JPH10114711A - ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、抗菌剤の中間体として有用な８−ト
リフルオロメチルキノロンカルボン酸系化合物を合成す
る際の出発物質として有用である２，２，４，５−トリ
フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類
の新規な製法を提供することを課題とする。 【解決手段】２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安
息香酸エステル類と、２，２−ジフルオロ−（フルオロ
スルホニル）酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有
機溶媒中で、反応させ２，２，４，５−トリフルオロ−
３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類を製造する
ことにより課題を解決する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２，４，５−トリ
フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類
の新規な製法に関する。前述の２，４，５−トリフルオ
ロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類は、例
えば医薬、とりわけ抗菌薬、抗ウイルス薬として有用な
８−トリフルオロメチルキノロンカルボン酸系化合物を
合成する際の出発物質として有用である（特開昭６４−
６６１８０号公報、ＷＯ９６／０２５１２号公報参
照）。

【０００２】

【従来の技術】従来の２，４，５−トリフルオロ−３−
トリフルオロメチル安息香酸エステル類を製造する方法
としては、以下に示す方法がある。特開昭６４−６６１
８０号公報、ＷＯ９６／０２５１２号公報には、１−ブ
ロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンゼンを、ｎ−ブチルリチウム等でリチオ化し、
炭酸ガスでカルボキシル基を導入する方法で製造されて
いる。しかし、前述の方法は、以下のような好ましくな
い点がある。 （１）ベンゼン環にトリフルオロメチル基を有する化合
物のリチウム化物、フッ素置換基をもたないｍ−トリフ
ルオロメチルフェニルリチウム類でも爆発性があり、さ
らにポリフルオロフェニルリチウムも爆発性があること
などが報告されている〔Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１０１７頁（１９７１年）、Ｃｈｅ
ｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ，１９６１年，３９巻，１６号，
４３頁参照〕。 （２）トリフルオロメチルハロベンゼン類からグリニヤ
−ル反応で得られるトリフルオロメチルフェニルマグネ
シウム化合物類も上記リチウム化合物と同様の反応性を
示し炭酸ガスでカルボキシル基を導入することが出来る
が、この化合物にも同様の爆発性があることが報告され
ている。〔Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＩｎｄｕｓｔｒ
ｙ，１２０頁（１９７１年）参照〕。 従って、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−３−
トリフルオロメチルベンゼンをリチオ化した、２，４，
５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルリ
チウムにも爆発性があることが当然予想され、公知の製
法は工業化上の大問題である爆発性が予想されるため
に、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸エステル類を製造する方法としては不満があ
った。

【０００３】芳香族ヨウ素化合物を銅触媒存在下に２，
２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル
と反応させて芳香族トリフルオロメチル化合物を製造す
る方法は公知である（下記文献参照）。しかし芳香族置
換基としてエステル基を有する化合物については報告が
ない。本反応の機構として２，２−ジフルオロ−（フル
オロスルホニル）酢酸エステルのエステル基が最初に銅
触媒と反応する機構が提案されている。〔例えばＪ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８
９年７０５頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９８９年、２３８５頁、Ｊ．Ｆｌ
ｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４５ （１９８９） ４３
５頁、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，６６ （１
９９４） １６７頁、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅ
ｍ．，７２ （１９９５） ２４１頁参照〕。

【０００４】このため芳香族置換基としてエステル基を
有する化合物を本反応に適用した場合には、芳香族のエ
ステル置換基が銅触媒と反応し目的物が得られないと予
想される。脂肪族エステルのクロロギ酸エチルエステル
の反応ではトリフルオロメチル化収率は５％と極めて低
い（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２
（１９９１）７６８９頁参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
公知の製法における問題点を改良すべく、鋭意検討した
結果、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸
エステル類と２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニ
ル）酢酸エステル類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中
で、反応させた場合、前記のような爆発性がなく、収率
よく２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸エステル類が得られることを見出して本発明
を完成させた。

【０００６】従って、本発明は、２，４，５−トリフル
オロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類と２，２−ジフル
オロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類とを、銅
触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させて収率よく２，
４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香
酸エステル類を製造する方法を提供することを目的とす
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、 一般式
（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル
基またはアラルキル基を示す）で表される２，４，５−
トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エステル類と、一般
式（ＩＩ）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，
２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル
類とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応させるこ
とを特徴とする一般式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，
４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香
酸エステル類の製造方法に関する。

【００１４】上記本発明の製法の好ましい様態は以下の
とおりである。 １）前記有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドである前記２，４，５−トリフルオロ−３−
トリフルオロメチル安息香酸エステル類の製造方法。 ２）前記の銅触媒がヨウ化第一銅である前記２，４，５
−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エス
テル類の製造方法。 ３）前記の２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息
香酸エステル類が、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ
−ド安息香酸の炭素数１〜４である前記２，４，５−ト
リフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル
類の製造方法。 ４）前記の２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニ
ル）酢酸エステル類が２，２−ジフルオロ−（フルオロ
スルホニル）酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルで
ある前記２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロ
メチル安息香酸エステル類の製造方法。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の製法は、例えば以下に示
すような反応式（１）

【００１６】

【化７】

【００１７】で表すことができる。

【００１８】本発明において使用する一般式（Ｉ）で表
される２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸
エステル類〔以下化合物（Ｉ）ともいう〕におけるＲは
アルキル基、シクロアルキル基およびアラルキル基を示
す。

【００１９】化合物（Ｉ）におけるＲにおいてアルキル
基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げ
ることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピ
ル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）
である。化合物（Ｉ）におけるＲにおいてシクロアルキ
ル基としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル
基を挙げることができ、好ましくはシクロプロピル
基、、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基である。化合物（Ｉ）におけるＲにおいてアラル
キル基としては、例えば炭素数７〜１０のアラルキル基
を挙げることができ、好ましくはベンジル基である。

【００２０】このようなエステル基を持つ一般式（Ｉ）
で表される２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息
香酸エステル類の具体例としては、２，４，５−トリフ
ルオロ−３−ヨ−ド安息香酸メチル、２，４，５−トリ
フルオロ−３−ヨ−ド安息香酸エチル、２，４，５−ト
リフルオロ−３−ヨード安息香酸−ｎ−ブロピル、２，
４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸−ｉ−プロ
ピル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸
−ｎ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド
安息香酸−ｉ−ブチル、２，４，５−トリフルオロ−３
−ヨ−ド安息香酸−ｓ−ブチル等の２，４，５−トリフ
ルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数１〜４のアルキル
エステル、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息
香酸シクロプロピル、２，４，５−トリフルオロ−３−
ヨ−ド安息香酸シクロブチル、２，４，５−トリフルオ
ロ−３−ヨ−ド安息香酸シクロペンチル、２，４，５−
トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸シクロヘキシル等の
２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素
数３〜６のシクロアルキルエステル、２，４，５−トリ
フルオロ−３−ヨ−ド安息香酸ベンジル等の２，４，５
−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の炭素数７〜１０
のアラルキルエステルが好ましい。

【００２１】本発明の製法において使用される一般式
（ＩＩ）で表されるフルオロスルホニルジフルオロ酢酸
エステル類〔以下化合物（ＩＩ）ともいう〕におけるＲ
は、化合物（１）のＲと同じアルキル基、シクロアルキ
ル基およびアラルキル基を示す。

【００２２】このような置換基を持つ一般式（ＩＩ）で
表される２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）
酢酸エステル類の具体例としては、２，２−ジフルオロ
−（フルオロスルホニル）酢酸メチル、２，２−ジフル
オロ−（フルオロスルホニル）酢酸エチル、２，２−ジ
フルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｎ−プロピ
ル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸
−ｉ−プロピル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスル
ホニル）酢酸−ｎ−ブチル、２，２−ジフルオロ−（フ
ルオロスルホニル）酢酸−ｉ−ブチル、２，２−ジフル
オロ−（フルオロスルホニル）酢酸−ｓ−ブチル等の
２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸の炭
素数１〜４のアルキルエステル、２，２−ジフルオロ−
（フルオロスルホニル）酢酸シクロプロピル、２，２−
ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸シクロブチ
ル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸
シクロペンチル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスル
ホニル）酢酸シクロヘキシル等の２，２−ジフルオロ−
（フルオロスルホニル）酢酸の炭素数３〜６のシクロア
ルキルエステル、２，２−ジフルオロ−（フルオロスル
ホニル）酢酸ベンジル等の２，２−ジフルオロ−（フル
オロスルホニル）酢酸の炭素数７〜１０のアラルキルエ
ステルが好ましい。

【００２３】本発明の製法において使用される化合物
（ＩＩ）のモル比率は、化合物（Ｉ）１モルに対して、
化合物（ＩＩ）が１〜５モルの範囲、好ましくは１〜３
モルの範囲、より好ましくは１．５〜２．５モルの範囲
である。

【００２４】本発明の製法において使用される有機溶媒
としては、反応に関与しないものであればとくに限定さ
れないが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、特にジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイダゾリドン等のアミ
ド系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリ
ル系溶媒が好適であり、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドが特に好ましい。

【００２５】本発明の製法において使用される溶媒の使
用量は、ヨード安息香酸エステル類の重量濃度が１〜５
０％になる範囲で使用可能であり、好ましくは３〜２０
％の範囲になる量である。

【００２６】本発明の製法において使用される銅触媒と
しては１価のハロゲン化銅が良く、塩化第一銅、臭化第
一銅、ヨウ化第一銅が好ましく、ヨウ化第一銅が特に好
ましい。本発明の製法において使用される触媒のモル比
率は、化合物（Ｉ）１モルに対して０．１〜２００モル
％の範囲で使用でき、好ましくは０．５〜５０モル％の
範囲であり、特に好ましくは１〜１０モル％の範囲であ
る。

【００２７】本発明の製法における反応温度は、０〜２
００℃の範囲で実施でき、好ましくは室温〜１００℃の
範囲である。本発明の製法における反応時間は、反応温
度にも大きく依存するが、０．５〜２０時間の範囲であ
る。本発明の製法における反応圧力は通常常圧で行われ
るが、減圧下、加圧下でも反応を行うことができる。

【００２８】反応は特に水分の混入に注意して実施する
以外通常の有機反応と同様の手順で実施される。反応混
合物からの生成物の単離は通常の反応と同様に後処理操
作の後、カラム精製、蒸留等の方法で十分に純度の高い
目的化合物が得られる。

【００２９】本発明の製法により得られる目的化合物で
ある、一般式（ＩＩＩ）２，４，５−トリフルオロ−３
−トリフルオロメチル安息香酸エステル類における、Ｒ
は化合物（Ｉ）のＲと同じアルキル基、シクロアルキル
基およびアラルキル基を示すが、いずれも化合物（Ｉ）
のＲにより規定される。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表
される化合物（Ｉ）と一般式（ＩＩ）で表される化合物
（ＩＩ）とを、銅触媒の存在下、有機溶媒中で、反応さ
せることことにより、爆発の危険性がなく、収率よく目
的化合物である２，４，５−トリフルオロ−３−トリフ
ルオロメチル安息香酸エステル類を得ることができる。

【００３１】

【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。実施例および参考例における、高速液体クロマ
トグラフ（以下ＨＰＬＣと略称）の分析条件は以下の通
りである。

【００３２】ＨＰＬＣの分析条件 カラム；ＴＳＫ−ｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ ＯＤＳ（商品
名：東ソ−株式会社製）、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ 溶離液；アセトニトリル：水＝２：３（Ｖ／Ｖ）、ＩＰ
Ｃ−ＴＢＡＣｌ＝１．３４ｇ／Ｌ 温度；４０℃ 流速；１ｍＬ／ｍｉｎ 検出波長；２７５ｎｍ 内標準物質；１−フェニル−１−ブタノン

【００３３】実施例１ ヨウ化第一銅３１１．３ｍｇ（１６．５ｍｍｏｌ）とジ
メチルホルムアミド７２ｍｌとの混合物に２，２−ジフ
ルオロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル１２．５６
ｇ（６６０ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３
−ヨード安息香酸エチル１１．３０ｇ（純度９３％、３
３０ｍｍｏｌ）とを加え、８０〜８５℃に加熱し、７時
間撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合
物をヘキサン８３ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
８３ｍｌとの混合物に滴下した。ヘキサン層を分液し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンを減圧濃縮し
た残査９．２３ｇには目的物の２，４，５−トリフルオ
ロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルが７．２３
ｇ（２４４ｍｍｏｌ）含まれていることがＨＰＬＣ分析
で判明した。

【００３４】実施例２ ヨウ化第一銅１２．２８ｇ（６５ｍｍｏｌ）とジメチル
ホルムアミド２８６０ｍｌとの混合物に２，２−ジフル
オロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル５００ｇ
（２．６ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ
ード安息香酸エチル４４１．４ｇ（純度９７．３％、
１．３ｍｏｌ）とを加え、８０〜８６℃に加熱し、７時
間撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合
物をヘキサン３２５０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液３２５０ｍｌの混合物に滴下した。濾過後、ヘキサ
ン層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサ
ンを減圧濃縮した残査６４２ｇには目的物の２，４，５
−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エチ
ルが２７８．４ｇ（１．０２ｍｏｌ）含まれていること
がＨＰＬＣ分析で判明した。同様の操作を二回行い、合
わせた濃縮物を３０ｃｍウットマー精留器を付けて減圧
蒸留した。沸点７４〜７９℃／０．３９ｋＰａ付近の留
分を集めた。取得量５６７ｇ、純度９２．２％、１．９
２７ｍｏｌ、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安
息香酸エチルに対する取得収率７４．１％。

【００３５】実施例３ ヨウ化第一銅０．０９５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）とジメチ
ルアセトアミド２２ｍｌとの混合物に２，２−ジフルオ
ロ−（フルオロスルホニル）酢酸メチル３．８４ｇ（２
０ｍｏｌ）と２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安
息香酸エチル３．４ｇ（純度９７．３％、１０ｍｏｌ）
とを加え、８６〜９０℃に加熱し、７．５時間撹拌して
反応させた。反応終了後、得られた反応混合物をヘキサ
ン２５ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌの
混合物に滴下した。濾過後、ヘキサン層を分液し無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン溶液をＨＰＬＣ分
析すると、目的物の２，４，５−トリフルオロ−３−ト
リフルオロメチル安息香酸エチルが２．０４ｇ（７．５
ｍｏｌ、２，４，５−トリフルオロ−３−ヨード安息香
酸エチルに対する収率７５％）含まれていることが判明
した。

【００３６】参考例１ 前記実施例２で得られた２，４，５−トリフルオロ−３
−トリフルオロメチル安息香酸エチル５６７ｇ（純度９
２．２％、１．９２７ｍｏｌ）、酢酸１５８０ｍｌ、水
３１６ｍｌと、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７３３
ｇとの混合物を８時間、加熱還流撹拌して反応させた。
この間反応系から２５０ｍｌの溶媒留去、反応系への酢
酸２８０ｍｌと水４２ｍｌとの混合液の追加を各々二回
行った。反応終了後、得られた反応混合物に水１９３０
ｍｌを加え冷却し、トルエン３．８５リットルを加え
た。分液し、水層をさらにトルエン１．９３リットルで
三回抽出した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮後、濃縮残査にヘキサン１．
９リットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を０〜
−６．５℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を
濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、２，４，５−トリフル
オロ−３−トリフルオロメチル安息香酸４０１ｇ、
（１．６４ｍｏｌ，純度９９．８％）を得た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基またはアラ
   ルキル基を示す）で表される２，４，５−トリフルオロ
   −３−ヨ−ド安息香酸エステル類と、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，２−ジフルオ
   ロ−（フルオロスルホニル）酢酸エステル類とを、銅触
   媒の存在下、有機溶媒中で、反応させることを特徴とす
   る一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒは前記と同じ）で表される２，４，５−トリ
   フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸エステル類
   の製造方法。
2. 【請求項２】有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチ
   ルアセトアミドである請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】銅触媒がヨウ化第一銅である請求項１に記
   載の製造方法。
4. 【請求項４】２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安
   息香酸エステル類が、２，４，５−トリフルオロ−３−
   ヨ−ド安息香酸の炭素数１〜４のアルキルエステルであ
   る請求項１に記載の製造方法。
5. 【請求項５】２，２−ジフルオロ−（フルオロスルホニ
   ル）酢酸エステル類が２，２−ジフルオロ−（フルオロ
   スルホニル）酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルで
   ある請求項１の製造方法。