединението с формула (I) може да се хидролизира посредством хидролиза с основа до получаване на съединение с формула (V):
Λ “
R—Ζ-Δ--с--ОН (V) където R е съгласно горното определение. Например, естерните групи предпочитано се отстраняват чрез алкална хидролиза при използване на алкално-метален хидроксид, като натриев хидроксид или литиев хидроксид, или четвъртичен амониев хидроксид, в разтворител като вода, воден алкохол или воден тетрахидрофуран, при температура 10-100°С. Най-предпочитано основата е натриев хидроксид, разтворителят е етанол и реакционната температура е 50°С.
Съединението с формула (V) може да бъде използвано за генериране на съединение с формула (VI):
О Λ II R—ζ__δ—с—а (VI) където R е съгласно горното определение, чрез реакция с тионилхлорид или друго подходящо хлориращо средство в присъствието на толуен или друг подходящ разтворител, и евентуален катализатор, предпочитано пиридин, при 0200°С. Предпочитано температурата е 65-70°С.
Съединението с формула (VI) може да бъде използвано в синтеза на съединение с формула (VII):
R—Δ-с—Ns (VII) където R е съгласно горното определение, чрез реакция с алкално-метален азид (предпочитано натриев азид) в присъствието на фазовопреходен катализатор (предпочитано тетра-н-бутиламониев бромид), воден калиев карбонат и инертен разтворител (предпочитано толуен). Предпочитано реакционната температура е 010°С.
Съединението с формула (VI) може да бъде използвано в синтеза на съединение с формула (VIII):
(VIII) където R е съгласно горното определение, чрез преустройство в толуен при температура, между 0°С и 200°С, предпочитано при реакционна температура 90-100°С, след което изоцианатното междинно съединение реагира със солна киселина при повишени температури, предпочитано 85-90°С.
Непротониран изходен амин (свободна основа) с формула (IX):
където R е съгласно горното определение, може да бъде освободен чрез нагласяване на pH на воден разтвор от солта на съединението с формула (VIII) до 10 или повече. След това той може да бъде превърнат в други соли на органични или неорганични киселини, предпочитано бадемова киселина. Солта на съединение с формула (IX) с К-(-)-бадемовата киселина може да бъде получена чрез добавяне на R-(-)-6afleMOBa киселина при стайна или повишена температура към разтвор на съединение с формула (IX) в разтворител, за предпочитане етилацетат. Температурата е за предпочитане 20°С.
Съединенията с формули (I) до (IX) могат да съществуват в различни изомерни форми (като цис/транс, енантиомери или диастереоизомери). При използване на междинните съединения съгласно настоящото изобретение за получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина се включват всички такива изомерни форми и смеси от тях във всякакви съот
66150 Bl ношения.
Когато Y е хирал, съединението с формула (I) ще бъде смес от диастереоизомери и може да бъде разделено до получаване на диастереоизомерно обогатено съединение с формула (1а):
Υ (la) в която R и Υ са, както са определени погоре, чрез кристализация или чрез хроматографски методи.
За предпочитане, кристализацията се провежда in situ, като се следва синтеза на съединение с формула (I), както е описан по-горе, чрез нагряване на суровата реакционна смес до постигане на пълно или почти пълно разтваряне, след което се охлажда с подходяща скорост до образуване на достатъчно кристали с желаното качество.
Кристалите след това се събират чрез филтриране. Алтернативно, разделянето може да бъде извършено във всеки подходящ разтворител като въглеводород, например хептан, чрез екстрахиране на съединение с формула (I) в подходящо количество от разтворителя, загряване на екстрактите до пълно разтваряне, след това изстудяване при съответна скорост до образуване на достатъчно кристали с желаното качество. Евентуално, органичните екстракти могат да бъдат промити с вода, изсушени над магнезиев сулфат и филтрирани преди описаната по-горе кристализация.
Съединението с формула (1а) може да бъде хидролизирано до получаване на съединение с формула (Ya):
(Va) където R е съгласно горното определение, използвайки метода, описан по-горе за хидро лизата на съединение от формула (I) до получаване на съединение с формула (V).
Съединението с формула (Va) може да бъде използвано за генериране на съединение с формула (Via):
където R е съгласно горното определение, прилагайки метода, описан по-горе за превръщането на съединение от формула (V) до получаване на съединение с формула (VI).
Съединението с формула (Via) може да бъде използвано за синтеза на съединение с формула (Vila):
N3 (Vila) където R е съгласно горното определение, прилагайки метода, описан по-горе за превръщането на съединение от формула (VI) до получаване на съединение с формула (VII).
Съединението с формула (Vila) може да бъде използвано за генериране на съединение с формула (Villa):
(Villa) където R е съгласно горното определение, прилагайки метода, описан по-горе за превръщането на съединение от формула (VII) до получаване на съединение с формула (VIII).
Съединението с формула (Villa) може да бъде използвано за генериране на съединение с формула (1Ха):
(Ка)
66150 Bl в която R е, както е определено по-горе, като се прилага методът, описан по-горе, за превръщането на съединение с формула (VIII) до получаване на съединение с формула (IX).
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е илюстрирано чрез следните неограничаващи примери.
Пример 1.
Този пример илюстрира получаването на (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноева киселина
Разбъркана смес от пиридин (15.5 kg) и пиперидин (0.72 kg) е загрята до 90°С. Добавена е малонова киселина (17.6 kg), последвано от бавно добавяне, за повече от 50 min, на 3,4-дифлуоробензалдехид (12.0 kg). Реакционната смес е разбърквана при 90°С още 4 h и 36 min. Добавена е вода (58.5 kg) и след това 32 1 от сместа пиридин/вода са отдестилирани от реактора при понижено налягане. Реакционната смес е подкиселена до pH 1 с 37% солна киселина (6.4 kg) за 40-минутен период, след това е изстудена до 25°С при интензивно разбъркване. Твърдите вещества са събрани чрез филтриране, промити са двукратно с 1% солна киселина (34.8 1 на промиване), еднократно с вода (61 1) и след това течността е напълно отделена през филтъра. Продуктът след това е изсушен във вакуум при 40°С за 24 h и 40 min, като е получен 13.7 kg кристален продукт.
Пример 2.
Този пример илюстрира получаването на (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноил хлорид.
Разбъркана смес от (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноева киселина (8.2 kg), толуен (7.4 kg) и пиридин (0.18 kg) е загрята до 65°С и след това за 30 min е добавен тионилхлорид (7.4 kg). Реакционната смес е разбърквана още 2 h и 15 min след завършване на добавянето, след това е разредена с толуен (8.7 kg). Излишъкът от тионилхлорид, серен диоксид и хлороводород след това са отдестилирани, заедно с толуен (10 1), при понижено налягане, до получаване на (Е)3 -(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноил хлорид (приблизително 9 kg) в толуен.
Пример 3.
Този пример илюстрира получаването на (1 R,2S,5R)-2-H3onponwi-5-MeTwinHKJioxeKcwi (Е)-3 -(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат.
Разтвор на L-ментол (7.1 kg) в толуен (8.5 kg) е добавен за 20-минутен период към разтвор на (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноил хлорид (получен в Пример 2) и пиридин (0.18 kg, 2.28 mmol), разбърквайки при 65°С. Реакционната смес е разбърквана при 65°С още 4 h и 40 min след завършване на прибавянето, след това е изстудена до 25 °C и бъркана 14 h. Разтворът е разреден с толуен (16 kg), промит с 5% воден натриев хлорид (6.4 kg), след това с 6% натриев хидрогенкарбонат (6.47 kg), след това с вода (6.1 kg). Разтворът е изсушен азеотропно чрез отдестилиране на разтворителя (201) при понижено налягане. Добавен е диметилсулфоксид (33.9 kg) и останалият толуен е отдестилиран при понижено налягане, водещо до получаване на 47.3 kg разтвор на (lR,2S,5R)-2-H3onропил-5-метилциклохексил (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат (приблизително 13.3 kg) в диметилсулфоксид.
Пример 4.
Този пример илюстрира метод за получаване на диметилсулфоксониев метилид (диметил(метилен)оксо-ламбда6-сулфан).
Натриев хидроксид на прах (1.2 kg), получен чрез смилане на пелети натриев хидроксид във въртяща мелница през 1-милиметрово метално сито, и триметилсулфоксониев йодид (6.2 kg) са разбъркани в диметилсулфоксид (25.2 kg) в азотна атмосфера при 25°С за 90 min. Разтворът е използван директно в получаването на (1 R,2S,5R)2-изопропил-5-метилциклохексил транс-2-(3,4дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат.
Пример 5.
Този пример илюстрира метод за получаване на диметилсулфониев метилид (диметил(метилен)-ламбда4-сулфан).
Натриев хидроксид на прах (970 mg), получен чрез смилане на пелети натриев хидроксид във въртяща мелница през 1 -милиметрово метално сито, и триметилсулфониев йодид (4.66 g) са разбъркани в диметилсулфоксид (17 ml) в азотна атмосфера при 20-25°С за 10 min. Разтворът е използван директно в получаването на (1R,2S,5R)2-изопропил-5-метилциклохексил транс-2-(3,4дифлуорофенил) циклопропанкарбоксилат.
Пример 6.
Този пример илюстрира получаването на (1 R,2S,5R)-2-изoπpoπил-5-мeτилциκлoxeκcил транс-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропанкар66150 Bl боксилат.
Разтвор на (lR,2S,5R)-2-H3onponHn-5метилциклохексилЗ,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат (приблизително 8.6 kg) в диметилсулфоксид (приблизително 27.9 kg) е добавен при разбъркване за 20 min към смес от диметилсулфоксониев метилид (приблизително 2.6 kg, получен според горното описание), натриев йодид ((E)3- (приблизително 4.2 kg), вода (приблизително 500 g) и натриев хидроксид (приблизително 56 g) в диметилсулфоксид (27.7 kg) при 25°С. Реакционната смес е бъркана за още 2 h и 50 min при 25°С, след това е използвана директно в получаването на (lR,2S,5R)-2-H3onponmi-5-MeTiuiциклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат.
Пример 7.
Този пример илюстрира получаването на (Ш,28^)-2-изопропил-5-метилциклохексил транс-(1Р,2Р)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат.
Суров разтвор Ha(lR,2S,5R)-2-H3onpomm5-метилциклохексил транс-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропанкарбоксилат, получен съгласно описаното в Пример 6, е загрят при разбъркване от 25°С до 50°С за период от 1 h и температурата е поддържана още 1 h. След това сместа е изстудена, разбърквайки при температура от 50°С до 35°С за 4 h, поддържана е при 35°С за 1 h, след това е изстудена до 26°С за 4 h, поддържана е при 26°С за 1 h, след това е изстудена до 19°С за 3 h и е поддържана при 19°С за 5 h и 10 min. Продуктът е кристализирал и е събран чрез филтрация, при получаване на кристално твърдо вещество (2.7 kg), което е съдържало смес от (1 R,2S,5R)-2-H3onponwi-5-MeTwipHMOxeKC№i транс-(1Я,2К)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат (1.99 kg) и (lR,2S,5R)-2-H3onропил-5-метилциклохексил транс-(1 S,2S)-2-(3,4дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат (85 g).
Пример 8.
Този пример илюстрира алтернативен метод за получаване на (lR,2S,5R)-2-H3onpomui-5метилциклохексил TpaHC-(lR,2R)-2-(3,4-flHфлуорофенил)циклопропанкарбоксилат.
н-Хептан (82.5 1) е отдестилиран при понижено налягане от разтвор на (lR,2S,5R)-2изопропил-5-метилциклохексил транс-2-(3,4дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат (14.3 kg, 44.4 mmol) в хептан (128.61). След това сместа е изстудена от 34°С до 24°С за период от 3 h и 20 min. След това са добавени засети кристали от (1 R,2S,5R)-2-H3onponwi-5-MeTHn циклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат и сместа е изстудена до 0°С за период от 5 h и 50 min. Филтрацията е довела до получаване на смес от (lR,2S,5R)-2-H3onpono5-метилциклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-диφлуорофенил)циклопропанкарбоксилат (4.7 kg) и(Ш,28^)-2-изопропил-5-метилциклохексил TpaHC-(lS, 28)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат(1.1 kg).
Пример 9.
Този пример илюстрира метод за получаване на транс-(Ш^)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилна киселина.
(11<,28^)-2-изопропил-5-метилциклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат (9.6 kg, 91.8% диастереоизомерен излишък) е разтворен в етанол (13.8 kg) и загрят при бъркане до 46°С. За период от 20 min е добавен 45% воден натриев хидроксид (3.1 kg) и сместа е бъркана още 2 h и 27 min. Разтворителят (281) е отдестилиран от сместа при понижено налягане, след това сместа е изстудена до 24°С и разредена с вода 29.3 kg), след което отделеният метанол е екстрахиран в толуен (3 промивания с по 3.3 kg всяко). Останалият воден материал е подкиселен до pH 2 с 37% солна киселина (3.3 1) и продуктът е екстрахиран в толуен (8.6 kg, след това още 2 промивания с 4.2 kg и 4.3 kg). Събраните толуенови екстракти са промити с 1% солна киселина (4.9 1), след това са разредени с още толуен (4.2 kg) и са изсушени азеотропно чрез отдестилиране на разтворителя (251) при понижено налягане. Окончателното разреждане с толуен (24.2 kg) е последвано от отдестилиране на разтворителя при понижено налягане (101), водещо до получаване на разтвор, съдържащ транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилна киселина (приблизително 3.45 kg), подходяща за производството на транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбонилов хлорид.
Пример 10.
Този пример илюстрира метод за получаване на транс-(Ш^)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбонилов хлорид.
Към разтвор на TpaHc-(lR,2R)-2-(3,4-flHфлуорофенил)циклопропанкарбоксилна кисели66150 Bl на (приблизително 3.45 kg) в толуен (приблизително 12-15 kg), получен според описанието погоре, е добавен пиридин (70 ml) и сместа е загрята до 65°C. За период от 1 h е добавен тионилхлорид (2.3 kg) и сместа е бъркана при 70°С за 3 h. Добавен е тионилхлорид (0.5 kg) и сместа е бъркана за още 2 h при 70°С. Същото крайно количество тионилхлорид (0.5 kg) е добавено и реакционната смес е бъркана 1 h при 70°С, след това е изстудена до 40°С. По време на отдестилирането на разтворителя (приблизително 601) от сместа при понижено налягане е извършвано периодично добавяне на толуен (45 kg, 3 пъти по 15 kg всеки), след това разтворът на транс(1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбонилов хлорид (приблизително 3.8 kg) в толуен (приблизително 6-91) е изстуден до 20°С.
Пример 11.
Този пример илюстрира метод за получаване на транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбонилов азид.
Разтвор на транс-(1К,2И)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбонилов хлорид (приблизително 3.8 kg) в толуен (приблизително 6-9 1) при 1°С е добавен за период от 74 min към смес от натриев азид (1.24 kg), тетрабутиламониев бромид (56 g) и натриев карбонат (922 g) във вода (6.2 kg), при разбъркване при 1.5°С. Сместа е бъркана при 0°С за 1 h и 55 min, след това водният слой е разреден със студена вода (3.8 kg), разбъркан е за кратко и е отделен. Толуеновият слой е промит още веднъж при 0°С с вода (3.8 kg), след това с 20% воден натриев хлорид (3.8 1), след това е съхранен при 3°С за понататъшно използване.
Пример 12.
Този пример илюстрира метод за получаване на транс-(1Ю28)-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропиламин.
Студен разтвор на TpaHc-(lR,2R)-2-(3,4дифлуорофенил)циклопропанкарбониловазид, получен съгласно описаното в Пример 11, е добавен за период от 41 min към толуен (6.0 kg), разбърквайки при 100°С. Сместа е бъркана още 55 min при 100°С, след това е изстудена до 20°С и е добавена за период от 2 h и 15 min към солна киселина (ЗМ, 18.2 kg), бъркайки при 80°С. След 65 min разтворът е разреден с вода (34 kg) и изстуден до 25°С. Толуеновият слой е отстранен и водният слой е алкализиран до pH 12 с 45% натриев хидроксид (3.8 kg), като продуктът след това е екстрахиран в етилацетат (31 kg) и промит двукратно с вода (13.7 kg на промиване), което води до получаване на разтвор, съдържащ транс-( 1 Ю28)-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропиламин (2.6 kg, 91.8% енантиомерен излишък) в етилацетат (29.51).
Пример 13.
Този пример илюстрира метод за получаване на транс-(Щ,28)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанаминиев (2К)-2-хидрокси-2-фенилетаноат.
R-(-)-бaдeмoвa киселина (2.26 kg) е добавена към разтвор, съдържащ TpaHC-(lR,2S)2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропиламин (2.6 kg, 91.8% енантиомерен излишък), бъркайки при 17°С в етилацетат (45.31). Сместа е бъркана при 25°С 3 h и 8 min, след това е филтрирана и промита двукратно с етилацетат (13.8 kg общо). Кристалният продукт е изсушен при 40°С при понижено налягане за 23 h, което води до получаване на транс-(1Я,28)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанаминиев(2К)-2-хидрокси-2-фенилетаноат (4.45 kg).

Claims (1)

  1. Патентни претенции
    1. Междинно съединение при получаване на производни на циклопропилкарбоксилната киселина, което е избрано от (lR,2S,5R)-2-H3onропил-5-метилциклохексил транс-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат, (IR, 2S,5R)2-изопропил-5-метилциклохексил транс-( 1R2R)2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанкарбоксилат и (Ш,28^)-2-изопропил-5-метилциклохексил (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат.
BG10110454A 2000-06-02 2009-08-31 Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина BG66150B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110454A BG110454A (bg) 2009-12-31
BG66150B1 true BG66150B1 (bg) 2011-08-31

Family

ID=26244412

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107314A BG65922B1 (bg) 2000-06-02 2002-11-25 Метод за получаване на естери и производни на циклопропил-карбоксилна киселина
BG10110454A BG66150B1 (bg) 2000-06-02 2009-08-31 Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина
BG10110635A BG66157B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-19 Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина
BG10110640A BG66158B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-28 Метод за получаване на сол на 2-заместен циклопропиламин

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107314A BG65922B1 (bg) 2000-06-02 2002-11-25 Метод за получаване на естери и производни на циклопропил-карбоксилна киселина

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG10110635A BG66157B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-19 Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина
BG10110640A BG66158B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-28 Метод за получаване на сол на 2-заместен циклопропиламин

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (bg)
EP (4) EP2292591A3 (bg)
JP (2) JP4944344B2 (bg)
KR (1) KR100755170B1 (bg)
CN (2) CN1211344C (bg)
AR (2) AR028110A1 (bg)
AT (1) ATE386011T1 (bg)
AU (2) AU6287501A (bg)
BG (4) BG65922B1 (bg)
BR (2) BR0111329A (bg)
CA (3) CA2746622C (bg)
CY (1) CY1108100T1 (bg)
CZ (2) CZ302384B6 (bg)
DE (1) DE60132771T2 (bg)
DK (1) DK1292561T3 (bg)
EE (1) EE05215B1 (bg)
ES (1) ES2300331T3 (bg)
HK (1) HK1052171B (bg)
HU (1) HU230303B1 (bg)
IL (4) IL152778A0 (bg)
IS (1) IS8828A (bg)
MX (1) MXPA02011794A (bg)
MY (2) MY140938A (bg)
NO (1) NO20025664L (bg)
NZ (2) NZ535112A (bg)
PL (1) PL205232B1 (bg)
PT (1) PT1292561E (bg)
SI (1) SI1292561T1 (bg)
SK (1) SK287215B6 (bg)
TW (1) TWI290549B (bg)
WO (1) WO2001092200A1 (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
EP2340252B1 (en) 2008-09-09 2015-11-11 AstraZeneca AB A process for preparing [1s- ]1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ]-3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino]- 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
EP2560939A2 (en) * 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) * 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
EP2598482B1 (en) * 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
MX2013007115A (es) 2010-12-20 2014-02-10 Actavis Group Ptc Ehf Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos.
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
EP0040177B1 (de) * 1980-05-13 1983-07-20 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
DE69708368T2 (de) * 1996-04-09 2002-09-26 Givaudan S.A., Vernier-Geneve Cyclopentanbutanolderivate als Duftstoffe
AU8150198A (en) * 1997-06-18 1999-01-04 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
NZ505250A (en) * 1998-02-17 2002-10-25 Astrazeneca Uk Ltd Novel triazolo(4,5-d) pyrimidine compounds and pharmaceuticals thereof.
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
CN102295555B (zh) 2014-05-28
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
BR0111329A (pt) 2003-06-10
EE05215B1 (et) 2009-10-15
IS8828A (is) 2009-06-05
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
US7906662B2 (en) 2011-03-15
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
NO20025664L (no) 2002-11-25
CN1431992A (zh) 2003-07-23
IL193071A (en) 2011-12-29
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
PT1292561E (pt) 2008-04-21
BG110635A (bg) 2010-08-31
US8183412B2 (en) 2012-05-22
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
IL152778A0 (en) 2003-06-24
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
NZ535112A (en) 2006-04-28
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
CN1211344C (zh) 2005-07-20
IL152778A (en) 2008-12-29
US7122695B2 (en) 2006-10-17
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
CA2641976C (en) 2012-03-20
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
NZ522639A (en) 2004-10-29
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
MY157627A (en) 2016-06-30
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
EE200200666A (et) 2004-06-15
TWI290549B (en) 2007-12-01
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
AR070510A2 (es) 2010-04-14
HK1052171B (zh) 2008-07-25
CA2746622C (en) 2014-01-21
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
BG110454A (bg) 2009-12-31
CN102295555A (zh) 2011-12-28
IL193071A0 (en) 2009-02-11
PL359268A1 (en) 2004-08-23
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
IL214718A0 (en) 2011-09-27
CA2408591C (en) 2010-06-22
AU6287501A (en) 2001-12-11
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
MY140938A (en) 2010-02-12
AR028110A1 (es) 2003-04-23
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
BG110640A (bg) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66150B1 (bg) Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法