BG66157B1 - Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина - Google Patents

Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина Download PDF

Info

Publication number
BG66157B1
BG66157B1 BG10110635A BG11063510A BG66157B1 BG 66157 B1 BG66157 B1 BG 66157B1 BG 10110635 A BG10110635 A BG 10110635A BG 11063510 A BG11063510 A BG 11063510A BG 66157 B1 BG66157 B1 BG 66157B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
difluorophenyl
compound
acid
preparation
Prior art date
Application number
BG10110635A
Other languages
English (en)
Other versions
BG110635A (bg
Inventor
Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG110635A publication Critical patent/BG110635A/bg
Publication of BG66157B1 publication Critical patent/BG66157B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина с формула (V):посредством хидролиза, по-специално алкална хидролиза на съединение с формула (I):@където R и Y имат посочените в описанието значения.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина, по-специално посредством хидролиза на съответния карбоксилат.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула (V):
(V) където R означа фенил, заместен с един или повече халогенни атома, по-специално един или повече флуорни атома, посредством хидролиза, по-специално алкална хидролиза на съединение с формула (I):
(I) където R има посочените по-горе значения, a Y означава OR1, където R1 означава алкидна група с права или разклонена верига, циклоалкилова група или заместена бицикло хептилова група. Например, естерни групи за предпочитане се отстраняват посредством алкална хидролиза при използване на хидроксид на алкален метал, такъв като натриев хидроксид или литиев хидроксид, или кватернерен амониев хидроксид в разтворител, такъв като вода, воден алкохол или воден тетрахидрофуран, при температура от 10-100°С. При предпочитано изпълнение на метода, съгласно настоящето изобретение, базата е натриев хидроксид, разтворителят е етанол и реакционната температура е 50°С.
Изходното съединение с формула (I) се получава при взаимодействие на съединение с формула (II):
ft r-ch=ch-c— γ (Π) където R и Υ имат посочените по-горе значения, с диметил сулфоксониев метилид в присъствието на разтворител, за предпочитане полярен разтворител, такъв като диметилсулфоксид, и температура от -10°С -90°С, за предпочитане 25°С.
Диметил сулфоксониев метилид може да се получи при реакцията на триметил сулфоксониева сол с твърда силна база, която е метален хидроксид, напр., NaOH, LiOH, в твърда форма, в диметил сулфоксид при стайна или повишена температура. Предпочитаната база е натриев хидроксид. За предпочитане триметил сулфоксониев йодид се разбърква с прахообразен натриев хидроксид в диметилсулфоксид (в отсъствието на катализатор на фазов трансфер), по желание под азот, при 20-25°С за 90 min. Алтернативно, диметил сулфоксониев метилид може да се получи от триметил сулфоксониева сол (за предпочитане йодид или хлорид) при използване на натриев хидроксид в диметил сулфоксид с катализатор за фазов трансфер, например тетрабутил-амониев бромид, или с други силни бази, такива като хидриди на алкални метали, в диметилсулфоксид.
Съединението с формула (II) може да бъде получено чрез хлориране на съединение с формула (III):
ft R-CH=CH-C —OH (Ш) с хлориращо средство в присъствието на инертен разтворител и катализатор при температура 0-200°С и следващо взаимодействие на получения разтвор с YH или с Y-, където Y има посочените по-горе значения при повишена температура. За предпочитане, Y е OR1, хлориращото средство е тионил хлорид, инертният разтворител е толуен, и катализаторът е пиридин.
66157 Bl
Подходяща реакционна температура е 70°С. След това полученият киселинен хлорид взаимодейства с YH или Y-, (където Y- е анионни видове на Y), по желание при повишена температура, такава като 100°С.
Съединението с формула (III) може да бъде получено при използване на обичайните химични методики, например посредством взаимодействие на-съединение с формула (IV):
ί
R—С—Н (IV) където R има посочените по-горе значения, с малонова киселина в присъствието на пиперидин при повишена температура, за предпочитане 50-90°С.
Съединенията с формула (V), както и изходния и междинните продукти, използвани за получаването им, могат да съществуват в различни изомерни форми (такива като цис-/транс-, енантиомери или диастереоизомери). Методът, съгласно настоящото изобретение, включва получаването на всички възможни изомерни форми и смеси от тях във всякакви пропорции.
По метода, съгласно изобретението, за получаване на съединения с формула (Va):
W OH където R има посочените по-горе значения, може да се излезе от съединение с формула (I) като смес на диастереоизомери, които могат да бъдат разделени посредством кристализация или хроматографски методи, до получаването на диастереомерно обогатено съединение с формула (1а):
(1»)V където R и Y имат посочените по-горе значения.
За предпочитане кристализацията се осъ ществява in situ, следвайки синтеза на съединение с формула (I), както е описан по-горе, посредством нагряване на суровата реакционна смес до пълно или почти пълно разтваряне, последвано от охлаждане с подходяща скорост до образуването на достатъчно кристали с желаното качество. След това кристалите се събират чрез филтруване.
Алтернативно, разделянето може да се осъществи във всякакъв друг подходящ разтворител, такъв като въглеводород, напр., хептан, посредством екстрахиране на съединение с формула (I) в подходящо количество от разтворителя, нагряване на екстрактите до постигане на пълно разтваряне, последващо охлаждане при подходяща скорост до образуването на достатъчно кристали с желаното качество. По желание органичните екстракти могат да бъдат промити с вода, сушени върху магнезиев сулфат и филтрувани преди описаната по-горе кристализация.
Полученото съединение с формула (1а) може да се хидролизира до получаване на съединение с формула (Va) като се прилага описания по-горе метод, съгласно изобретението, за хидролиза на съединение с формула (I) до получаване на съединение с формула (V).
Следващите примери илюстрират по-подробно изобретението, без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Получаване на TpaHC-(lR,2R)-2-(3,4дифлуорофенил)-циклопропан карбоксилова киселина (1 R,2S,5R)-2-H3onponmi-5-MeTHn циклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат (9.6 kg, 91.8% диастереомерен излишък) се разтваря в етанол (13.8 kg) и се нагрява при разбъркване до 46°С. Прибавя се 45% воден натриев хидроксид (3.1 kg) за период от 20 min и сместа се разбърква допълнително още 2 h и 27 min. Дестилира се разтворител (28 1) от сместа при понижено налягане, след това сместа се охлажда до 24°С и се разрежда с вода (29.3 kg), след което освободеният ментол се екстрахира с толуен (3 промивки от по 3.3 kg всяка). Останалият воден ма
66157 Bl териал се подкиселява до pH 2 с 37% хлороводородна киселина (3.3 1) и продуктът се екстрахира в толуен (8.6 kg, после още 2 промивки с по 4.2 kg и с 4.3 kg). Събраните толуенови екстракти се промиват с 1% хлороводородна киселина (4.9 1), след което се разреждат допълнително с толуен (4.2 kg) и се сушат ацеотропно чрез дестилация на разтворителя (251) при понижено налягане. Крайно разреждане с толуен (24.2 kg) е последвано от дестилация на разтворителя при понижено налягане (10 1) до получаване на разтвор, съдържащ 4 TpaHC-(lR,2S)-2-(3,4дифлуорофенил)-циклопропан карбоксилова киселина (приблизително 3.45 kg).
Пример 2.
Този пример илюстрира получаването на (1 R,2S,5R)-2-H3onponwi-5-MeTHn циклохексил транс-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат
Разтвор на (lR,2S,5R)-2-H3onponwi-5-Meтил циклохексил (3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат (приблизително 8.6 kg) в диметилсулфоксид (приблизително 27.9 kg) се прибавя при разбъркване в продължение на 20 min към смес на диметил сулфоксониев метилид (приблизително 2.6 kg), натриев йодид ((Е)-3- приблизително 4.2 kg), вода (приблизително 500 g) и натриев хидроксид (приблизително 56 g) в диметилсулфоксид (27.7 kg) при 25°С. Реакционната смес се разбърква допълнително още 2 h и 50 min при 25°С, след което директно се използва за получаването на (lR,2S,5R)-2-H3onponmi-5-MeTHn циклохексил транс-( 1 R,2R)-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат.
Пример 3.
Получаване на (lR,2S,5R)-2-H3onponnn-5метил циклохексил TpaHC-(lR,2R)-2-(3,4дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат
Суров разтвор на (1 R,2S,5R)-2-H3onpomm5-метил циклохексил транс-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат, получен както е описано в Пример 2, се нагрява при разбъркване от 25 до 50°С за период от 1 h и температурата се поддържа допълнително още 1 h. След това сместа се охлажда при разбъркване от 50°С до 35°С за 4 h, държи се при 35°С 1 h, след това се охлажда до 26°С за 4 h, държи се при 26°С 1 h, след това се охлажда до 19°С за 3 h и се държи при 19°С 5 h и 10 min. Продуктът кристализира и след това се събира чрез филтруване, давайки кристално твърдо вещество (2.7 kg), което показва, че съдържа смес на (1R,2S,5R)-2-h30пропил-5-метил циклохексил TpaHC-(lR,2R)-2(3,4-дифлуорофенил)циклопропан карбоксилат (1.99 kg) и (lR,2S,5R)-2-H3onponmi-5-Menui циклохексил транс-( 1 S,2S)-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат (85 g).
Пример 4.
Този пример илюстрира алтернативен метод за получаване на (lR,2S,5R)-2-H3onponHn5-метил циклохексил TpaHC-(lR,2R)-2-(3,4дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат
н.-хептан (82.51) се дестилира при понижено налягане от разтвор на (lR,2S,5R)-2-H3Oпропил-5-метил циклохексил транс-2-(3,4дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат (14.3 kg, 44.4 mol) в хептан (128.61). След това сместа се охлажда от 34°С до 24°С за период от 3 h и 20 min. Посяват се кристали на (lR,2S,5R)-2изопропил-5-метил циклохексил TpaHC-(lR,2R)2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат и след това сместа се охлажда до 0°С за период от 5 h и 50 min. Филтруване води до получаване на продукта като овлажнено с разтворител кристално твърдо вещество (7.05 kg), което показва, че съдържа смес на (1R,2S,5R)2-изопропил-5-метил циклохексил транс-(Ш, 2R)-2-(3,4-диφлyopoφeнил) циклопропан карбоксилат (4.7 kg) и (lR,2S,5R)-2-H3onponmT-5метил циклохексил TpaHC-(lS,2S)-2-(3,4дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат (1.1 kg).
Пример 5.
Този пример илюстрира получаването на използвания в пример 2 диметил сулфоксониев метилид (диметил(метилен)оксо-ламбда6 сулфан)
Прахообразен натриев хидроксид (1.2 kg), приготвен чрез смилане на пелети натриев хидроксид в ротационна мелница през 1 mm метално сито, и триметил сулфоксониев йодид (6.2 kg) се разбъркват в диметилсулфоксид (25.2 kg) в азотна атмосфера при 25°С за 90 min. Разтворът се използва директно за получаване на (1 R,2S, 5Р)-2-изопропил-5-метил циклохексил транс-2(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат.
66157 Bl
Пример 6.
Този пример илюстрира получаването на използвания в пример 2 диметилсулфониев метилид (диметил(метилен)оксо-ламбда4 сулфан).
Прахообразен натриев хидроксид (970 mg), приготвен чрез смилане на пелети натриев хидроксид в ротационна мелница през 1 mm метално сито, и триметил сулфониев йодид (4.66 g) се разбъркват в диметилсулфоксид (17 ml) в азотна атмосфера при 20-25°С за 10 min. Разтворът се използва директно за получаване на (1 R,2S,5R)-2-H3onponwi-5-MeTmi циклохексил транс-2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропан карбоксилат.
Пример 7.
Този пример илюстрира получаването на използвания по-горе в пример 2 (lR,2S,5R)-2изопропил-5-метил циклохексил (Е)-3-(3,4дифлуорофенил)-2-пропеноат
Разтвор на L-ментол (7.1 kg) в толуен (8.5 kg) се прибавя за 20-минутен период към разтвора на (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноил хлорид и пиридин (0.18 kg, 2.28 mol) при разбъркване при 65°С. Реакционната смес се разбърква при 65°С още 4 h и 40 min след завършване на прибавянето, след което се охлажда до 25°С и се разбърква за 14 h. Разтворът се разрежда с толуен (16 kg), промива се с 5% воден натриев хлорид (6.4 kg), после с 6% натриев бикарбонат (6.47 kg), после с вода (6.1 kg). Разтворът се суши ацеотропно чрез дестилация на разтворителя (201) при понижено налягане. Прибавя се диметилсулфоксид (33.9 kg) и останалият толуен се дестилира при понижено налягане до получаване на 47.3 kg разтвор на (1 R,2S, 5Я)-2-изопропил-5-метил циклохексил (Е)-3(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноат(приблизително 13.3 kg) в диметилсулфоксид.
Пример 8.
Този пример илюстрира получаването на използвания в пример 7, (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноил хлорид.
При разбъркване смес на (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропенова киселина (8.2 kg), толуен (7.4 kg) и пиридин (0.18 kg) се нагрява до 65°С и след това за период от 30 min се прибавя тионил хлорид (7.4 kg). След като завърши при бавянето реакционната смес се разбърква допълнително 2 h и 15 min, след което се разрежда с толуен (8.7 kg). Излишъкът от тионил хлорид, серен диоксид и хлороводород след това се отдестилират заедно с толуен (101), при понижено налягане, водейки до получаване на разтвор на (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропеноил хлорид (приблизително 9 kg) в толуен.
Пример 9.
Този пример илюстрира получаването на използваната в пример 8 (Е)-3-(3,4-дифлуорофенил)-2-пропенова киселина
При разбъркване смес на пиридин (15.5 kg) и пиперидин (0.72 kg) се нагрява до 90°С. Прибавя се малонова киселина (17.6 kg), последвана от бавно прибавяне, за 50 min, на 3,4дифлуоробензалдехид (12.0 kg). Реакционната смес се разбърква при 90°С допълнително още 4 h и 36 min. Прибавя се вода (58.5 kg) и след това от реактора се отдестилира при понижено налягане 321 смес напиридин/вода. Реакционната смес се подкиселява до pH 1 с 37% хлороводородна киселина (6.4 kg) за период от 40 min, след което се охлажда до 25 °C при енергично разбъркване. Твърдите вещества се събират чрез филтруване, двукратно се промиват с 1% хлороводородна киселина (34.81 за промивка), веднъж с вода (611) и след това течността се отделя напълно във филтъра. След това продуктът се суши под вакуум при 40°С за 24 h и 40 min, водейки до получаване на 13.7 kg кристален продукт.

Claims (2)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина с формула (V):
    Λ fl
    R—-С—OH (V) където R означа фенил, заместен с един или повече халогенни атома, по-специално един или повече флуорни атома, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I):
    66157 Bl
    Λ ft R—ζ-Δ—c—γ (0 където R има посочените по-горе значения, a Y означава OR1, където R1 означава алкидна група с права или разклонена верига, циклоалкилова група или заместена бицикло хептилова група, се подлага на хидролиза, по-специално алкална хидролиза.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкалната хидролиза се осъществява чрез използване на хидроксид на алкален метал и разтворител, като вода, воден алкохол или воден тетрахидрофуран, при температура 10 - 100°С.
BG10110635A 2000-06-02 2010-04-19 Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина BG66157B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110635A BG110635A (bg) 2010-08-31
BG66157B1 true BG66157B1 (bg) 2011-09-30

Family

ID=26244412

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107314A BG65922B1 (bg) 2000-06-02 2002-11-25 Метод за получаване на естери и производни на циклопропил-карбоксилна киселина
BG10110454A BG66150B1 (bg) 2000-06-02 2009-08-31 Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина
BG10110635A BG66157B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-19 Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина
BG10110640A BG66158B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-28 Метод за получаване на сол на 2-заместен циклопропиламин

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107314A BG65922B1 (bg) 2000-06-02 2002-11-25 Метод за получаване на естери и производни на циклопропил-карбоксилна киселина
BG10110454A BG66150B1 (bg) 2000-06-02 2009-08-31 Междинни съединения при получаване на производни на циклопропилкарбоксилна киселина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG10110640A BG66158B1 (bg) 2000-06-02 2010-04-28 Метод за получаване на сол на 2-заместен циклопропиламин

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (bg)
EP (4) EP2292591A3 (bg)
JP (2) JP4944344B2 (bg)
KR (1) KR100755170B1 (bg)
CN (2) CN102295555B (bg)
AR (2) AR028110A1 (bg)
AT (1) ATE386011T1 (bg)
AU (2) AU6287501A (bg)
BG (4) BG65922B1 (bg)
BR (2) BRPI0111329B1 (bg)
CA (3) CA2746622C (bg)
CY (1) CY1108100T1 (bg)
CZ (2) CZ302384B6 (bg)
DE (1) DE60132771T2 (bg)
DK (1) DK1292561T3 (bg)
EE (1) EE05215B1 (bg)
ES (1) ES2300331T3 (bg)
HK (1) HK1052171B (bg)
HU (1) HU230303B1 (bg)
IL (4) IL152778A0 (bg)
IS (1) IS8828A (bg)
MX (1) MXPA02011794A (bg)
MY (2) MY140938A (bg)
NO (1) NO20025664L (bg)
NZ (2) NZ522639A (bg)
PL (1) PL205232B1 (bg)
PT (1) PT1292561E (bg)
SI (1) SI1292561T1 (bg)
SK (1) SK287215B6 (bg)
TW (1) TWI290549B (bg)
WO (1) WO2001092200A1 (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
EP2081433A2 (en) 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
ES2558843T3 (es) 2008-09-09 2016-02-09 Astrazeneca Ab Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios
AU2011244023A1 (en) * 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
EP2588441A2 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
CN104892525A (zh) * 2010-07-29 2015-09-09 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
US20130317220A1 (en) 2010-12-20 2013-11-28 Actavis Group Ptc Ehf NOVEL PROCESSES FOR PREPARING TRIAZOLO[4, 5-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
DE3160641D1 (en) * 1980-05-13 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289535A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―二官能性化合物
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2222859T3 (es) 1996-04-09 2005-02-16 Givaudan Sa Derivados de ciclopentenbutanol.
AU8150198A (en) * 1997-06-18 1999-01-04 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
CA2316264A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Brian Springthorpe Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000027827A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
BG110454A (bg) 2009-12-31
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
IL193071A (en) 2011-12-29
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
AU6287501A (en) 2001-12-11
EE200200666A (et) 2004-06-15
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
CN102295555B (zh) 2014-05-28
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
BR0111329A (pt) 2003-06-10
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
HK1052171B (zh) 2008-07-25
IL152778A0 (en) 2003-06-24
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
AR028110A1 (es) 2003-04-23
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
AR070510A2 (es) 2010-04-14
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
EE05215B1 (et) 2009-10-15
IL214718A0 (en) 2011-09-27
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
IS8828A (is) 2009-06-05
BG110635A (bg) 2010-08-31
PT1292561E (pt) 2008-04-21
CA2408591C (en) 2010-06-22
MY157627A (en) 2016-06-30
MY140938A (en) 2010-02-12
CA2746622C (en) 2014-01-21
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
NO20025664L (no) 2002-11-25
CN1211344C (zh) 2005-07-20
NZ535112A (en) 2006-04-28
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
IL193071A0 (en) 2009-02-11
IL152778A (en) 2008-12-29
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
BG110640A (bg) 2010-09-30
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
US7122695B2 (en) 2006-10-17
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
CN102295555A (zh) 2011-12-28
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
US7906662B2 (en) 2011-03-15
TWI290549B (en) 2007-12-01
CA2641976C (en) 2012-03-20
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
NZ522639A (en) 2004-10-29
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
PL359268A1 (en) 2004-08-23
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
CN1431992A (zh) 2003-07-23
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
US8183412B2 (en) 2012-05-22
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
US20030120105A1 (en) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66157B1 (bg) Метод за получаване на 2-заместена циклопропан карбоксилова киселина
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
US7763748B2 (en) Process for preparation of highly pure isotretinoin
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
US11591282B2 (en) Process for preparing 6-isopropenyl-3-methyl-9-decenyl acetate and intermediates thereof
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
CZ2002427A3 (cs) Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin
JP2000034275A (ja) １３―シス―レチノイン酸の製造方法
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JPH0940621A (ja) 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法
JP2001322951A (ja) アルケン類の製造方法
JPH10114711A (ja) ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法