MXPA02001337A - Procedimiento para preparar acidos mediante esteres alfa-cloroepoxi. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo para preparar ciertos acidos de formula (1) mediante un ester cloroepoxi, los cuales son utiles como inhibidores de fosfodiesterasa 4. (ver formula).

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ÁCIDOS MEDIANTE ESTERES ALFA-CLOROEPQXI CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 t Esta invención se refiere a un método para preparar ciertos ácidos los cuales son útiles como inhibidores de fosfodiesterasa 4. Más específicamente esta invención se refiere a un método para convertir ciclohexanonas a ácidos ciclohexanoicos mediante un éster alfa-haloepoxi. 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El procedimiento de esta invención se refiere a la elaboración de compuestos que son útiles para tratar enfermedades moduladas por las F5 isoformas de la enzima fosfodiesterasa 4. Los esteres alfa-haloepoxi utilizados en este procedimiento son compuestos únicos y útiles para hacer ácidos los • cuales se sabe que son inhibidores de PDE 4 que son útiles, entre otras cosas, para tratar enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma. 20 Los compuestos que se prepararan por los métodos de esta invención y los intermediarios expuestos en la presente se exponen y describen en los similares de la patente de E.U.A 5,554,238 expedida el 3 de septiembre de 1996. Esa patente se incorpora en la presente como referencia &. su totalidad. Aquellos compuestos, particularmente los ácidos 4- cianociclohexanoicos, tienen efectos marcados sobre la actividad de neutrófilos, inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y degranulación in vitro. En los modelos animales, aquellos compuestos reducen la extravasación de 5 neutrófilos de la circulación, secuestro pulmonar y respuestas edematosas en «. varias respuestas inflamatorias in vivo. Se ha encontrado que son útiles para tratar COPD en humanos, y posiblemente en otras especies de mamíferos las cuales padecen de COPD. En la presente se provee un método para preparar ciertos ácidos 10 ciciohexanoicos sustituidos con fenilo, particularmente aquellos descritos en la patente de E.U.A 5,554,238 iniciando con una ciclohexan-1-ona y procediendo mediante un intermediario novedoso, un éster alfa-haloepoxi, hasta el análogo del ácido del material inicial de cetona. 45 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para preparar ácidos ciciohexanoicos sustituidos de fórmula (I) en donde Ra es un grupo que contiene carbono opcionalmente unido mediante oxígeno, azufre o nitrógeno al anillo de ciciohexilo y j es 1-10; y R y R* son independientemente pero no simultáneamente hidrógeno o C(0)E en donde E es OR?4 o SR?4; cuyo procedimiento comprende tratar un epóxido de fórmula A con dimetiisulfóxido y una sal alcalina metálica en donde la fórmula A es: en donde E es OR? o SR?4 donde R? es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; Ra es el mismo como se definió para la fórmula (I); e Y es Br, Cl, F o l. Más particularmente esta invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IA donde: Ri es -(CRARsJr OX CFliRsJmRe, (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, o -(CR R5)rR6 donde las porciones alquilo no están sustituidas o están sustituidas con uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 0 a 4; r es O a ß; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-2; Re es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo sustituido con halógeno; alcoxialquilo de C?.3, ariloxialquilo de C-?.3 sustituido con halógeno, indanilo, indenilo, policicloalquilo de C7-11, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3.6, o un cicloalquilo de que contiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no está sustituida o está sustituida por uno a tres grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando Re es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando Re es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando Re es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2- tetrahidrofuranilo, o 2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando R& es 2-tetraahidropiranilo, 2-tetrahidropiranilo, 2- tetrahidrofuranilo o 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R& es diferente que H en - X es YR2; Y es O; X2 es O; R2 es -CH3 o -CH2CH3, opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R y R* son hidrógeno o C(O)E en donde uno de R o R* siempre es hidrógeno y el otro siempre es C(0)E en donde E es ORu o SR-? ; W es un enlace o es un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; cuando W es un enlace R' es hidrógeno, halógeno, alquilo de C^ , CH2NHC(O)C(O)NH2, alquilo de C^ sustituido con halógeno, CN, ORs, CH2OR8, NR8R10l CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, o C(O)NR8R10; y cuando W es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono entonces R' es COOR?4, C(O)NR Ru o R7; R7 es -(CR4R5)qRi2 o alquilo de C-?.6 en donde R12 o el grupo alquilo de Ci-e no está sustituido o está sustituido una o más veces por: metilo o etilo no sustituido o sustituido mediante 1-3 átomos de flúor, o -F, -Br, -Cl, - NO2, -NR10Rn, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4?R8, -O(CH2)qR8, -CN, - C(O)NR10Rn, -O(CH2)qC(O)NR?0R??, o(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R?3, -C(NR10)NR10Rn, - -C(NCN)SR9, -N R10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, - NR?oS(0)2R9, -S(0)m'R9, - RK OMOJNRKJRH, -NR10C(O)C(O)R10 o R13; q es O, 1 ó 2; R12 es R-?3, cicloalquilo de C3-C7, o un arilo no sustituido o sustituido o grupo heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste de (2-, 3- o 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- o 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, morfolinilo, furanilo, (2- o 3-tienilo), qiuinolinilo, naftilo, y fenilo; Rs se selecciona independiente a partir de hidrógeno o R9; R9 es alquilo de C- opcionalmente sustituido por uno o tres átomos de flúor; Rn es hidrógeno, o alquilo de C- no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando R10 y Rn son NR10R11 estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros comprendido de carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R?3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, y donde R?3 está sustituido en R12 o R-?3 los anillos están conectados a través de un átomo de carbono y cada segundo anillo R-?3 puede estar no sustituido o sustituido por uno o dos grupos alquilo f3Bt2 no sustituidos o sustituidos en el metilo con uno a tres átomos de flúor; Ru es hidrógeno o alquilo de C-?.6; cuyo procedimiento comprende tratar un epóxido de fórmula A con dimetiisulfóxido y una sal alcalina metálica en donde la fórmula A es. 10 donde X; R1X2; W; E; R'; y R son los mismos y se definen por la fórmula (IA); e Y es Br, Cl, F o l. Un segundo aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para hacer el epóxido de fórmula (A). 0 donde R1X2, X, W, R' e Y son los mismos como para la fórmula (IA) y el Ru en E es alquilo de C-i-ß; cuyo procedimiento comprende tratar una acetona de fórmula (B) con un alquildihaloacetato o alquildihalotioacetato en un solvente aprótico polar y saponificar opcionalmente el epoxi éster o tioéster resultante, donde X, R-iX?, W y R' son las mismas como en la fórmula (A). En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para enriquecer la forma cis de fórmula (I) o (IA) en donde uno de R o R* es C(O)OH o C(O)SH y el otro es hidrógeno en una mezcla de isómeros cis y trans. El método comprende esterificar el ácido o tioácido o convertirlo a una mezcla anhídrida si éste aún no está en esa forma, entonces tratar el éster, etc, con una base alcóxido por un tiempo suficiente para dar una relación de isómeros cis a trans la cual es de al menos 4:1 preferiblemente 7:1 o mayor. En incluso otro aspecto, esta invención se refiera a los ácidos haloepoxi y haloepoxi esteres, tioésteres y anhídridos mezclados de fórmula A.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención provee medios para preparar ácidos ciciohexanoicos. En particular se refiere a un método para preparar ácidos ciciohexanoicos los cuales son inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y más completamente se describe en la patente de E.U.A. 5,554,238. La invención también puede utilizarse para preparar cualquier ácido ciciohexanoico y para ,y erirlqijecer la forma cis y trans de un ácido ciciohexanoico en una mezcla de isómeros. Con respecto a los sustituyentes preferidos en las fórmulas (IA), (A) y (B) para Ri éstos son CH2-ciclopropilo o cicloalquilo de Los grupos R2 preferidos son alquilo de C1-2 no sustituido o sustituido por uno o más halógenos. Los átomos de halógeno preferiblemente son flúor y cloro, más preferiblemente flúor. Los grupos R2 más preferidos son aquellos en donde R2 es metilo, o un grupo alquilo sustituido con flúor, específicamente un alquilo de C?-2 tal como un -CF3, -CHF2, o -CH2CHF2. Más preferidas son las porciones -CHF2 y -CH3. Más preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es -CH2-ciclopropilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, metilo o -CHF2 y R2 es CF2H o CH3. Preferiblemente el grupo R14 será metilo, etilo o hidrógeno. En la fórmula (IA) el metilo es el grupo Ru, más preferido, y en la fórmula (I) es el metilo o el hidrógeno. Particularmente preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es ciclopentilo y R2 es CH3. Con respecto a W, la modalidad preferida es cuando W es un enlace, etilenilo, o -C=C-. Cuando W es un enlace, el grupo R' preferido es CN. Y cuando W es etilenilo, -C=C- del grupo R' preferido es hidrógeno. El compuesto más preferido de fórmula (IA) hecho por el procedimiento de esta invención es ácido c/s-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico]. Con respecto a los epóxidos, se prefieren los cloroepoxi esteres de alquilo inferior, tioésteres y sus ácidos correspondientes. El metilo y etilo ü-^K^ s.*-- son' los grupos formadores de esteres más preferido. Los epóxidos más preferidos son metil 2-cloro-6-ciano-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxilato y ácido 2-cloro-6-ciano-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxílico. El esquema I ilustra la conversión de una acetona de fórmula (B) al éster o ácido de fórmula (IA).

Esquema (1-1 ) (1-2) (1-2) (1 -3) (1-3) (1-4) En el compuesto 1-4, R y R* son hidrógeno o C(O)OH, pero R y R* no son ambos hidrógeno o C(O)OH simultáneamente. El material de inicio de cetona (1-1 ) puede prepararse mediante los métodos establecidos en la patente de E.U.A. 5,554,238 o 5,449,686. Para formar el epóxido (1-2) esto se logra al tratar la cetona con 1 :1 a 2 equivalentes de un alquildihaloacetato inferior utilizando un solvente no aprótico polar. El "alquilo inferior" significa en la presente un radical alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono. Se prefiere utilizar aproximadamente 1.5 • equivalentes del acetato, y tetrahidrofurano como el solvente. Primero la acetona (1-1) y el acetato se disuelven en el solvente. Esta solución se enfría a entre -10 a +10 y se añade una base orgánica en un exceso molar (por ejemplo 1.1 a 2 equivalentes preferiblemente aproximadamente 1.5 equivalentes). En la presente la base preferida es un í-butóxido alcalino metálico, particularmente f-butóxido de potasio. La temperatura se mantiene dentro del intervalo de -10 a +10 durante la adición de la base y por algún %dtf& período de tiempo, después de 10 minutos a 45 minutos. El producto (1-2) se recupera mediante métodos convencionales. El éster (1-2) entonces se saponifica utilizando una base. Esto puede lograrse mediante varias bases utilizando técnicas convencionales. En la presente esta reacción se efectúa al tratar un a-cloroepoxiéster con métoxido de sodio utilizando un alcohol de bajo peso molecular y agua como el solvente. Se utilizó un exceso molar sustancial de la base y del solvente. Por ejemplo puede utilizarse un exceso de 5 veces en la base y aproximadamente un exceso de 10 veces en el agua. El éster se cargó a una vasija de reacción, se disolvió en el alcohol, la base se añadió y luego se añadió el agua. La reacción se completó rápidamente a temperatura ambiente, aproximadamente de 5 a 30 minutos. El producto, el ácido, se recupera mediante medios convencionales. Puesto que éste, el ácido a-cloroepoxi (1-3), es relativamente inestable se prefiere tratar el epóxido inmediatamente con un reactivo el cual abre el anillo para dar el ácido. En la presente el ácido epoxi (1-3) se rearregla para dar 1-4 utilizando dimetiisulfóxido y una sal alcalina metálica. El agua se utilizó como un co-solvente. La sal alcalina metálica puede ser LiCl, KCl o NaCI, o las sales de flúor y bromo correspondiente LiF, KF, NaF, LiBr, KBr, y NaBr. A manera de un ejemplo más específico, el ácido cloroepoxi se disuelve en dimetiisulfóxido y agua y una pequeña cantidad de cloruro de sodio se añade a la vasija de reacción la cual se calienta entonces por varias horas. Una serie preferida de reactivos y condiciones es una en donde aproximadamente un exceso de 10 veces de DMSO (por peso/volumen) se utiliza para disolver el ácido y se añade una pequeña cantidad de agua y una sal tal como cloruro de sodio. Esta solución se calienta a entre aproximadamente 125 y 175°C por 2-5 horas; preferiblemente la solución se calienta a aproximadamente 150°C por 3.5 horas o poco más o menos. Esta reacción da el ácido cilclohexanoico como una mezcla de los isómeros cis y trans en aproximadamente una relación 1 -1. Se logró el enriquecimiento del isómero cis en la mezcla de isómeros cis y trans obtenida a partir de la reacción anteriormente descrita al activarlo mediante, por ejemplo, formar un éster o anhídrido mezclado, y luego tratando el éster con una base alcóxido. Esta técnica puede aplicarse con resultados satisfactorios a cualquier preparación en donde uno tenga una mezcla de isómeros y desee enriquecer la forma cis del isómero en esa mezcla. A modo de ejemplo, al técnica utilizada en la presente es esterificar el ácido utilizando un ácido y un alcanol inferior para formar el éster del alcanol. El metanol es el más preferido. Esta mezcla se trata entonces con f-butanol y su sal alcalina metálica por un período extendido, de entre 5 a 24 horas por ejemplo; un tiempo preferido es de aproximadamente 12 horas. Este paso final resulta en un enriquecimiento de la forma cis del producto; el procedimiento de equilibración da la forma cis preferida del ácido. Un procedimiento alternativo es combinar el paso de la abertura del ácido epoxi, realmente una descarboxilación, con el paso de esterificación al utilizar un alcanol inferior o tioalcanol inferior (1-6 carbonos) como el co- ¡?¿llHBteiiiiíb ^fc to lifiíiiií?l iÉff solvente en lugar de agua. La re-equilibración puede efectuarse mediante la adición del alcohol apropiado y su sal alcalina metálica al matraz de reacción una vez que el éster se ha formado a partir del ácido a-haloepoxi sin aislamiento del éster. Por ejemplo puede utilizarse metanol en vez de agua 5 como el solvente para la reacción dimetilsulfóxido/sal. Si esto se hace, uno I- obtiene el éster metílico como el producto, más que el ácido obtenido cuando el agua se utiliza como el solvente. Sin embargo si el metanol u otro alcanol con bajo punto de fusión se utiliza, una vasija de reacción presurizable debe emplearse puesto que la solución debe calentarse a aproximadamente 150°C 10 para efectuar la descarboxilación, a cuya temperatura el metanol podría estar principalmente evaporizado si la reacción se corriera a una atmósfera de presión. Un método preferido es correr la reacción utilizando metanol en un recipiente presurizado, enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente temperatura ambiente, y añadir los elementos similares de f-butanol y su sal f 5 alcalina metálica para efectuar la conversión de la forma trans al isómero cis. A manera de ilustración adicional, pero sin pretender limitarse en ningún sentido, se proveen los siguientes ejemplos ilustrativos. 20 EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de metil-2-cloro-6-c¡ano-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1- oxaspiro[2.51octano-2-carboxilato (1 ) (2) Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona (1 ) (4.0 g, 12.8 mmoles, 1.0 equivalentes), metildicloroacetato (2.74 g, 1.98 ml, 19.1 mmoles, 1.5 equivalentes), y tetrahidrofurano (THF, 40 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño con hielo, luego se añadió ter-butóxido de potasio (19.1 ml, 19.1 mmoles de una solución 1M en THF) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5°C (aproximadamente 25 minutos). La reacción se consideró completa al término mediante TLC (hexano/acetato de etilo a 3/1 , placas de gel de sílice), luego se vertió dentro de acetato de etilo y HCl al 5% para un proceso de extracción. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo •A con acetato de etilo dos veces. Las capas de acetato de etilo combinadas se extrajeron con bicarbonato de sodio al 5% y con salmuera. La capa de acetato de etilo se concentró bajo vacío a un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 3/1 hexano/acetato de etilo y se filtró a través de 3.81 cm de un gel de sílice instantáneo. La concentración produjo el producto metil-2-cloro-6-ciano-6-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxilato como un aceite claro, incoloro. El peso molecular y la estructura del producto se confirmó para que fuera metil a-cloroepoxi éster mediante espectrometría de masas. 10 EJEMPLO 2 Preparación de ácido 2-cloro-6-ciano 6-f3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil'|- 1-oxaspirof2.5loctano-2-carboxílico (2) (3) Un matraz de 50 ml se cargó con el cloroepoxiéster (2) (3.0 g, 4.77 mmoles), 30 ml de metanol, metóxido de sodio (5.16 g de 25% en peso de solución en metanol, 23.9 mmoles) y agua (0.8 g, 44 mmoies). La solución se agitó por 10 minutos y la reacción se consideró completa por TLC (hexanos/acetato de etilo a 3/1 , placas de gel de sílice). La reacción se vertió dentro de un embudo de adición que contenía 100 ml de HCl al 1 % y 100 ml de éter de t-butilmetilo. La capa orgánica se extrajo una vez con agua y una vez con salmuera, luego se concentró a un aceite bajo presión reducida. El producto ácido 2-cloro-6-ciano-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1 - oxaspiro[2.5]octano-2-carboxílico se confirmó mediante análisis de espectro de masas.

EJEMPLO 3 Preparación de ácido cis-f4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico (3) O) En este ejemplo, ya sea R o R* puede ser C(O)OH; el otro grupo debe ser hidrógeno. El cloroepoxiácido recientemente preparado (3) (2.79 mmoles) se trató con dimetiisulfóxido (7.5 ml), agua (0.5 ml), y NaCI (50 mg). La solución se calentó a 150°C por 3.5 horas. La reacción se siguió por HPLC (15 cm de Supelcocil, ACN/agua/TFA [40/60/0.1] 1.5 ml/min, UV a 215 nm, forma trans - a 10.6 minutos y forma cis a 11.3 minutos). El rendimiento se calculó utilizando el ensayo de peso. El rendimiento fue del 59% para los dos isómeros en una relación de uno a uno. 10 EJEMPLO 4 Enriquecimiento del isómero Cis en una mezcla Cis/Trans de ácido [4- ciano-4-(3-ciclopent¡loxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico R*= C02H, R =H o R*= H, R = C02H FORMA CIS La mezcla isomérica obtenida en el paso previo se disolvió en 10 mi de metanol. El ácido p-toluensulfónico (0.1 g) se añadió y la reacción se puso a reflujo por 12 horas para formar los esteres de metilo. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, luego la capa 5 orgánica se concentró. El aceite se disolvió en aproximadamente 10 ml de tBuOH y luego 7.5 ml de t-butóxido de potasio (1 M en T-BuOH) se añadió « para la equilibración. Después de agitar durante toda la noche, una pequeña muestra se trató con agua y la relación de isómeros cis a trans de ácido [4- ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico se calculó 10 como 9.6/1 por HPLC (15 cm de Supelcocil, ACN/agua/TFA [40/60/0.1] 1.5 ml/min, UV a 215 nm, forma trans a 10.6 minutos y forma cis a 11.3 minutos). La reacción se detuvo mediante la adición de HCl al 1% y acetato de etilo para extraer. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo una vez con agua. La capa de producto se concentró y luego se trató con acetato de etilo. f5 El producto se precipitó al añadir aproximadamente un volumen de hexámeros. Ninguna forma trans se detectó en el producto. Esta reacción también se corrió utilizando NaH bajo las mismas condiciones. Esto dio una relación 8:1 de isómeros cis:trans. Cuando la misma reacción se corrió utilizando NaH en etanol (éster de metilo) se obtuvo una 0 relación 7:1. Utilizando el éster de etilo más que el éster de metilo como ei sustrato, y NaH y etanol, se obtuvo una relación 10:1. árí EJEMPLO 5 Preparación en una vasija del ácido cis-f4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico a partir de metil-2-cloro-6-ciano-6- f3-(ciclopentiioxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxilato El cloroepoxiéster (0.72 g purificados 1.71 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con metóxido de sodio (1.42 g al 25% en peso de solución en metanol, 6.5 mmoles) y agua (0.5 ml) y se agitó por 15 minutos. La reacción se detuvo con éster de t-butilmetilo y HCl al 1%. La capa inferior se removió, luego la capa orgánica se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, luego el agua se azeotropó al añadir metanol y se reconcentró. Se añadieron dimetiisulfóxido (7 ml), cloruro de sodio (0.5 g) y metanol (5 ml). Los contenido entonces se calentaron bajo presión a 150°C por 1.5 horas. La HPLC (15 cm de Supelcocil, ACN/agua/TFA [40/60/0.1 ]1.5 ml/min, UV a 215 nm) mostró la mezcla isomérica de esteres y ácidos a 10.5/1 (esteres/ácidos). La reacción se enfrió, luego se añadieron 10 ml de t-BuOH y 0.20 g de t-Bu-OK. La solución se agitó durante toda la noche para dar una relación 7/1 de isómeros cis/trans. La reacción se trabajó con HCl al 1 % y éter de t-butilmetilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a un aceite. El aceite se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo caliente, y el producto se precipitó al añadir hexanos, se enfrió a 0°C, y luego se filtró. El producto fue un sólido café claro; no se detectó ningún isómero trans.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Un procedimiento para preparar ácidos ciciohexanoicos sustituidos de fórmula (I) 10 Ra es un grupo que contiene carbono opcionalmente unido mediante oxígeno, azufre o nitrógeno al anillo de ciciohexilo y j es 1-10; y R y R* son independientemente pero no simultáneamente hidrógeno o C(O)E en donde E es ORu o SRu; cuyo procedimiento comprende tratar un epóxido de fórmula A con dimetiisulfóxido y una sal alcalina metálica en donde la fórmula A es: en donde E es ORu o SRu donde Ru es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos 20 de carbono; Ra es el mismo como se definió para la fórmula (I); e Y es Br, Cl, F o l. 2.- Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IA donde: Ri es -(CR R5)nC(0)0(CR4R5)m 6, - (CR4R5)nO(CR4R5)mR6, o donde las porciones alquilo no están sustituidas o están sustituidas con uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 0 a 4; r es 0 a 6; R4 y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1.2; Re es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo sustituido con halógeno; alcoxialquilo de C?.3, ariloxialquilo de C-?-3 sustituido con halógeno, indanilo, indenilo, policicloalquilo de C7-11, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3.6, o un cicloalquilo de C^- que contiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no está sustituida o está sustituida por uno a tres grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando Re es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando RT es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando Re es 2- tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2- tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando Re es 2-tetraahídropiranilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo o 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces Re es diferente que H en - (CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X es YR2; Y es O; X2 es O; R2 es -CH3 o -CH2CH3, opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R y R* son hidrógeno o C(O)E en donde uno de R o R* siempre es hidrógeno y el otro siempre es C(O)E en donde E es ORu o SRu; W es un enlace o es un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; cuando W es un enlace R' es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-M, CH2NHC(O)C(0)NH2, alquilo de C sustituido con halógeno, CN, OR8, CH2ORs, NR8R10> CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, o C(O)NR8R10; y cuando W es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono entonces R' es COORu, C(O)NR4Ru o R7; R es -(CR4R5)qRi2 o alquilo de C?-6 en donde R12 o el grupo alquilo de C1-6 no está sustituido o está sustituido una o más veces por: metilo o etilo no sustituido o sustituido mediante 1-3 átomos de flúor, o - F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10Rn, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4?R8, -O(CH2)qR8) - CN, -C(O)NR?0R??, -0(CH2)qC(0)NR?oR??, o(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R??, NR?oC(0)Rn, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R??, - C(NCN)NR?oRn, -C(NCN)SR9, -N R10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, - NR?oS(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10 o R13; q es 0, 1 ó 2; R12 es R13, cicloalquilo de C3-C , o un arilo no sustituido o sustituido o grupo heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste de (2-, 3- o 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- o 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, morfolinilo, furanilo, (2- o 3-tienilo), qiuinolinilo, naftilo, y fenilo; Rs se selecciona independiente a partir de hidrógeno o R9; R9 es alquilo de CM opcionalmente sustituido por uno o tres átomos de flúor; R10 es ORs o R-M ; R-n es hidrógeno, o alquilo de CM no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando Río y Rn son NR?0Rn estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros comprendido de carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R13 es un 5 grupo heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado a partir del grupo que , consiste de oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, y donde R-?3 está sustituido en R12 o R-?3 los anillos están conectados a través de un átomo de carbono y cada segundo anillo R-?3 puede estar no sustituido o 10 sustituido por uno o dos grupos alquilo de C-?-2 no sustituidos o sustituidos en el metilo con uno a tres átomos de flúor; y Ru es hidrógeno o alquilo de C-i-ß; cuyo procedimiento comprende tratar un epóxido de fórmula A con dimetiisulfóxido y una sal alcalina metálica en donde X; R1X2; W; E; R'; y Ru son los mismos como se definen para la fórmula (IA); e Y es Br, Cl, F o I. 20 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la sal alcalina metálica es LiCl, KCl, o NaCI y la reacción se lleva a cabo entre aproximadamente 125-175°C o 2-5 horas. 4.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque n en Rn es 2 y un grupo se sustituye en al menos 3 posiciones y el otro grupo se sustituye en la posición 4. 5.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R-i es metilo, uno de Rn es metoxi, -0-CF3, -O-CHF2, o -O-CH2CHF2 y el otro es cicloalquilo de C4-6- 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque en el compuesto de fórmula A, W es un enlace, R' es CN. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, 3, 4, 5, o 6, caracterizado además porque se utiliza un exceso de dimetiisulfóxido, la sal es cloruro de sodio y la reacción se calienta a aproximadamente 150°C por aproximadamente 3.5 horas. 8.- Un procedimiento para preparar un epóxido de fórmula (A) donde: R es -(CR4R5)nC(O)0(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, - (CR4R5)nO(CR R5)mR6, o donde las porciones alquilo no están sustituidas o están sustituidas con uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 0 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-?-2; R6 es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo sustituido con halógeno; alcoxialquilo de C-?-3, ariloxialquilo de C?-3 sustituido con halógeno, 5 indanilo, indenilo, policicloalquilo de C7-11, tetrahidrofuranilo, furanilo, m * tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3-6, o un cicloalquilo de C4-ß que contiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no está sustituida o está sustituida por uno a tres grupos metilo, un grupo etilo, o un 10 grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando Re es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando R es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando R6 es 2- tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2- tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando Re es 2-tetraahidropiranilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo o 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a • " 5 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R6 es diferente que H en - (CR R5)nO(CR4R5)mR6; X es YR2; Y es O; X2 es O; W es un enlace o es un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; cuando W es un enlace R' es hidrógeno, halógeno, alquilo de CM, CH2NHC(O)C(O)NH2, alquilo de C sustituido con halógeno, CN, OR8, 20 CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, o C(O)NRsR?0; y cuando W es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, R' es COORu, C(O)NR4Ru o R7; R2 es -CH3 o -CH2CH3, opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R7 es o alquilo de C1-6 en donde R-?2 o el grupo alquilo de C-?-6 no está sustituido o está sustituido una o más veces por: metilo o etilo no sustituido o sustituido mediante 1-3 átomos de flúor, o -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, - CO2R8, -O(CH2)2- OR8, -O(CH2)qRs, -CN, -C(O)NR10Rn, O(CH2)qC(O)NR10Rn, o(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10Rn, NR?0C(O)Rn, - NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R??, -C(NCN)NR10Rn, - C(NCN)SR9, -N R10C(NCN)SR9, -NR^CÍNCNJNR^Rn, -NR?0S(O)2R9, - S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R?0 o R?3; q es 0, 1 ó 2; Ri2 es R?3, cicloalquilo de O3-C7, o un arilo no sustituido o sustituido o grupo heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste de (2-, 3- o 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- o 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, morfolinilo, furanilo, (2- o 3-tienilo), qiuinolinilo, naftilo, y fenilo; Rß se selecciona independiente a partir de hidrógeno o R9; R9 es alquilo de CM opcionalmente sustituido por uno o tres átomos de flúor; R es OR8 o Rn; Rn es hidrógeno, o alquilo de CM no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando R10 y R-n son NR10R11 estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros comprendido de carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; cuyo procedimiento comprende; tratar una cetona de fórmula (B) donde X; R-|X2 son los mismos que en la fórmula (A); con un alquildihaloacetato inferior en un solvente aprótico polar, y saponificar opcionalmente el alfa haloepoxiéster resultante. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque en el compuesto de fórmula B, Ri es CH2- ciclopropilo, CH2-Cicloalquilo de CS-T, O cicloalquilo de C4-6 y R2 es alquilo de C-?-2 no sustituido o sustituido por 1 o más halógenos, el alquildihaloacetato inferior es dicloroacetato de alquilo inferior, y la base es un t-butóxido alcalino metálico. 10 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se utilizan aproximadamente 1.5 equivalentes del acetato y 1.5 equivalentes del t-butóxido alcalino metálico. 11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, »• caracterizado además porque el acetato es dicloroacetato de metilo o de etilo 15 y la base es t-butóxido de potasio. 12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, 9, 10, y 11 , caracterizado además porque en el compuesto de fórmula B, W es un enlace y R' es CN o W es -C=C-, R-i es ciclopentilo y R2 es CH3. 13.- Un procedimiento para enriquecer la forma cis de un 0 compuesto de fórmula (IA) (IA) doi de: R es -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, - (CR4R5)nO(CR R5)mR6, o -(CR4R5)rR6 donde las porciones alquilo no están sustituidas o están sustituidas con uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 0 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Re es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo sustituido con halógeno; alcoxialquilo de C-?-3, ariloxialquilo de C?-3 sustituido con halógeno, indanilo, indenilo, policicloalquilo de C7-11, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3-6, o un cicloalquilo de C4.6 que contiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no está sustituida o está sustituida por uno a tres grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando Re es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando Re es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando R es 2- tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2- tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando Re es 2-tetraahidropiranilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo o 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R es diferente que H en - (CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X es YR2; Y es O; X2 es O; R2 es -CH3 o -CH2CH3, opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R y R* son hidrógeno o C(0)E en donde uno de R o R* siempre es hidrógeno y el otro siempre es C(0)E en donde E es ORu o SRu; W es un enlace o es un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; cuando W es un enlace R' es hidrógeno, halógeno, alquilo de CM, CH2NHC(O)C(O)NH2, afqulto de CM sustituido con halógeno, CN, OR8) CH2ORß, NR8R10, CH2NR8R?o, C(Z')H, C(O)OR8, o C(O)NRßR10; y cuando W es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono entonces R' es COORu, C(O)NR4Ru o R7; R7 es -(CR4Rs)qRi2 o alquilo de d-6 en donde R?2 o el grupo alquilo de C-?-6 no está sustituido o está sustituido una o más veces por: metilo o etilo no sustituido o sustituido mediante 1-3 átomos de flúor, o - F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10Rn, ~C(O)R8, -CO2Rs, -O(CH2)2-4?Rs, -O(CH2)qR8, - CN, -C(O)NR10Rn, -OÍCHz OWoRn, o(CH2)qC(O)R9l -NR10C(O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, - C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9, -N R10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10Rn, - NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C(O)C(O)R10 o R?3; q es 0, 1 ó 2; R12 es R13, cicloalquilo de Q3-C7, o un arilo no sustituido o sustituido o grupo heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste de (2-, 3- o 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- o 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, morfolinilo, furanilo, (2- o 3-tienilo), qiuinolinilo, naftilo, y fenilo; R8 se selecciona independiente a partir de hidrógeno o R9; R9 es alquilo de CM " opcionalmente sustituido por uno o tres átomos de flúor; R10 es ORs o Rn; Rn es hidrógeno, o alquilo de CM no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando R-10 y R-n son NR10R-11 estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros comprendido de carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R?3 es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, y donde R-?3 está sustituido en R?2 o R-?3 los anillos están conectados a través de un átomo de carbono y cada segundo anillo R?3 puede estar no sustituido o sustituido por uno o dos grupos alquilo de C-?.2 no sustituidos o sustituidos en 5 el metilo con uno a tres átomos de flúor; cuyo procedimiento comprende tratar « el éster de alquilo inferior, tioéster de alquilo inferior o anhídrido mezclado de fórmula (IA) con una base alcóxido. 14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque en el compuesto de fórmula IA, R-i es CH2- 10 ciclopropilo, CH2-Cicloalquilo de Cs-6, o cicloalquilo de y R2 es alquilo de C?-2 no sustituido o sustituido por 1 o más halógenos, la base es un t-butóxido alcalino metálico, y la reacción se corre por 5-24 horas. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, ¿ caracterizado además porque el compuesto de fórmula IA es [ácido 4-ciano-4- 15 (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico]. 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la base es t-butóxido de potasio. 17.- Un compuesto el cual es alquilo inferior de 2-cloro-6-ciano-6- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxilato. 20 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el cual es metil 2-cloro-6-ciano-6-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxilato. 19.- Un compuesto el cual es ácido 2-cioro-6-ciano-6-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaspiro[2.5]octano-2-carboxílico. f <*