CZ2002427A3 - Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin - Google Patents

Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ2002427A3
CZ2002427A3 CZ2002427A CZ2002427A CZ2002427A3 CZ 2002427 A3 CZ2002427 A3 CZ 2002427A3 CZ 2002427 A CZ2002427 A CZ 2002427A CZ 2002427 A CZ2002427 A CZ 2002427A CZ 2002427 A3 CZ2002427 A3 CZ 2002427A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
compound
formula
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
CZ2002427A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann M. Diederich
Anne Marie Eldridge
Robert J. Mills
Vance J. Novak
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2002427A3 publication Critical patent/CZ2002427A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0212—Face masks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8152—Homopolymers or copolymers of esters, e.g. (meth)acrylic acid esters; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/24—Thermal properties
    • A61K2800/242—Exothermic; Self-heating; Heating sensation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/42—Colour properties
    • A61K2800/43—Pigments; Dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy 4-kyancyklohexankarboxylových kyselin substituovaných v poloze 4. Příkladné sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory PDE 4.
Dosavadní stav techniky
Způsob podle tohoto vynálezu se týká výroby sloučenin, které jsou užitečné při léčení chorob modulovaných isoformami enzymu fosfodiestráza 4. Nové meziprodukty a způsoby podle tohoto vynálezu jsou užitečné při výrobě kyselin, které jsou známými inhibitory PDE 4. Jsou užitečné pro, mezi jinými, léčení plicních chorob, jako je chronická obstrukční plicní choroba (COPD) a astma. Sloučeniny, které se připravuji způsoby podle tohoto vynálezu jsou popsány například v US patentu č. 5 554 238 vydaném 3. září 1996. Tento patent je zde začleněn ve své celistvosti formou odkazu. Tyto sloučeniny, obzvláště 4-kyancyklohexanové kyseliny, mají výrazné účinky na aktivitu neutrofilů, inhibují neutrofilní chemotaxi a degranulaci in vitro. Na zvířecích modelech tyto sloučeniny snižují neutrofilní extravasaci z oběhu, plicní sekvestraci a edematózní odpovědi na četné zánětlivé podněty in vivo. Bylo nalezeno, že jsou užitečné při léčení COPD u lidí a možná i u dalších savčích druhů, které trpí COPD.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)
(I) ve kterém je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -0- (CH2) mcykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, rn je 1 až 5, je 0 až 6 a
R' a R jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina CO(O)X, kde X je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kterýžto způsob zahrnuje dekarboxylaci diesteru nebo dikyseliny obecného vzorce (A)
(A) ve kterém
0 00 00*0
Rl je atom vodíku nebo skupina tvořící alkylesterovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a
Ran mají význam jako u obecného vzorce (I).
V dalším aspektu se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce (A) jako takové.
V třetím aspektu se tento vynález týká přípravy jistých dalších meziproduktů, které jsou užitečné při přípravě diesteru nebo dikyseliny obecného vzorce (A) a meziproduktů samotných, tj.:
sloučeniny obecného vzorce (B)
ve kterém
Ran mají význam jako u obecného vzorce (I) a
M je OH, aktivovaná hydroxylová skupina nebo atom halogenu a sloučeniny obecného vzorce (C) í í? ct
CN (C)
- 4 ve kterém
Ran mají význam jako u obecného vzorce (I).
V ještě dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (C) zpracováním nitrilu obecného vzorce (D)
CN
Rn (D) ve kterém
Ran mají význam definovaný výše, s 2-chlorethylvinyletherem a silnou bází.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje
a) konverzi vinylethyletheru obecného vzorce (C)
(C) ve kterém
R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -O- (CH2)„cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, n je 1 až 5, m je 0 až 6 a na sloučeninu obecného vzorce (B)
ve kterém
M je skupina OH,
b) konverzí hydroxylová skupiny ve sloučenině obecného vzorce (B) na sloučeninu obecného vzorce <B), kde M je tosylát, mesylát nebo trifluormethansulfonát,
c) konverzi tosylátu, mesylátu nebo trifluormethansulfonátu ve sloučenině obecného vzorce (B) na sloučeninu obecného vzorce (Β), kde M je atom halogenu, »··· « ·
- 6 ·* ·· * * * , • * 4 • * ·
d) zpracování dihalogenované sloučeniny díalkylmaionátem k získání sloučeniny obecného vzorce (A)
(A) ve kterém
Ri je nižší alkyl,
e) případně zmýdelnění diesteru obecného vzorce (A) k získání sloučeniny obecného vzorce (A), kde Ri je atom vodíku a
f) dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce (A), kde Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, k získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde jeden z R' je atom vodíku a druhý je skupina CO(O)X, kde X je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku.
Specifická ztělesnění vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy cyklohexanových kyselin. Obzvláště poskytuje alternativní prostředky k přípravě cyklohexanových kyselin popsaných v US patentu č. 5 554 238, kde v poloze 4 cyklohexanového kruhu je kyanoskupina.
- 7 • » · 0 0 0 0 ·0 0 0 • · · » · ♦ · « • · · · · · · « * · •00 000000* * * • · 0 0 · 0 0 ··· ·· 0 00 0000
Pojem „halogen, jak je zde používán, zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. Pojem „halogenid zahrnuje fluorid, chlorid, bromid a jodid.
Pro všechny sloučeniny zde popsané je výhodným ztělesněním ztělesnění, kde se vyskytují dvě skupiny R, tj. n je 2. Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, kde jedna skupina R je v poloze 3 a druhá skupina R je v poloze 4 benzenového kruhu. Obzvláštněji je výhodné, když každá skupina R je nezávisle cykloalkoxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo více atomů halogenu. Výhodnější jsou methoxyskupina, alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovaná až 3 atomy fluoru, cyklopropylmethoxyskupina nebo cyklopentyloxyskupína. Výhodnějšími skupinami R jsou skupiny R, kde skupina R v poloze 4 je methoxyskupina, skupina -O-CF3, skupina -O-CHF2 nebo skupina -O-CH2CHF2 a skupina R v poloze 3 je cyklopropylmethoxyskupina nebo cyklopentyloxyskupína.
U obecného vzorce (A) jsou nejvýhodnějšími skupinami Ri atom vodíku, methyl nebo ethyl.
U obecného vzorce (B) jsou nejvýhodnějšími skupinami M skupina OH, tosyl nebo jod.
Nejvýhodnějším produktem způsobu podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny, které mají 3-cyklopentyloxy-4 -methoxyfenylový substituční vzor.
Reakční schéma I poskytuje diagramový přehled meziproduktů a chemikálií využitých v tomto vynálezu.
Schéma I >·« · ►· · *· ·
OMe OMe
1-2
1-3
- 9 I «IV) 9 · » * · · 4 *
4«*· 4 4 4 ·
4*4 ···«*
1-5,1-6
Výchozí materiál 3-cyklopentyloxy 4 methoxy foenzenacetonitril je známá sloučenina. Viz například
-10 • ··· · · · 4 ff 4«
4* ·«* *«
US patent č. 5 449 686. 2-Chlorethylvinylether je komerčně dostupný (Aldrich). K navození reakce se do reakční nádoby obsahující vhodné nepolární rozpouštědlo, k němuž se přidá vinylether, vloží silná báze. Tato směs se zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 30 do asi 70 °C a doplní se benzenacetonitrilem (A) předem rozpuštěným ve stejném rozpouštědle jako báze a vinylether.
Výhodným rozpouštědlem je toluen. Výhodnou bází je amid sodný. Množství báze je ekvivalentní, na molárním základě, množství vínyletheru. Obě složky se použijí v asi trojnásobném přebytku ve vztahu k substrátu. Po vlití benzenacetonitrilu do reakční nádoby se roztok dále zahřívá na teplotu víceméně okolo 80 °C. Obvykle je reakce kompletní za asi 30 minut až 2 hodiny. Produkt (1-1) se isoluje za použití standardních postupů.
Bis-2-hydroxyethylová sloučenina (1-2) se připraví zpracováním vinyletherové části, připravené podle předchozího odstavce, se silnou minerální kyselinou ve vodném rozpouštědle. Například může být přidána k 2-(ethenyloxy) ethylové sloučenině (1-1) voda, přičemž tato směs se zahřívá na teplotu asi od 70 do 90 °C a poté se přidá molární přebytek minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo podobně. Výhodná kombinace podmínek je taková, kde 2-(ethenyloxy)ethyl se zpracovává s vodou a zahřívá na teplotu víceméně okolo 80 °C, následuje přidání 50% molárního přebytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Za těchto podmínek je reakce úplná během 5 až 20 minut.
K získání halogenované sloučeniny 1-4 se převede diol na skupinu, která může být nahrazena halogenidovým iontem. Například diol může být převeden na tosylát, »· »* mesylát nebo podobně zpracováním diolu s činidly a za podmínek, které vedou k tvorbě tosylátu atd. Příkladně se diol rozpustí v organickém rozpouštědle a zpracovává se s přebytkem p-toluensulfonychlorídu při teplotě místnosti po dobu 3 až 7 hodin. Výhodně reakce probíhá v pyridinu s asi 2,5 násobným molárním přebytkem p-toluensulfonylchloridu.
Tento tosylát (nebo mesylát, trifluormethansulfonát atd.) (1-3) se převede na dihalogenovanou sloučeninu 1-4 rozpuštěním v polárním aprotickém rozpouštědle a přidáním slabé báze a halogenidové soli.
Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku několik hodin, například přes noc. Výhodným rozpouštědlem je aceton nebo dimethylforrnamid. Výhodnou halogenidovou solí je jodid sodný nebo jodid lithný, ačkoliv další sodné nebo draselné soli fluoru, chloru a bromu mohou být stejně tak použity. Výhodný je 2- až 6-násobný přebytek halogenidové soli. Celonoční zahřívání na teplotu zpětného toku obvykle vede k úplné reakci.
Vytvoření cyklohexandikarboxylátů nebo dikyselin 1-5 a 1-6 se provede vložením dihalogenované sloučeniny 1-4 do roztoku dialkylmalonátu nebo kyseliny malonové a slabé báze v dipolárním aprotickém rozpouštědle. Tato suspenze se delší dobu míchá při zvýšené teplotě, například přes noc. Specifičtěji se smísí uhličitan sodný nebo draselný s látkami jako je dimethyl-malonát v rozpouštědle jako je dimethylforrnamid. Přidá se díhalogenovná sloučenina 1-4 a výsledná suspenze se míchá přes noc při teplotě asi od 75 do 95 °C nebo podobně. Malonát se přidá k diahlogenované sloučenině v molárním poměru asi 1:1.
• »
- 12 Diester se může zmýdelnit k poskytnutí dikyseliny, ačkoliv tento krok není ve schématu 1 ilustrován. Provede se to zpracováním diesteru s vodnou bází v rozpouštědle mísitelném s vodou. Například diester se vloží do reakční nádoby obsahující sloučeniny jako je tetrahydrofuran, k němuž se přidá voda a alkalická hydroxid alkalického kovu jako báze, jako je hydroxid lithný. Tento roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku několik hodin, například přes noc.
Dekarboxylace diesteru nebo dikyseliny k získání monoesteru nebo monokyselíny se provede rozpuštěním diesteru ve sloučeninách jako je dimethylsulfoxid, přičemž se přidá okolo 1 ekvivalentu báze jako je pyridin, okolo 3 ekvivalentů vody a okolo 3 ekvivalentů soli jako je chlorid lithný. Tento roztok se několik hodin míchá při teplotě od 100 do 150 °C nebo podobně 4 až 8 hodin. Produkt se extrahuje z okyseleného vodného roztoku a dále se čistí obvyklými prostředky. Produkt je směsí cis- a trans-isomerů v poměru asi 1:1. Forma cis-esteru nebo kyseliny se může obohatit rozpuštěním směsi isomerů v nižším alkanolu a zpracováním tohoto roztoku se solí alkanolu s alkalickým kovem. Výhodným alkanolem je terc-butanol a výhodnou solí alkalického kovu je terc-butanol draselný. Kyselina se může získat zmýdelněním esteru za použití báze a poté okyselením výsledné soli například za použití minerální kyseliny.
Následující příklady jsou poskytnuty k ilustraci vynálezu. Tyto ilustrativní příklady nejsou zamýšleny k omezení nárokovaného vynálezu žádným způsobem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-13 ·· · 0
Příprava 3-(cyklopentyloxy)-a,a-bis[2-(ethenyloxy)ethyl]-4-methoxybenzenacetonitrilu
Nádoba o objemu 1 litr se naplní 150 ml toluenu, amidu sodného (16,5 g, 0,38 mol, 2,9 ekvivalentů) a 2-chlorethylvinyletherem (41,9 g, 0,39 mol, 3,0 ekvivalentů). Suspenze se zahřívá na teplotu 50 °C, poté se přidá roztok 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzenacetonitrilu (30 g, 0,13 mol, 1,0 ekvivalent) ve 150 ml toluenu. Reakční směs se poté opatrně zahřívá na teplotu 80 °C. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC (acetonitril/O,IN vodný octan amonný v poměru 65/35, 15 cm Beckman ODS Ultrasphere, 2 ml/min, 215 nm UV). Po 60 minutách se roztok vlije do 1 litru vody a 300 ml terc-butylmethyletheru. Vrstvy se rozdělí, organická vrstva se promyje vodou, poté roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku k získání hnědého oleje (52,1 g). Zachycená sloučenina se isoluje sloupcovou chromatografii (silikagel s velikostí částic 0,070 až 0,038 mm, 10/1 hexan/ethyl- acetat).
Hmotnostní spektrometrie poskytne m/z = 372 (M+H+)+, (XH NMR, 300 MHz, CDC13, δ ppm) δ 1,55-1,65 (m, 2H, CH2 skupina kruhu), δ 1,70-2,00 (m, 6H, CH2 skupiny kruhu), δ 2,2-3,5 (m, 4 H, (CH2) 2CCN) , δ 3,50-3,85 (m, 4H, CH2O), δ 3,85 (s, 3H, OCH3) , δ 3,95-4,10 (m, 4H, CH2 skupina alkenu), δ 4,8 (m, IH, CH skupina kruhu), δ 6,30-6,40 (m, CH, alken), δ 6,85-7,0 (m, 3H, aromatické).
Příklad 2
Příprava 3-(cyklopentyloxy)-a,α-bis(2-hydroxyethyl)< 9· 9 ·
-14 -4-methoxybenzenacetonítrilu
Vyčištěný 3-(cyklopentyloxy)-α,α-bis[2-(ethenyloxy)ethyl]-4-methoxybenzenacetonitril (5 g, 13,5 mmol) se zpracuje s vodou (50 ml) a zahřívá na teplotu 80 °C za rychlého míchání. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,85 ml, 22,2 mmol) a míchání pokračuje 10 minut. Roztok se vlije do ledové vody (50 ml) a methylenchloridu (50 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se jedenkrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, poté roztokem chloridu sodného a odpaří na světle žlutý olej v kvantitativním výtěžku. Struktura a čistota se potvrdí ΤΗ NMR.
(lH NMR, 300 MHz, CDC13, δ ppm) δ 1,55-1,70 (m, 2H, CH2 kruhu), δ 1,75-1,95 (m, 6H, CH2 skupiny kruhu), Ó 2,10-2,40 (m, 4H, (CH2)2CCN), δ 3,55-3,85 (m, 4H, CH2O) , 3,88 (s, 3H,
OMe), δ 4,8 (m, 1 H, CH skupina kruhu), δ 6,80-7,00 (m, 3H, aromatické).
Příklad 3
Příprava 3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-a,a-bis[2-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy]ethyl]benzenacetonitrilu
Reakční nádoba o objemu 250 ml se naplní 3-(cyklopentyloxy)-α,α-bis(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzenacetonitrilem (6,4 g, 20,1 mmol), pyridinem (65 ml) a p—toluensulfonylchloridem (9,56 g, 50,2 mmol). Roztok se mírně zahřeje (exotermická reakce), poté se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Úplnost reakce se posoudí pomocí HPLC (acetonitril/0,1 N vodný octan amonný při 65/35, 15 cm Beckman ODS Ultrasphere, 2 ml/min, 215 nm UV). Reakční směs »· 0
-15 se vlije do 100 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a 50 ml methylenchloridu. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promývá 5% kyselinou chlorovodíkovou až je neutrální. Neutralizovaná organická vrstva se poté jedenkrát promyje roztokem chloridu sodného a odpaří. Zachycená sloučenina se isoluje jako bílá tuhá látka krystalizací z ethanolu a terc-butylmethyletheru.
Hmotnostní spektrometrie poskytne m/z = 645 (M+NH4 +)+, (ΧΗ NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm} δ 1,55-1,70 (m, 2H, CH2 kruhu), δ 1,72-2,0 (m, 6H, CH2 skupiny kruhu), δ 2,20-2,45 (m, 4H, (CH2)2CCN), 2,45 (s, 3H, ar-CH3) , 3,85 (s, 3H, OMe), δ 3,85-4,28 (m, 4H, CH2O), δ 4,75 (m, IH, CH skupina kruhu), δ 6,75-7,75 (11H ukázáno, aromatické).
Příklad 4
Příprava 3-(cyklopentyloxy)-α,α-bis(2-jodethyl)-4-methoxybenzenacetonitrilu
Reakční nádoba o objemu 250 ml se naplní 3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-a, α-bis[2—[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy]ethyl]benzenacetonitrilem (5,0 g, 7,97 mmol), acetonem (75 ml) a hydrogenuhličitanem sodným (50 mg). Tento roztok se míchá za přidávání jodidu sodného (5,98 g, 39,9 mmol), poté se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se vlije do vodného chloridu amonného a hydrogensiřičitanu sodného, poté se extrahuje terc-butylmethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, poté se odpaří na čirý bezbarvý olej. Zachycená sloučenina se krystaluje z terc-butylmethyletheru a hexanů k získání bílé tuhé látky.
»444
Hmotnostní spektrometrie poskytne m/z = 540 (M+H+) + .
Elementární analýza:
vypočteno pro CieH23NO2l2 (539,12): C 40,10, H 4,30, N 2,60; nalezeno: C 40,06, H 4,30, N, 2,45, (ΧΗ NMR, 300 MHz, CDC13, δ ppm) δ 1,55-1,70 (m, 2H, CH2 skupina kruhu), δ 1,75-2,05 (m, 6H, CH2 skupiny kruhu), δ 2,35-2,62 (m, 4H, (CH2)2CCN), δ 2,8 (m, 2H, CH2I) , δ 3,15 (m, 2H, CH2I) , 3,87 (s, 3H, OMe), δ 4,8 (m, ÍH, CH skupina kruhu), δ 6,85 (s, ÍH, aromatický), δ 7,18-7,30 (m, 2H, aromatické).
Příklad 5
Příprava dimethyl-[4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1,1-cyklohexandikarboxylátu] a diethyl-[4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-raethoxyfenyl]-1, 1-cyklohexandikarboxylátu]
Reakční nádoba o objemu 250 ml se naplní 60 ml dimethylformamidu, uhličitanem draselným (5,02 g, 36,4 mmol, 3,6 ekvivalentů), dimethylmalonátem (1,33 g, 10,1 mmol, 1,0 ekvivalent) a poté 3-(cyklopentyloxy)-a,a-bis(2-jodethyl)-4-methoxybenzenacetonitrilem (6,0 g, 11,1 mmol, 1,1 ekvivalentu). Suspenze se míchá při teplotě 80 °C přes noc. Reakční směs, když reakce úplně proběhla, se vlije do 50 ml vody a 50 ml terc-butylmethyletheru. Organická vrstva se extrahuje třikrát vodou, poté jednou roztokem chloridu sodného. Produkt se isoluje sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý pro bleskovou chromatografii [velikost částic 0,070 až 0,038 mm], 80/20 hexany/ethyl-17 -acetát). Alternativně se krystaluje ze směsi hexany/ethyl-acetát (3/1) k získání bílých krystalů. Diethylový derivát se připraví za použití stejného postupu.
Dímethylester:
Hmotnostní spektrometrie poskytne m/z - 416 (M+H+)+. Elementární analýza:
vypočteno pro: C23H29NOe (539, 12): C 66, 49, H 7,04, N 3,37; nalezeno: C 66,24, H 6,94, N, 3,33.
(XH NMR, 300 MHz, CDCI3, δ ppm) δ 1,55-1, 67 (m, 2H, CH2 skupina kruhu), δ 1,75-2,60 (m, 14H, CH2 skupiny kruhu),
3,75 (s, 3H, CO2Me) , 3,78 (s, 3H, CO2Me) , 3,82 <s, 3H,
OMe), δ 4,8 (m, ÍH, CH skupina kruhu), δ 6,80-7,02 (m, 3H, aromatické).
Diethylester
Hmotnostní spektrometrie poskytne m/z = 444 (M+H+}+, teplota tání: 74,0 až 74,5 °C, (1H NMR, 300 MHz, CDCI3, δ ppm) δ 1,20-1,38 (m, 6H, ethylová skupina CH3) , δ 1,50-2,60 (m, 16H, CH2 skupiny kruhu), 3,85 (s, 3H, OMe), δ 4,65-4,85 (m, 4H, ethylová skupina CH2) , δ 4,8 (m, ÍH, CH skupina kruhu), δ 6,80-7,05 (m, 3H, aromatické).
Příklad 6
Hydrolýza diethylesteru na dikyselinu
-18 Reakční nádoba o objemu 25 ml se naplní tetrahydrofuranem (5 ml), diethylesterem (SB 220523, 0,5 g, 1,13 mmol, 1,0 ekvivalent), vodou (5 ml) a monohydrátem hydroxidu lithného (0,95 g, 22,6 mmol, 20 ekvivalentů). Roztok se míchá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Úplnost reakce se posoudí pomocí HPLC (15 cm Supelcocil LC-ABZ, 40/60/0,1 [acetonitril/voda/tetranyoroturan], 1,5 ml/min, 215 nm UV). Reakční roztok se poté ochladí a naředí 10% kyselinou chlorovodíkovou a terc-butylmethyletherem. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se jedenkrát promyje terc-butylmethyletherem. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou a poté roztokem chloridu sodného. Roztok se poté odpaří na hnědou tuhou látku. Voda se odstraní znovuodpařením s acetonitrilem. Surový produkt se získá s asi 90% výtěžkem. Surový produkt vykazuje zbytkový ethylester {< 5 %) zjištěný pomocí HPLC a 1H NMR.
(XH NMR, 300 MHz, CDC13, δ ppm) δ 1,55-1,70 (m, 2H, CH2 skupina kruhu), δ 1,75-2,35 (m, 12H, CH2 skupiny kruhu), δ 2,52-2,63 (m, 2H, CH2 skupina kruhu), 3,85 (s, 3H, OMe), δ 4,8 (m, IH, CH skupina kruhu), δ 6,8-7,0 (m, 3H, aromatické).
Příklad 7
Dekarboxylace diesteru: ethyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylát]
Reakční nádoba o objemu 100 ml se naplní dimethylsulfoxidem (35 ml), dimethyl-[4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1,1-cyklohexandikarboxvlátem] (3,5 g, 8,43 mmol, 1,0 ekvivalent), vodou (0,455 g, 25,3 mmol, 3,0 ekvivalenty), pyridinem (0,66 g, • * fc
-19 fc··· fcfcfc fcfc * • ····
8,43 mmol, 1,0 ekvivalent) a chloridem lithným (1,07 g,
25,3 mmol, 3,0 ekvivalenty). Roztok se míchá při teplotě 130 °C 6,5 hodiny. Reakční roztok se poté ochladí a naředí 1% kyselinou chlorovodíkovou a terc-butylmethyletherem. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Roztok se odpaří na čirý olej. Voda se odstraní jedním znovuodpařením s methanolem. Produkt se získá v kvantitativním výtěžku jako čirý olej a jako směs cis- a trans-isomerů v poměru asi 1:1.
Hmotnostní spektrometrie poskytne m/z = 372 (M+H+)+, (TH NMR, 300 MHz, CDC13, δ ppm) δ 1,29 (t, 3H, ethylová skupina CH3) , δ 1,55-1,70 (m, 2H, CH2 skupina kruhu), δ 1,75-2,30 (m, 14H, CH2 skupiny kruhu), δ 2,75-2,80 (m, ÍH, CHCO2Et) , 3,85 (s, 3H, OMe), δ 4,13-4,22 (q, 2H, ethylová skupina CH2) , δ 4,8 (m, ÍH, CH skupina kruhu), δ 6,8-7,0 (m, 3H, aromatické).
Příklad 8
Příprava kyseliny 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy~4-methoxyfenyl)cyklohexankarboxylové
Isomerní směs (přibližně v poměru 1:1) methylesteru připravených v příkladu 5 (2,94 g, 8,2 mmol, 1,0 ekvivalent) se rozpustí v terc-butanolu (30 mí) pod atmosférou dusíku. Přidá se terc-butoxid draselný (1,8 g, 16,5 mmol, 2,0 ekvivalenty) a směs se 6 až 18 hodin míchá k získání poměru cis-isomeru k trans-isomeru 14 : 1. Stejný postup se použije ke zpracování ethylesteru a poskytne a poměr 8:1. Poměry se monitorují za použití HPLC (15 cm
··· ·
-20 Supelcocil LC-ABZ, 40/60/0,1 [acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová], 1,5 ml/min., 215 nm UV).
K hydrolýze vyváženého esterového produktu se k reakčnímu roztoku přidají 2 kapky vody a roztok se míchá až není možné detekovat žádný ester. Reakční směs se poté naředí terc-butylmethyletherem a 5% kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH vodné vrstvy je mezi 1 až 2). Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného. Poměr cis-kyseliny k trans-kyselině se ještě zlepší (na 121 : 1) krystalizaci cis/trans směsi z 20 ml· směsi hexany/ethylacetat (3/1).
···♦ *
• ··

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1' (I) ve kterém je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -0-(CH2)mcykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, je 1 až 5, je 0 až 6 a
    R' a R jsou nezávisle atom vodíku nebo skupina CO(O)X, kde X je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje dekarboxylaci dikyseliny nebo diesteru obecného vzorce (A)
    OR, (A)
    Rn
    -22 φφφφ φφφ ·» ·· φ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφφ Φφφ φ ve kterém
    Rx je atom vodíku nebo skupina tvořící alkylesterovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a
    Ran mají význam jako u obecného vzorce (I).
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že diester nebo dikyselina se spojí s asi 1 ekvivalentem báze, asi 3 ekvivalenty vody a asi 3 ekvivalenty alkalické soli ve vhodném rozpouštědle a zahřívá se na teplotu od asi 100 do asi 150 °C po dobu asi 4 až 8 hodin.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Ri je atom vodíku, methyl nebo ethyl, bází je pyridin a solí chlorid lithný.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že n v Rn je 2 a jedna skupina je substituována v poloze 3 a druhá skupina je substituována v poloze 4.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že Ri je methyl, jeden z Rn je methoxyskupina, skupina -O-CF3, skupina -O-CHF2 nebo skupina -O-CH2CHF2 a druhý je cykloalkyloxyskupina se 4 až atomy uhlíku.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že n v Rn je 2 a jeden je 3-cyklopentyloxyskupina a druhá skupina Rn je 4-methoxyskupina.
    • 0 • 00«
    0*
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (A)
    R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -0-(CH2) mcykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, n je 1 až 5, m je 0 až 6 a
    Rx je atom vodíku nebo esterovou skupinu s skupina tvořící alkyl1 až 6 atomy uhlíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde n v Rn je 2 a Rn je methoxyskupina, skupina -O-CF3, skupina -O-CHF2 nebo skupina -0-CH2CHF2 a druhý je cykloalkyloxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 7 nebo 8, kde n v Rn je 2 a jedna je 3-cyklopentyloxyskupina a druhá skupina Rn je 4-methoxyskupina.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (B)
    R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina - 0- {CH2) mcykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, n je 1 až 5, m je 0 až 6 a
    M je OH, aktivovaná hydroxylová skupina nebo atom halogenu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde nvRnje2aRnje methoxyskupina, skupina -O-CF3, skupina -0-CHF2 nebo skupina -0-CH2CHF2 a druhý je cykloalkyloxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 10 nebo 11, kde n v Rn je 2 a jedna je 3-cyklopentyloxyskupina a druhá skupina Rn je 4-methoxyskupina.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce (C) ·«·· * « * · · ·· • · · · · · ♦ ♦ • «· · · · · · · ·
    R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -O- (CH2) mcykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, n je 1 až 5 a m je 0 až 6.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde n v Rn je 2 a Rn je methoxyskupina, skupina -O-CF3, skupina ~O-CHF2 nebo skupina -O-CH2CHF2 a druhý je cykloalkyloxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku.
  15. 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 13 nebo 14, kde n v Rn je 2 a jedna je 3-cyklopentyloxyskupina a druhá skupina Rn je 4-methoxyskupina.
  16. 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (C) (C) φ* φφ φ · φ · φ φ · φφφ φφφ
    -26 φφφφ
    R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -0- (CH2) mcykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, n je 1 až 5 a m je 0 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování nitrilu obecného vzorce (D)
    CN <D} s 2-cnlorethylvinyletherem a silnou bází, kde v obecném vzorci (D)
    R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -O- (CH2)racykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, ··* · a
    ♦ » ·
    -27 n je 1 až 5 a m je O až 6.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného nároku 1, vyznačující se t
    a) konverzi vinyletheru obecného vzorce vzorce (I) podle í m, že zahrnuje
    ÍC) ve kterém
    R je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná 1 až 4 atomy halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina -O- (CH2)n,cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, n je 1 až 5, m je 0 až 6 a na sloučeninu obecného vzorce (B) ve kterém
    M je skupina OH,
    b) konverzi hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce (B) na sloučeninu obecného vzorce (Β), kde M je tosylát, mesylát nebo trifiuormethansulfonát,
    c) konverzi tosylátu, mesylátu nebo trifluormethansuifonátu ve sloučenině obecného vzorce (B) na sloučeninu obecného vzorce (Β), kde M je atom halogenu,
    d) zpracování dihalogenované sloučeniny dialkylmalonátem k získání sloučeniny obecného vzorce (A)
    Rz je nižší alkyl,
    e) případně zmýdelnění diesteru obecného vzorce (A) k získání sloučeniny obecného vzorce (A), kde Ri je atom vodíku a ♦· · • ·
    -29 ··· * ·« ·· » · « · • · 9 • · · • · · * » · · ·
    f) dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce (A), kde Rx je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku k získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde jeden z R' je atom vodíku a druhý je skupina CO(O)X, kde X je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku.
    IQ Γ7 r....... A vyl,,. Π i 1 d X kJ Λ. Ui X /
    J £_/ CA O KJ KJ γ íL i.1 Q. U. J r
    rr tím, že n v R„ je 2 a Rn je methoxyskupina, skupina -O-CF3, skupina -O-CHF2 nebo skupina -O-CH2CHF2 a druhý je cykloalkyloxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku, M je tosylát a následně jod a Rx je methyl nebo ethyl.
  18. 19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 17 nebo 18, kde n v Rn je 2 a jeden je 3-cyklopentyloxyskupina a druhá skupina Rn je 4-methoxyskupina.
    I
CZ2002427A 1999-08-06 2000-08-04 Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin CZ2002427A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14757899P 1999-08-06 1999-08-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002427A3 true CZ2002427A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22522131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002427A CZ2002427A3 (cs) 1999-08-06 2000-08-04 Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6296840B1 (cs)
EP (1) EP1200388A4 (cs)
JP (1) JP2003506427A (cs)
KR (1) KR20020025212A (cs)
CN (1) CN1192017C (cs)
AR (1) AR031221A1 (cs)
AU (1) AU774567B2 (cs)
BR (1) BR0013026A (cs)
CA (1) CA2381011A1 (cs)
CO (1) CO5180573A1 (cs)
CZ (1) CZ2002427A3 (cs)
EC (1) ECSP003600A (cs)
HK (1) HK1047079A1 (cs)
HU (1) HUP0202458A3 (cs)
IL (2) IL147366A0 (cs)
MX (1) MXPA02001338A (cs)
MY (1) MY123552A (cs)
NO (1) NO20020560L (cs)
NZ (1) NZ516406A (cs)
PE (1) PE20010483A1 (cs)
PL (1) PL353352A1 (cs)
TR (1) TR200200308T2 (cs)
TW (1) TW584624B (cs)
WO (1) WO2001010817A1 (cs)
ZA (1) ZA200200966B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040161435A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Gupta Shyam K. Skin Firming Anti-Aging Cosmetic Mask Compositions
US20070148111A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Remy Simpson Peel off synthetic body paint
US20070148112A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Avon Products, Inc. Foaming, color-changing topical composition and method of imparting a cosmetic effect

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398575A (en) * 1946-04-16 Theib manufacture
US4014995A (en) * 1973-09-19 1977-03-29 The Quaker Oats Company Cosmetics containing finely divided oat flour
US4965071A (en) * 1988-10-19 1990-10-23 The Gillette Company Wrinkle masking composition of sodium polystyrene sulfonate and process for use
AU677776B2 (en) * 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5567420A (en) * 1994-11-16 1996-10-22 Mceleney; John Lotion which is temporarily colored upon application
US5618850A (en) * 1995-03-09 1997-04-08 Focal, Inc. Hydroxy-acid cosmetics

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202458A2 (hu) 2002-11-28
TW584624B (en) 2004-04-21
TR200200308T2 (tr) 2002-06-21
ZA200200966B (en) 2002-10-30
KR20020025212A (ko) 2002-04-03
MY123552A (en) 2006-05-31
HUP0202458A3 (en) 2003-11-28
JP2003506427A (ja) 2003-02-18
NO20020560D0 (no) 2002-02-05
PE20010483A1 (es) 2001-06-15
WO2001010817A1 (en) 2001-02-15
AU6523300A (en) 2001-03-05
IL147366A (en) 2006-08-20
EP1200388A1 (en) 2002-05-02
NO20020560L (no) 2002-02-05
HK1047079A1 (zh) 2003-02-07
EP1200388A4 (en) 2004-12-29
US6296840B1 (en) 2001-10-02
IL147366A0 (en) 2002-08-14
ECSP003600A (es) 2002-03-25
MXPA02001338A (es) 2002-07-22
CO5180573A1 (es) 2002-07-30
NZ516406A (en) 2004-02-27
AR031221A1 (es) 2003-09-17
PL353352A1 (en) 2003-11-17
CA2381011A1 (en) 2001-02-15
AU774567B2 (en) 2004-07-01
CN1367774A (zh) 2002-09-04
CN1192017C (zh) 2005-03-09
BR0013026A (pt) 2002-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101116686B1 (ko) 2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법
KR100755170B1 (ko) 시클로프로필 카르복실산 에스테르 및 그의 유도체의 제조방법
JP2004524358A (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
CZ2002427A3 (cs) Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin
KR101063146B1 (ko) 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법
US5041640A (en) Process for mono-, di-, trisubstituted acetic acids
PL191371B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych pirydyno-2,3-dikarboksylanów
US6740765B1 (en) Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
EA001783B1 (ru) Соединения и способ получения замещенных 4-фенил-4-цианоциклогексановых кислот
JPH0848652A (ja) ３位置に不飽和ハロゲン化鎖を有する２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造法
EP4101833B1 (en) Processes for preparing a (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetate compound and (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetaldehyde
NZ523052A (en) Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
JP2006518729A (ja) ガンマ−シハロトリンの調製方法
CZ2002428A3 (cs) Způsob přípravy kyselin přes alfa-chlorepoxyestery
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
JP2009019004A (ja) 光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法
JPH1180076A (ja) ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法
BE865481A (fr) Procede de preparation d&#39;halogeno-cyclobutanones