CZ2002428A3 - Způsob přípravy kyselin přes alfa-chlorepoxyestery - Google Patents

Způsob přípravy kyselin přes alfa-chlorepoxyestery Download PDF

Info

Publication number
CZ2002428A3
CZ2002428A3 CZ2002428A CZ2002428A CZ2002428A3 CZ 2002428 A3 CZ2002428 A3 CZ 2002428A3 CZ 2002428 A CZ2002428 A CZ 2002428A CZ 2002428 A CZ2002428 A CZ 2002428A CZ 2002428 A3 CZ2002428 A3 CZ 2002428A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ2002428A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann M. Diederich
Vance J. Novak
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2002428A3 publication Critical patent/CZ2002428A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy jistých kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory fosfodíesterázy 4. Specifičtěji se tento vynález týká způsobu konverze cykiohexanonů na kyseliny cyklonexanové přes a-halogenepoxyester.
Dosavadní stav techniky
Způsob podle tohoto vynálezu se týká výroby sloučenin, které jsou užitečné při léčení chorob modulovaných isoformami enzymu fosfodiestráza 4. Alfahalogenepoxyestery použité při tomto způsobu jsou jedinečnými sloučeninami a jsou užitečné při výrobě kyselin, které jsou známými inhibitory PDE 4, které jsou užitečné pro, mezi jinými, léčení plicních chorob, jako je chronická obstrukční plicní choroba (COPD) a astma.
Sloučeniny, které se připravují způsoby podle tohoto vynálezu, a meziprodukty zde popsané jsou popsány například v US patentu č. 5 554 238 vydaném 3. září 1996. Tento patent je zde začleněn ve své celistvosti formou odkazu. Tyto sloučeniny, obzvláště 4-kyancyklohexanové kyseliny, mají výrazné účinky na aktivitu neutrofilů, inhibují neutrofilní chemotaxi a degranulaci in vitro. Na zvířecích modelech tyto sloučeniny snižují neutrofilní extravasaci z oběhu, plicní sekvestraci a edematózní odpovědi na četné zánětlivé podněty in vivo. Bylo nalezeno, že jsou užitečné při léčení COPD u lidí a možná i u dalších savčích druhů, které trpí COPD.
Zde je poskytnut způsob přípravy jistých fenylem substituovaných cyklohexanových kyselin, obzvláště kyselin popsaných v US patentu 5 554 238, kde se vychází z cyklohexan-l-onu a postupuje se přes nový meziprodukt, α-halogenepoxyester, k analogu kyseliny ketonového výchozího materiálu.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy substituovaných cyklohexanových kyselin obecného vzorce (I)
ve kterém
Ra je skupina obsahující atom uhlíku případně spojena atomem kyslíku, síry nebo s cyklohexyiovým kruhem a j je 1 až 10, a
R a R* jsou nezávisle, nikoli však současně, atom vodíku nebo skupina C(O}E, kde E je ORn nebo SRi4;
kterýžto způsob zahrnuje zpracování epoxidu obecného vzorce A s dimethylsulfoxidem a solí alkalického kovu, kde obecný vzorec A je;
ve kterém
• · · ·
E je 0RH nebo SRn, kde R14 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Rs je stejný jako u obecného vzorce (I); a
Y je Br, Cl, F nebo I.
Specifičtěji se tento vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IA
(IA) skupina \
R’ ve kterém,
Rx je skupina - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mRe,
- (CR4R5} nC (0) NR4 (CR4R5) mRfc, skupina
- (CR4R5)nO{CR4R5)mR6 nebo skupina -(CR4R5)rR6/ kde alkylové části jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
m je 0 až 2, n j e 0 až 4, r je 0 až 6,
R4 a Rb jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
Rs je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanyl, indenyl, poiycykloaikyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklická část je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
za předpokladu, že:
a) když Re je hydroxyl, pak m je 2 nebo
b) když Rs je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo
c) když Rs je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak r je 1 až 6;
e) když n je 1 a m je 0, pak R6 je jiný než atom vodíku ve skupině - (CR4R5) nO {CR4R5) mR6;
X je YR2;
4*·· ♦ · *
Y je Ο;
Χ2 je Ο;
R2 je skupina -CH3 nebo skupina -CH2CH3, případně substituovaná 1 nebo více atomy halogenu;
R a R* jsou atom vodíku nebo skupina C(O)E, kde jeden z R nebo R* je vždy atom vodíku a druhý je vždy skupina C(O)E, kde E je ORi4 nebo SRi4;
W je vazba nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku;
když W je vazba, pak R' je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CH2NHC (O) C (O) NH2, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CN, skupina 0Rs, skupina CH2OR8, skupina NRgRic, skupina CH2NR8R1Q, skupina C(Z')H, skupina C(O)ORS nebo skupina C(O)NRgRi0 a když W je alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku, pak R' je skupina COOR14, skupina C(O)NR4Ri4 nebo R7;
R- je skupina - (CR4R5) qR12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru, nebo je fluor, brom, chlor.
♦ 00 0
00 • · 0 skupina -N02, skupina -NR10Rii, skupina -C(O)Re, skupina -CO2R8, skupina -O (CH2) 2-4OR8, skupina -O(CH2)qR8, skupina -CN, skupina -C (O) NRioRn, skupina -G (CH2) qC (O) NRi0Rn, skupina O (CH2) qC (O) R9, skupina -NRioC (O) NR10R11, skupina -NRi0C (O) Rn, skupina -NRi0C (O) ORg, skupina -NRiqC (O) R13, skupina -C {NR10) NR10Ru, skupina -C (NCN) NR10Rn,
SKupma -o (inuim) ok9, ůKUpiiia -wniou ) ong, skupina -NR10C (NCN) NR10Rn, skupina NRioS(0)2R9, skupina -S(O)m.R9, skupina -NRiqC (O) C (O) NR10R11, skupina -NRiqC (O) C (O) R10 nebo substituent R13;
j e 0, 1 nebo 2;
je R13, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituované nebo substituovaná arylová nebo heteroarylové skupina zvolená ze souboru sestávajícího z (2-, 3- nebo 4-pyridylu), pyrimidylu, pyrazolyiu, (1- nebo 2-imidazolylu), pyrrolylu, piperazinylu, piperidylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu a fenylu;
Rs je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo R9,
Rc je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
je ORg nebo Rn;
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituované nebo substituovaná φ« φ až 3 atomy fluoru; nebo když Ri0 a Rn jsou spojeny jako u NRioRilř mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5- až 7-členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomů kyslíku, dusíku nebo síry;
R13 je substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina zvolená ze souboru sestávajícího z oxazolidinylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, imidazolylu, imidazolidinylu, thiazolidinylu, isoxazolylu, oxadiazolylu a thiadiazolyiu, a kde R13 je substituován na Ri2 nebo R13, kruhy jsou spojeny přes atom uhlíku a každý druhý kruh R13 může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylu 1 až 3 atomy fluoru; a
Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
kterýžto způsob zahrnuje A s dimethylsulfoxidem a vzorec A je:
zpracování epoxidu obecného vzorce solí alkalického kovu, kde obecný
R' ve kterém • 0 • ···· ·· 0 • 0 0
0 0 « · 0000 0
0 0
0 ·· 9 ί —..
X; RiX2; W; E; R' a Ru maj í
vzorce (IA) ; a
Y je Br, Cl, F nebo
ΙΟ
V druhém aspektu se tento vynález týká způsobu výroby epoxidu obecného vzorce (A) ve kterém
Y
C(O)E
R' (A)
R1X2, X/ W, R' a Y mají význam definovaný u obecného vzorce ΐIA) a
R14 v E je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
kterýžto způsob zahrnuje zpracování ketonu obecného vzorce (B) s alkyldihalogenacetátem nebo alkyldihalogenthioacetátem v polárním aprotickém rozpouštědle a případně zmýdelnění výsledného epoxyesteru nebo thioesteru,
:bi ve kterém
X, RiX2, W a R' mají význam definovaný u obecného • ·· * • · ♦ « « » « ·· · · • * ·· vzorce (A).
V dalším aspektu, se tento vynález týká způsobu obohacování cis-formy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (IA), kde jeden z R nebo R* je skupina C(O)OH nebo skupina C(O)SH a druhý je atom vodíku, ve směsi cis- a trans-isomerů. Tento způsob zahrnuje esterifikaci kyseliny nebo thiokyseliny nebo jejich konverzi na smísený anhydrid, pokud již nejsou v této formě, poté zpracovávání esteru atd. alkoxidovou bází po dobu dostačující k získání poměru cis-isomeru k trans-isomeru, který je alespoň 4 : 1, výhodně 7 : 1 nebo vyšší.
V ještě dalším aspektu se tento vynález týká halogenepoxykyselin a halogenepoxyesterů, -thioesterů a smíšených anhydridu obecného vzorce A.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález poskytuje prostředky k přípravě cyklohexanových kyselin. Obzvláště se týká způsobu přípravy cyklohexanových kyselin, které jsou inhibitory fosfodiesterázy 4 jak je úplněji popsáno v US patentu č.
554 238. Tento vynález také může být použit k přípravě jakékoli cyklohexanové kyseliny a k obohacování cis-formy cyklohexanové kyseliny ve směsi cis- a trans-isomerů.
Pokud jde o výhodné substituenty obecných vzorců (IA), (A) a (B), pro Ri platí, že jde o CH2-cyklopropyl nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku. Výhodnými skupinami R2 jsou alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy halogenu. Atomy halogenu jsou výhodně fluor a chlor, ··· · · · · · · · • ··* · * · · · * výhodněji fluor. Nejvýhodnějšími skupinami R2 jsou skupiny, ve kterých R2 je methyl nebo atomem fluoru substituovaná alkylová skupina, specificky alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je skupina -CF3, -CHF2 nebo skupina -CH2CHF2. Ne jvýhodněj ší jsou části -CHF2 a -CH3.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R], je skupina “CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroxycyklopentyl, methyl nebo skupina CHF2 a R2 je skupina CF2H nebo CH3. Výhodně je skupinou R14 methyl, ethyl nebo atom vodíku. V obecném vzorci (IA) je nejvýhodnější skupinou R14 methyl a v obecném vzorci (I) je to methyl nebo atom vodíku. Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, kde Rx je cyklopentyl a R2 je skupina CH3.
Pokud jde o substituent W, výhodným ztělesněním je takové ztělesnění, kde W je vazba, ethylenyl nebo skupina -C=C-. Když W je vazba, je výhodnou skupinou R' skupina CN. A když W je ethylenyl nebo -C=C-, je výhodnou skupinou R' atom vodíku.
Nej výhodnější sloučeninou obecného vzorce (IA) vyrobenou způsobem podle tohoto vynálezu je kyselina cís-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}cyklohexan)-1-karboxylová].
Pokud jde o epoxidy, jsou výhodné (nižší alkyl} -chlorepoxyestery a -thioestery a jejich odpovídající kyseliny. Methyl a ethyl jsou nejvýhodnějšími skupinami tvořícími ester. Nej výhodnějšími epoxidy jsou methyl-[2-chlor-6-kyan-6-(3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfeny1]-1-oxaspíro[2.5]oktan-2-karboxylát a kyselina 2-chlor-6-kyan -6-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylová.
• ·
9 9 « · ·· ·
ΊΙ ··*
Schéma I ilustruje konversi ketonu obecného vzorce (B) na ester nebo kyselinu obecného vzorce (IA).
(1-2) (1-3)
(1-3)
* · * ♦ · * · • « fcfcfcfc * · · 9 fcfc · · · · fcfc · ·· ···*
Ve sloučenině 1-4, R a R* jsou atom vodíku nebo skupina C(O)OH, ale R a R* nejsou oba atom vodíku nebo skupina C(O)OH současně.
Ketonový výchozí materiál íl-1) se může připravit způsoby uvedenými v US patentu č. 5 554 238 nebo č.
449 686. Tvorba epoxidu (1-2) se uskuteční zpracováním ketonu s 1,1 až 2 ekvivalenty nižšího alkyldihalogenacetátu za použití polárního aprotického rozpouštědla. „Nižší alkyl zde znamená alkylový zbytek, který má 1 až 6 atomů uhlíku. Je výhodné použít okolo 1,5 ekvivalentu acetátu a tetrahydrofuran jako rozpouštědlo. Napřed se v rozpouštědle rozpustí keton (1-1) a acetát. Tento roztok se ochladí na teplotu od -10 do +10 °C a přidá se organická báze v molárním přebytku (např. 1,1 až 2 ekvivalenty, výhodně okolo 1,5 ekvivalentu). Zde je výhodnou bází terc-butoxid alkalického kovu, obzvláště terc-butoxid draselný. Teplota se během přidávání báze a určitou krátkou dobu poté, 10 až 45 minut, udržuje od -10 do +10 °C. Produkt (1-2) se získá obvyklými prostředky.
Ester (1-2) se poté za použití báze zmýdelní. To lze uskutečnit jakýmkoli počtem bází za použití obvyklých postupů. Zde se reakce provede zpracováním a-chlorepoxyesteru s methoxidem sodným za použití alkoholu s nízkou molekulovou hmotností a vody jako rozpouštědla. Použije se podstatný molární přebytek báze a rozpouštědla. Například se může použít 5-násobný přebytek báze a asi 10-násobný přebytek vody. Ester se vloží do reakční nádoby, rozpustí se v alkoholu, přidá se báze a poté se přidá voda. Reakce rychle probíhá k ukončení při teplotě místnosti, za asi 5 až 30 minut. Produkt, kyselina, se získá obvyklými «flfl · • ·
• · • · * ·· • flfl · • fl
prostředky. Jelikož je, a-chlorepoxykyselina (1-3), relativně nestabilní, je výhodné epoxid ihned zpracovat s reaktantem, který otevírá kruh k poskytnutí kyseliny.
Zde se epoxykyselina (1-3) přesmykne k získání sloučeniny 1-4 za použití dimethylsulfoxidu a soli alkalického kovu. Jako spolurozpouštědlo se použije voda. Soli alkalického kovu může být LiCl, KC1 nebo NaCl, nebo odpovídající fluoridové a bromidové soli LiF, KF, NaF,
LiBr, KBr a NaBr. Prostřednictvím specifičtějšího příkladu - chlorepoxykyselina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a vodě a do reakční nádoby se přidá malé množství chloridu sodného a nádoba se poté zahřívá několik hodin. Výhodnou sestavou reaktantů a podmínek je taková sestava, kde se k rozpuštění kyseliny použije asi 10-násobný přebytek dimethylsulfoxidu (hmotnost/objem) a přidá se malé množství vody a soli, jako je chlorid sodný. Tento roztok se zahřívá na teplotu od 125 do 175 °C po dobu 2 až 5 hodin, výhodně se roztok zahřívá na teplotu okolo 150 °C po dobu 3,5 hodiny nebo podobně. Tato reakce poskytuje kyselinu cyklohexanovou jako směs cis- a trans-isomerů v poměru okolo 1:1.
Obohacení cis-isomeru ve směsi cis- a trans-isomerů získané právě popsanou reakcí se provede její aktivací například vytvořením esteru nebo smíšeného anhydridů a poté zpracováním esteru alkoxidovou bází. Tento postup se může použít s uspokojivými výsledky při jakékoli přípravě, kde se získá směs isomerů a je potřeba obohatit cis-formu isomerů v této směsi. Například postup zde použitý je esterifikace kyseliny za použití kyseliny a nižšího alkanolu k tvorbě esteru alkanolu. Nejvýhodnější je methanol. Tato směs se poté zpracovává s terc-butanolem a jeho solí alkalického kovu po delší dobu, například po dobu «««« ·· * 99 ·
9 · 9 9 9999
199 9999 9 · 9
999 9999999 9 «
-14* * · · * »99
999 «99 99 9 9« 9··· až 24 hodin, výhodnou dobou je 12 hodin. Tento poslední krok vede k obohacení cis-formy produktu, vyrovnávací proces poskytuje výhodnou cis-formu kyseliny.
Alternativním způsobem je kombinace kroku otevření epoxykyseliny, ve skutečnosti dekarboxylace, s esterifikačním krokem za použití nižšího alkanolu nebo nižšího thioalkanolu (1 až 6 atomů uhlíku) jako spolurozpouštědla místo vody. Znovunavození rovnováhy se může provést přidáním příhodného alkoholu a jeho soli s alkalickým kovem do reakční nádoby jakmile se vytvořil ester z α-halogenepoxykyseliny bez isolace esteru.
Například spíš než voda se může jako rozpouštědlo použít methanol pro reakci dimethylsulfoxíd/sůl. Jakmile se toto provede, získá se jako produkt methylester spíše než kyselina, která se získá pokud se jako rozpouštědlo použije voda. Pokud se však použije methanol nebo jiný alkohol s nízkou teplotou varu, musí se použít tlaková reakční nádoba, protože roztok se musí k provedení dekarboxylace zahřívat na teplotu okolo 150 °C, pří kteréžto teplotě by se methanol převážně odpařil, pokud by se reakce prováděla při tlaku 101,3 kPa. Výhodným přístupem je provádět reakci za použití methanolu v tlakové nádobě, ochladit reakční směs na teplotu místnosti a přidat látky podobné terc-butanolu a jeho solím s alkalickým kovem k provedení konverze trans-formy na cis-isomer.
Prostřednictvím další ilustrace, ale bez úmyslu jakýmkoli způsobem vynález omezit, jsou poskytnuty následující příklady.
Příklady provedení vynálezu * 000· ·♦ 9 • «Ιί
-is- : *
0« 0 ·· 0 · ·
0 · • 0 · 9 • » 0 »· ·
0* ·· 0 * '·
0 » · • 0 »
0 0
0 0
H ·· *
Příklad 1
Příprava methyl-[2-chlor-6-kyan-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylátu
Nádoba s kulatým dnem o objemu 100 ml se naplní 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-onem (1)(4,0 g, 12,8 mmol, 1,0 ekv.), methyldichloracetátem (2,74 g, 1,98 ml, 19,1 mmol, 1,5 ekv.} a tetrahydrofuranem (THF, 40 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C na ledové lázni, poté se přidá terc-butoxid draselný (19,1 ml, 19,1 mmol IM roztoku v tetrahydrofuranu}, přičemž teplota se udržuje pod 5 °C (okolo 25 minut). Kompletnost reakce se posoudí pomocí TLC (hexany/ethyl-acetát 3/1, silikagelové desky), poté se vlije do ethyl-acetátu a 5% kyseliny chlorovodíkové k extrakčnímu zpracování. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem. Spojené ethyl-acetátové vrstvy se extrahují 5% hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Ethyl-acetátová vrstva se odpaří ve vakuu k získání žlutého oleje. Olej se rozpustí ve směsi hexan/ethyl-acetát v poměru 3/1 a zfiltruje se přes vrstvu „bleskového silikagelu (flash • * » 0 9 0 0 00 ·« · e « 5 0 · · silica gel) o tloušťce 3,81 cm. Odpařením se vytvoří produkt, methyl-[2-chlor-6-kyan-6-[3-{cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro-[2.5]oktan-2-karboxylát] j ako čirý bezbarvý olej. Molekulové hmotnost a struktura produktu je potvrzena hmotnostní spektrometrií, jde o methyl-[α-chlorepoxyester] .
Příklad 2
Příprava kyseliny 2-chlor-6-kyan-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylové
Do nádoby o objemu 50 ml se vloží chlorepoxyester (2) (3,0 g, 4,77 mmol), 30 ml methanolu, methoxid sodný (5,16 g hmotnostně 25% roztoku v methanolu, 23,9 mmol) a voda (0,8 g, 44 mmol). Roztok se míchá 10 minut a úplnost reakce se posoudí pomocí TLC (hexany/ethyí-acetát 3/1, silikagelové desky). Reakční směs se vlije do přikapávací nálevky obsahující 100 ml 1% kyseliny chlorovodíkové a 100 ml terc-butylmethyletheru. Organická vrstva se jednou extrahuje vodou a jednou roztokem chloridu sodného, poté se odpaří za sníženého tlaku na olej. Produkt, kyselina 2-chlor-6-kyan-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylová, se potvrdí hmotnostní spektrální analýzou.
• *«0 *
I
-1J7.
Příklad 3
Příprava kyseliny cis-[4-kyan-6-[3-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]cyklohexan-1-karboxylové
V tomto příkladu buď R nebo R* může být skupina C(O)OH; druhá skupina musí být atom vodíku.
Čerstvě připravená chlorepoxykyselina (3) (2,79 mmol) se zpracuje s dimethylsulfoxidem (7,5 ml), vodou (0,5 ml) a chloridem sodným (50 mg). Roztok se 3,5 hodiny zahřívá na teplotu 150 ’C. Reakce se sleduje pomoci HPLC (15 cm Supelcocil, ACN/voda/kyselina trifluoroctová [40/60/0,1] 1,5 ml/min, 215 nm UV, trans-forma - za 10,6 minuty a cis-forma za 11,3 minuty).
Výtěžek se vypočítá za použití zkoušky hmotnosti. Výtěžek je 59 % pro oba isomery v poměru 1:1.
Příklad 4
Obohacení cis-isomeru v cis/trans-směsi kyseliny 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylové
Isomerní směs získaná v předchozím kroku se rozpustí v 10 ml methanolu. Přidá se kyselina p-toluensulfonová (0,1 g) a reakční směs se 12 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku k vytvoření methylesteru. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a vodou. Vrstvy se rozdělí a poté se organická vrstva odpaří. Olej se rozpustí v asi 10 ml terc-BuOH a poté se k vyvážení přidá 7,5 ml terc-butoxidu draselného (1M v terc-BuOH). Po celonočním míchání se malý vzorek zpracuje s vodou a poměr cis-isomeru k trans-isomeru kyseliny 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxy-fenyl)cyklohexan-l-karboxylové se vypočítá jako 9,6/1 pomocí HPLC (15 cm Supelcocil, ACN/voda/kyselina trifluoroctová [40/60/0,1] 1,5 ml/min, 215 nm UV, trans-forma po 10,6 minutách a cis-forma po 11,3 minutách). Reakce se uhasí přidáním 1% kyseliny chlorovodíkové a ethyl-acetátu k extrakci. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se jednou extrahuje vodou. Vrstva s produktem se odpaří a poté zpracuje s ethyl-acetátem. Produkt se vysráží • 4 4 4 • 4
přidáním okolo 1 objemu hexanů. V produktu se nedetekuje žádná trans-forma.
Tato reakce se také provádí za použití NaH za stejných podmínek. Poskytne poměr cís-isomeru k trans-isomeru 8:1. Pokud se stejná reakce provádí za použití NaH v ethanolu (methylester), získá se poměr 7:1. Použitím ethylesteru místo methylesteru jako substrátu a NaH a ethanolu se získá poměr 10 : 1.
Příklad 5
Příprava kyseliny cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové] z methyl-[2-chlor-6-kyan-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylátu] v jedné nádobě
Chlorepoxyester (0,72 g, čištěný, 1,71 mmol) v methanolu (5 ml) se zpracuje s methoxidem sodným (1,42 g hmotnostně 25% roztoku v methanolu, 6,5 mmol) a vodou (0,5 ml) a 15 minut se míchá. Reakce se uhasí terc-butylmethyletherem a 1% kyselinou chlorovodíkovou. Spodní vrstva se odstraní a poté se organická vrstva třikrát promyje vodou. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a voda azeotropuje přidáním methanolu a znovu se odpaří.
Přidá se dimethylsulfoxid (7 ml), chlorid sodný (0,5 g) a methanol (5 ml). Obsah se poté zahřívá pod tlakem
1.5 hodiny na teplotu 150 °C. HPLC (15 cm Supelcocil, ACN/voda/kyselina trifluoroctová [40/60/0,1] 1,5 ml/min,
215 nm UV) ukáže isomerní směs esterů a kyselin v poměru
10.5 : 1 (estery : kyseliny). Reakční směs se ochladí a poté se přidá 10 ml terc.-BuOH a 0,20 g terc.-BuOK. Roztok
-20 i • · » » · * se míchá přes noc k získáni poměru 7 : 1 cis-isomeru k trans-isomeru. Reakční směs se zpracuje s 1% kyselinou chlorovodíkovou a terc-butylmethyletherem. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se odpaří na olej. Olej se rozpustí v minimálním množství teplého ethyl-acetátu a produkt se vysráží přidáním hexanů, ochladí se na teplotu 0 °C a poté se zfiltruje. Produkt je světle hnědá tuhá látka, nedetekuje se žádný trans-isomer.
··
-2J • · · « » »····«« · * f « · · » 1 1 11119

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy substituovaných cyklohexanových kyselin obecného vzorce (I)
    R (I) ve kterém
    Ra je skupina obsahující atom uhlíku případně spojená atomem kyslíku, síry nebo s cyklohexylovým kruhem a j je 1 až 10 a
    R a R* jsou nezávisle, nikoli však současně, atom vodíku nebo skupina C(O)E, kde E je OR14 nebo SRn, kde R]_4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování epoxidu obecného vzorce A dimethylsulfoxidem a solí alkalického kovu, kde obecný vzorec A je:
    je OR14 nebo SRn, kde Rl4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    ·*· · · · · * · * ·4*> 0 0 · 000000* 0
    Ra má stejný význam jako u obecného vzorce (I); a
    Y je Br, Cl, F nebo I.
    2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (IA)
    R· ve kterém,
    Ri je skupina - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mR6, skupina
    - (CR4R5) nc (0) NR4 (CR4R5) mRe, skupina
    - (CR4R5) n0 (CR4R$) mRe nebo skupina -(CR4R5)rR6, kde alkylové části jsou nesubstituovaný nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
    m j e 0 až 2, n je 0 až 4, r je 0 až 6,
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové • * · · * ·* * «· * části, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklické část je nesubstituovaná nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    za předpokladu, že:
    a) když R6 je hydroxyl, pak m je 2 nebo
    b) když Re je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo
    c) když R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
    d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak r je 1 až 6;
    e) když n je 1 a m je 0, pak R6 je jiný než atom vodíku ve skupině - (CR4R5) nO (CR4R5)mR6;
    X je YRZ;
    Y je 0;
    X2 je 0;
    R2 je skupina -CH3 nebo skupina -CH2CH3, případně substituovaná 1 nebo více atomy halogenu;
    • · »
    -2» · · ·
    R a R* jsou atom vodíku nebo skupina C(O)E, kde jeden z R nebo R* je vždy atom vodíku a druhý je vždy skupina C(O)E, kde E je 0R14 nebo SRi4;
    je vazba nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku;
    když W je vazba, pak R' je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CH2NHC (0) C (0) NH2, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CN, skupina ORg, skupina CH2ORg, skupina NRgRxo, skupina CHjNRgRiOř skupina C(Z')Hř skupina C(O)ORg nebo skupina C(O)NRgRi0 a když W je alkenyl· se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku, pak R' je skupina COORu, skupina C(O)NR4R14 nebo R7;
    je skupina - (CR4R5} qR12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R12 nebo alkylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru, nebo je fluor, brom, chlor, skupina -NO?, skupina -NRioRu, skupina -C(Q)Rg, skupina -CO2Ra, skupina -0 (CH2) 2_,jOR8, skupina —0 (CH2) qRg, skupina -CN, skupina -C (0) NRi0Rn, skupina -0 (CH2) qC (0) NRiqRu, skupina 0 (CH2) qC (0) R9, skupina -NRiqC (0) NR10Rllř skupina -NR10C (0) Ru, skupina -NRi0C (O) ORg, skupina -NRi0C (0) R13, skupina -C (NR10) NRioRu, skupina -C (NCN) NRiqRu,
    4··· **« ·4 · ·
    4 4 4*44 skupina -C{NCN)SR9, skupina -NR10C (NCN) SR9, skupina -NRi0C (NCN) NR1ORU, skupina NR10S(O)2R9, skupina -S(O)m.R9, skupina -NRioC (O) C (O) NRioRn, skupina -NRioC (O) C (O) R10 nebo substituent Ri3;
    q je 0, 1 nebo 2;
    Rj.2 je Ri3, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná nebo substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina zvolená ze souboru sestávajícího z (2-, 3- nebo 4-pyridylu) pyrimidylu, pyrazolylu, (1- nebo 2-imídazolylu;, pyrrolylu, piperazinylu, piperidylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu a fenylu;
    Rs je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo R9,
    Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    Rio je OR8 nebo Ru;
    Ru je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru; nebo když R10 a Ru jsou spojeny jako u NR10Rllř mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5- až 7-členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomů kyslíku, dusíku nebo síry;
    R13 je substituovaná nebo nesubstituovaná ΦΦΦ φφφ·· heteroarylová skupina zvolená ze souboru sestávajícího z oxazolidinylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, imidazolylu, imidazolidinylu, thiazolidinylu, isoxazolylu, oxadiazolylu a thiadiazolylu, a kde R13 je substituován na R12 nebo R13, kruhy jsou spojeny přes atom uhlíku a každý druhý kruh R13 může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylu 1 až 3 atomy fluoru; a
    R14 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování epoxidu obecného vzorce (A)
    Y
    C(O)E
    R’ (A) s dimethylsulfoxidem a solí alkalického kovu, ve kterém
    X; RA; W; E; R' a Ri4 mají stejný význam jako u obecného vzorce (IA) ; a Y je Br, Cl, F nebo I.
    3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se ♦ ·· · tím, že solí alkalického kovu je LICÍ, KC1 nebo NaCl· a reakce se provádí při teplotě od 125 do 175 °C nebo 2 až 5 hodin.
    6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce A je W vazba, R' je skupina CN.
    7. Způsob podle nároku 2, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačující se t 1 m, že se použije 10-násobný přebytek dimethylsulfoxidu, solí je chlorid sodný a reakční směs se zahřívá na teplotu okolo 150 °C okolo 3,5 hodiny.
    8. Způsob přípravy epoxidu obecného vzorce (A)
    R’ ve kterém,
    Ri je skupina - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mR6, skupina
    - (CR4R5) nC (O) NR4 (CR4R5) mR6, skupina
    - (CR4R5) n0 (CR4R5) mR6 nebo skupina - (CR4R5) rR(S, kde alkylové části jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
    m je 0 až 2, n je 0 až 4, ·**· r je O až 6,
    R-4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklická část je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    za předpokladu, že:
    a) když Re je hydroxyl, pak m je 2 nebo b) když Re je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo c) když Re je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydro-
    thiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
    d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak r je 1 až 6;
    e) když n je 1 a m je 0, pak Re je jiný než atom vodíku ve skupině - (CR4R5) nO (CR4R5) mRg;
    ·· · fc · · · · · · · fcfc·· fcfcfcfc · · ·
    -sn fc fcfcfc* fcfcfc· fcfc* · ‘Zy · ···« ··* ··· «·* *4 · ·· ···· x je YR2;
    Y je O;
    Xs je O;
    W je vazba nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku;
    když W je vazba, pak R’ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CH2NHC (O) C (0) NH2, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CN, skupina ORg, skupina CHsORg, skupina NRgRio, skupina CH2NRaR10, skupina C(Z')H, skupina C(O)OR8 nebo skupina C(0)NRaRio a když W je alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku, pak R' je skupina COORn, skupina C(O)NR4Ri4 nebo R?;
    R2 je skupina -CH3 nebo skupina -CH2CH3, případně substituovaná 1 nebo více atomy halogenu;
    R? je skupina -(CR4R5)qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Ri2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru, nebo je fluor, brom, chlor, skupina -N02, skupina -NR10Ru, skupina -C(O)Rg, skupina -CO2R8, skupina -0 (CH2) 2-4OR8, skupina -30*«··» *· · · ·* • · · · 9 ♦ · 9
    91 9iil ie 1
    1 9 9 9999 919 1
    9*9 99 9 19 9991
    O(CH2)qRa, skupina -CN, skupina -C (O) NRi0Rn, skupina -O (CH2) qC (O) NR10Ru/ skupina O (CH2) qC (O) R3, skupina -NRi0C (0) NR1ORU, skupina -NRi0C (O) Rn, skupina -NRioC (O) OR9, skupina -NRioC (O) Ri3, skupina -C (NRi0) NRi0Ru, skupina -C (NCN) NR10Rii, skupina -C(NCN)SR9, skupina -NRioC (NCN) SR9, skupina -NRi0C (NCN) NR10R11, skupina NRi0S (O) 2R9/ skupina -S(O)m.R9, skupina -NR10C (O) C (O) NRioRn, skupina -NRi0C (O) C (O) Rio nebo substituent R13;
    q j e 0, 1 nebo 2;
    R12 je Ri3, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituované nebo substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina zvolená ze souboru sestávajícího z (2-, 3- nebo 4-pyridylu), pyrimidylu, pyrazolylu, (1- nebo 2-imidazolylu), pyrrolylu, piperazinylu, piperidylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu a fenylu;
    Re je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo Rg,
    Rg je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    Rio je ORg nebo Rn;
    Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituované nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru; nebo když Rn a Rn jsou spojeny jako u NRioRn, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5- až 7-členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomů kyslíku, dusíku nebo síry;
    vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování ketonu obecného vzorce (B)
    O (B) ve kterém
    X a R1X2 mají stejný význam jako u obecného vzorce (A) s nižším alkyldihalogenacetátem v polárním aprotickém rozpouštědle a případně zmýdelnění výsledného a-halogenepoxyesteru.
    9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (B) Ri je CH2-cyklopropyl CH2-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku a R2 je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy halogenu, nižším alkyldihalogenacetátem je nižší alkyldichloracetát a bází je terc-butoxid alkalického kovu.
    10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije okolo 1,5 ekvivalentu acetátu a 1,5 ekvivalentu terc-butoxidu alkalického kovu.
    • 0
    00·«
    -3η :..
    «« · 00··
    0 0 · ·· · « 0 · «00 •0 0000
    11. Způsob podle nároku 10, vyznačujíc! se tím, že acetátem je methyl- nebo ethyldichloracetát a bází je terc-butoxid draselný.
    12. Způsob podle nároků 8, 9, 10 a 11, v y z n a č u j ίο í se t í m, že ve sloučenině obecného vzorce B W je vazba a R' je skupina CN nebo W je -C.=C-, Ri je cyklopentyl a R2 j e skupina CH3.
    13. Způsob obohacování cis-formy sloučeniny obecného vzorce (IA) (IA)
    Ri je skupina - (CR4R5) nC (O) O (CR4R5) mRg, skupina
    - (CR4R5) nC (O) NR4 (CR4Rs) mR6í skupina
    - (CR4R5) nO (CR4Rs)mRs nebo skupina -(CR4Rs)rR6, kde alkylové části jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
    m je 0 až 2, n je 0 až 4, r je 0 až 6,
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny 2 atomu vodíku nebo • ·44* •4 4 44 44
    4 * · 4 · 4 · · 4 alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklická část je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    za předpokladu, že:
    a) když R6 je hydroxyl, pak m je 2 nebo
    b) když Re je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo
    c) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
    d) když R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothíenyl, pak r je 1 až 6;
    e) když n je 1 a m je 0, pak Rg je jiný než atom vodíku ve skupině - {CR4R5) nO (CR4R5) raRe;
    je YR2;
    • ·»»» ·» · ·· ·· ··· *· · * · · .···· ···· ( * * · · · ······· · · • ···· *·« ··· ·»· ·· · « ·**«
    Y je X2 je R: je
    substituovaná 1 nebo skupina -CH2CH3, případně více atomy halogenu;
    R a R* jsou atom vodíku nebo skupina C(O)E, kde jeden z R nebo R* je vždy atom vodíku a druhý je vždy skupina C(O)E, kde E je ORi4 nebo SR24;
    W je vazba nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku;
    když W je vazba, pak R' je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CH2NHC (0) C (0) NH2, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CN, skupina ORg, skupina CH2ORg, skupina NReRio, skupina CH2NRaRio/ skupina C(Z')H, skupina C (O)ORg nebo skupina C(0}NR8Rio a když W je alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku, pak R' je skupina COORi4, skupina C(O)NR4Ri4 nebo R7;
    R7 je skupina -(CR4R5)qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru, nebo je fluor, brom, chlor, skupina -N02, skupina -NRioRn, skupina -C(O)R8,
    -35• η '· skupina -CO2R8f skupin -O (CH2) 2-4ORa, skupina -O(CH2)qRs, skupina -CN, skupina -C (O) NRiqRli, skupina -O (CH2) qC (O) NR10RU/ skupina -O (CH2) qC (O) R5, skupina -NRiqC (O) NR10Rn, skupina -NR10C(O)Rn, skupina -NRi0C (O) ORg, skupina -NRiqC (O) R13, skupina -C (NRio) NR10R11, skupina -C (NCN) NRkjRii, skupina -C(NCN)SRg, skupina -NR10C (NCN) SRg, skupina -NR10C (NCN) NR10Rn, skupina NRL0S(O)2R9, skupina -S(O)m.R9, skupina -NRi0C (O) C (O) NR10R11, skupina -NRi0C (O) C (O) Rio nebo substituent Ri3;
    q je 0, 1 nebo 2;
    R12 je Ri3, cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo nesubstituované nebo substituovaná arylová nebo heteroarylové skupina zvolená ze souboru sestávajícího z {2-, 3- nebo 4-pyridylu), pyrimidylu, pyrazolylu, (1- nebo 2-imidazolylu), pyrrolylu, piperazinylu, piperidylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu a fenylu;
    R8 je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo R9,
    R9 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    R10 je ORS nebo Rn;
    Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituované nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru; nebo když Rl0 a Ru jsou spojeny jako u NRiqRh, mohou dohromady s atomem
    0 0 • 0 «
    0 0 ·
    0 0 0 0 0 • 0
    -36,’ • ♦ * 0
    0·0
    0 0 0 0 0 dusíku tvořit 5- až 7-členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomů kyslíku, dusíku nebo síry;
    R13 je substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylové skupina zvolená ze souboru sestávajícího z oxazolidinylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, imidazolylu, imidazolidinylu, thiazolidinylu, isoxazolylu, oxadiazolylu a thiadiazolylu, a kde R13 je substituován na Ri2 nebo Ri3, kruhy jsou spojeny přes atom uhlíku a každý druhý kruh Ri3 může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylu 1 až 3 atomy fluoru; a vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování nižšího alkylesteru, nižšího alkylthioesteru nebo smíšeného anhydridu obecného vzorce (IA) s alkoxidovou bází.
    14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (IA) Ri je CH2-cyklopropyl, CH2~cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku,
    Rs je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy halogenu, bází je terc-butoxid alkalického kovu a reakce probíhá po dobu 5 až 24 hodin.
    15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (IA) je kyselina • ·»*· ·· · 00 00 0 0 0 «40 0 0 0 «
    00·· 0·»· 00 0
    -37 -· 4 0 4 0 0400 0 0 0 4
    4 00 0 000 • 04 ·«< 00 0 00 0000
    4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1karboxylová.
    16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že bází je terc-butoxid draselný.
    17. Sloučenina, kterou je (nižší alkyl)-[2-chlor-6-kyan-[3 -(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylát].
    18. Sloučenina, kterou je methyl-[2-chlor-6-kyan-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylát].
    19. Sloučenina, kterou je kyselina 2-chlor-6-kyan-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-1-oxaspiro[2.5]oktan-2-karboxylová.
CZ2002428A 1999-08-06 2000-08-04 Způsob přípravy kyselin přes alfa-chlorepoxyestery CZ2002428A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14757699P 1999-08-06 1999-08-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002428A3 true CZ2002428A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22522121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002428A CZ2002428A3 (cs) 1999-08-06 2000-08-04 Způsob přípravy kyselin přes alfa-chlorepoxyestery

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1200394B1 (cs)
JP (1) JP2003506431A (cs)
KR (1) KR20020022793A (cs)
CN (4) CN1217923C (cs)
AR (1) AR025028A1 (cs)
AT (1) ATE340780T1 (cs)
AU (1) AU774582B2 (cs)
BR (1) BR0013025A (cs)
CA (1) CA2381010A1 (cs)
CO (1) CO5190744A1 (cs)
CZ (1) CZ2002428A3 (cs)
DE (1) DE60030981T2 (cs)
EC (1) ECSP003599A (cs)
ES (1) ES2272310T3 (cs)
HK (1) HK1047080A1 (cs)
HU (1) HUP0202453A2 (cs)
IL (1) IL147365A0 (cs)
MX (1) MXPA02001337A (cs)
NO (1) NO20020561D0 (cs)
NZ (1) NZ516945A (cs)
PE (1) PE20010398A1 (cs)
PL (1) PL353347A1 (cs)
TR (1) TR200200307T2 (cs)
UY (1) UY26268A1 (cs)
WO (1) WO2001010822A1 (cs)
ZA (1) ZA200200965B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101116828B (zh) * 2006-08-03 2011-06-01 中国科学院大连化学物理研究所 手性吡啶双噁唑啉催化剂及制备方法和应用
EP3286172B1 (en) 2015-04-23 2019-06-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
EP3532459B1 (en) 2016-10-26 2023-08-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and medical uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3195352B2 (ja) * 1992-04-02 2001-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
CZ283425B6 (cs) * 1992-04-02 1998-04-15 Smithkline Beecham Corporation Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
MX9301942A (es) * 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos.
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
AR012550A1 (es) * 1997-02-12 2000-11-08 Smithkline Beecham Corp Metodo para preparar acidos 4-fenil-4-ciano-ciclohexanoicos sustituidos y compuestos intermediarios

Also Published As

Publication number Publication date
EP1200394A1 (en) 2002-05-02
AR025028A1 (es) 2002-11-06
CO5190744A1 (es) 2002-08-29
CN1266119C (zh) 2006-07-26
TR200200307T2 (tr) 2002-05-21
AU6622200A (en) 2001-03-05
AU774582B2 (en) 2004-07-01
DE60030981D1 (de) 2006-11-09
EP1200394B1 (en) 2006-09-27
PL353347A1 (en) 2003-11-17
HK1047080A1 (zh) 2003-02-07
CN1217923C (zh) 2005-09-07
CN1530360A (zh) 2004-09-22
MXPA02001337A (es) 2002-07-22
EP1200394A4 (en) 2004-12-01
NZ516945A (en) 2004-01-30
ATE340780T1 (de) 2006-10-15
JP2003506431A (ja) 2003-02-18
PE20010398A1 (es) 2001-06-14
CN1368955A (zh) 2002-09-11
CN1530362A (zh) 2004-09-22
UY26268A1 (es) 2001-01-31
ES2272310T3 (es) 2007-05-01
DE60030981T2 (de) 2007-09-06
KR20020022793A (ko) 2002-03-27
IL147365A0 (en) 2002-08-14
ECSP003599A (es) 2002-03-25
CA2381010A1 (en) 2001-02-15
WO2001010822A1 (en) 2001-02-15
HUP0202453A2 (en) 2002-10-28
CN1597675A (zh) 2005-03-23
BR0013025A (pt) 2002-04-16
NO20020561L (no) 2002-02-05
ZA200200965B (en) 2003-04-30
NO20020561D0 (no) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7242681B2 (ja) 選択的ｐ２ｘ３修飾薬
Munavalli et al. Trifluoromethylsulfenylation of masked carbonyl compounds
TW202016077A (zh) 新穎方法
TW201127379A (en) Acylamino-substituted cyclic carboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
CZ2002428A3 (cs) Způsob přípravy kyselin přes alfa-chlorepoxyestery
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
KR100412008B1 (ko) 치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥산산의 제조를 위한 화합물 및방법
JPH11507331A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール類モノマーおよび関連化合物
US20040220424A1 (en) Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
TW201000096A (en) Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof
CZ2002427A3 (cs) Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin
JPWO2021215765A5 (cs)
FR2458542A1 (fr) Procede de preparation d&#39;alcools a-cyanes optiquement actifs
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
Crenshaw et al. Potential antifertility agents. 4. Biological properties of diastereoisomeric 4-aryl-2-methylcyclohexanecarboxylic acids and related compounds
DE19915602A1 (de) 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
US3598860A (en) 2 - (4 -(3&#39;,4&#39; - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
JPS6323189B2 (cs)
US3703560A (en) 3,4-diphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)-cyclopentane
US6740765B1 (en) Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
JPH06184038A (ja) ペルヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−２−ナフタレノンの製法及び該製法のための出発化合物
JPH10513153A (ja) Ｐｄｅｉｖ−およびｔｎｆ−阻害剤としての１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エン誘導体
CZ283999A3 (cs) Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin
JPH10511397A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
JP2003509405A (ja) ４−シアノ置換シクロヘキサン酸の製法および中間体