DE69200875T2 - Katalysator zur asymmetrischen Induktion. - Google Patents
Katalysator zur asymmetrischen Induktion.Info
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- B01J2231/343—Aldol type reactions, i.e. nucleophilic addition of C-H acidic compounds, their R3Si- or metal complex analogues, to aldehydes or ketones to prepare cyanhydrines, e.g. by adding HCN or TMSCN
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen Katalysator zur asymmetrischen Induktion. Insbesondere betrifft die Erfindung einen Katalysator, der für die Herstellung von optisch aktiven Cyanohydrinen durch Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyde nützlich ist.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben früher berichtet, daß (R)-Cyanohydrinisomere erhalten werden durch asymmetrische Additionsreaktion von Cyanwasserstoff an Aldehyde mit Cyclo-[(S)-phenylalanyl-(S)-histidyl] [Inoue et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 229 (1981); Bull, Chem. Soc. Japan, 59 (1986), 893]. Beispielsweise läßt sich (R)-Mandelonitril in relativ hoher Reinheit und in hoher Ausbeute dadurch erhalten, daß man Benzaldehyd mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Cyclo-[(S)-phenylalanyl-(S)- histidyl] reagieren läßt.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ein weiterer ausgezeichneter Katalysator für eine asymmetrische Induktion im Verlauf der Untersuchung der asymmetrischen Induktion gefunden, die durch Dipeptid-Derivate katalysiert wird.
- Die vorliegende Erfindung stellt einen Katalysator zur asymmetrischen Induktion bereit, der ein Titan(IV)-alkoxid und ein Dipeptid-Derivat der Formel [I] umfaßt
- worin R¹ für Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, R² für Benzyl, Indol-3-ylmethyl, Isopropyl, Isobutyl oder Phenyl steht, R³ für Niederalkoxy (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder Ethoxy), Hydroxy oder Mono- oder Di-niederalkylamino (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylamino wie beispielsweise Methylamino oder Ethylamino) steht, R&sup4; für Wasserstoff steht, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Niederalkyl (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl) oder Niederalkoxy (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder Ethoxy) stehen oder R&sup5; und R&sup6;, R&sup6; und R&sup7; oder R&sup7; und R&sup8; an ihren Enden miteinander unter Bildung einer Gruppe -CH=CH-CH=CH- oder OCH&sub2;O verbunden sind und "*" eine absolute (S)- oder (R)-Konfiguration angibt.
- Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung des obigen Katalysators bei der Herstellung eines optisch aktiven Cyanohydrins bereit, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanohydrins durch Addition von Cyanwasserstoff an einen Aldehyd in Gegenwart des obigen Katalysators.
- Einige Ausführungsformen der durch die Formel [I] wiedergegebenen Dipeptid-Derivate sind nachfolgend angegeben:
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und * die oben definierte Bedeutung haben.
- In dem Dipeptid-Derivat, das durch die Formel [I] wiedergegeben wird und das für den Katalysator gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sind als Substituent R¹ Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methyl und Benzyl bevorzugt. Als Substituent R² sind Benzyl und Indol-3-ylmethyl bevorzugt. Als Substituent R³ ist ein Niederalkoxy- Rest bevorzugt. Nicht weniger als 2 Substituenten der Substituenten R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind vorzugsweise Wasserstoff.
- Das Dipeptid-Derivat der Formel [I] kann beispielsweise hergestellt werden durch Kondensation eines Salicylaldehyd-Derivats wie beispielsweise 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd mit Dipeptiden, wie dies in dem folgenden Schema gezeigt ist:
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und * dieselbe Bedeutung haben, wie sie oben definiert ist.
- Die Dipeptide, die für die Kondensation mit dem Salicylaldehyd-Derivat wie beispielsweise 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd verwendet werden, können nach irgendeiner der herkömmlichen Verfahrensweisen zur Synthese von Peptiden hergestellt werden. Beispielsweise können durch die Kondensation von N-Benzyloxycarbonyl-(S)-valin, N-Benzyloxycarbonyl-(S)-leucin, N-Benzyloxycarbonyl-(S)-isoleucin, N-Benzyloxycarbonyl-(S)-tert- leucin, N-Benzyloxycarbonyl-(S)-alanin, N-Benzyloxycarbonyl-(S)-phenylalanin oder der entsprechenden (R)-Isomere der genannten Verbindungen mit (S)-Phenylalaninalkylestern oder -amiden wie beispielsweise Niederalkylestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. einem Methylester oder einem Ethylester) oder Mono- oder Di-niederalkylamiden (z.B. Butylamid oder Diethylamid) oder (S)-Tryptophanalkylestern oder -amiden oder deren R-Isomeren in Gegenwart von Isobutylchlorformiat durch das Mischsäureanhydrid-Verfahren die entsprechenden Dipeptid-Derivate wie beispielsweise N-Benzyloxycarbonyl-(S)- valyl-(S)-phenylalaninmethylester erhalten werden. Die Dipeptid-Derivate werden dann einer Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium auf Kohle und einer Kondensation mit dem Salicylaldehyd-Derivat wie beispielsweise 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd unterworfen.
- Die Titan(IV)-alkoxide, die als Komponente des Katalysators verwendet werden, sind in geeigneterweise niedere Alkoxide (z.B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxide wie beispielsweise das Ethoxid, Isopropoxid, Propoxid und Butoxid) von Titan(IV). Beispiele des Titan(IV)- alkoxids sind Titan(IV)-tetraethoxyd, Titan(IV)-tetraisopropoxid, Titan(IV)-tetrapropoxid und Titan(IV)-tetrabutoxid. Die Titanalkoxide werden üblicherweise in einem Molverhaltnis von 0,5 bis 2, vorzugsweise 1 bis 2, bezogen auf die durch die Formel [I] wiedergegebene Verbindung, verwendet.
- Es wird angenommen, daß der Katalysator der vorliegenden Erfindung ein Komplex ist, der aus dem Dipeptid-Derivat und dem Titan(IV)-alkoxid besteht, obwohl der stereochemische Aufbau des Katalysators noch nicht ermittelt wurde.
- Der Katalysator ist sehr nützlich als Katalysator zur Herstellung optischer aktiver Cyanohydrine durch Addition von Cyanwasserstoff an einen Aldehyd. Wenn beispielsweise das Dipeptid-Derivat Nap-S-Val-S-Phe-OMe, das die durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung ist, worin R¹ Isopropyl ist, R² Benzyl ist, R³ Methoxy ist, R&sup4; Wasserstoff ist und alle absoluten Konfigurationen (S)-Konfigurationen sind, und Titan(IV)-tetraethoxid als Katalysator der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird (R)-Mandelonitril durch Umsetzung von Benzaldehyd und Cyanwasserstoff in Gegenwart des Katalysators hergestellt. Wenn andererseits das Dipeptid-Derivat Nap-R-Val-R-Phe-OMe, das die durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung ist, worin R¹ Isopropyl ist, R² Benzyl ist, R³ Methoxy ist, R&sup4; Wasserstoff ist und alle absoluten Konfigurationen (R)-Konfigurationen sind, und Titan(IV)-tetraethoxid verwendet werden, wird (S)-Mandelonitril hergestellt. So kann der Katalysator der vorliegenden Erfindung als Katalysator zur Herstellung einer Vielzahl optisch aktiver Cyanohydrine verwendet werden, die nützlich sind als Zwischenstufen bei der Herstellung von pharmazeutischen Stoffen, Agrochemikalien wie beispielsweise Pyrethroid-Insektiziden, Duftstoffen oder dergleichen.
- In dem Katalysator der vorliegenden Erfindung weist jede Aminosäure-Komponente des Dipeptid-Derivats, das durch die Formel [I] wiedergegeben wird, vorzugsweise dieselbe Konfiguration auf. Mit anderen Worten: Beide absoluten Konfigurationen in bezug auf die durch "*" gekennzeichneten Kohlenstoffatome sind (S)- oder (R)-Isomere im Hinblick auf die optische Ausbeute der Reaktion.
- Substratverbindungen, auf die der Katalysator der vorliegenden Erfindung wirkt, sind zusätzlich zu dem vorstehend erwähnten Benzaldehyd aromatische Aldehyde wie beispielsweise p-Methylbenzaldehyd, m-Methoxybenzaldehyd, Naphthaldehyd, m-Phenoxybenzaldehyd, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatom(e) (z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom) substituiert ist, und Furfural, aliphatische Aldehyde wie beispielsweise Heptanal und alicyclische Aldehyde wie beispielsweise Cyclohexancarboaldehyd.
- Wenn der Katalysator der vorliegenden Erfindung zur asymmetrischen Synthese von optisch aktiven Cyanohydrinen verwendet wird, ist eine Menge von 1 bis 15 Mol.-%, bezogen auf den Aldehyd, ausreichend. Die Synthese wird üblicherweise durchgeführt, indem man einen Aldehyd mit Cyanwasserstoff reagieren läßt, dessen Menge 1 bis 5 Mol beträgt, bezogen auf den Aldehyd. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Methylchlorid, Ethylether oder Isopropylether und bei einer Temperatur von - 80 ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise von - 50 ºC bis Raumtemperatur. Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure-Methanol-Lösung gegossen. Nachdem ein Überschuß an Cyanwasserstoff unter veriingertem Druck entfernt wurde, wird die Lösung den üblichen Nachbehandlungsschritten unterworfen, was das gewünschte optisch aktive Cyanohydrin ergibt.
- Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Beispiele weiter erklärt.
- Nap-S-Val-S-Trp-OMe, welches die durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung ist, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Indol-3-ylmethyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die des (S)-Isomers sind, (0,05 mMol) wurde in 3 ml Toluol bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre suspendiert. Titan(IV)-tetraethoxid (0,05 mMol) wurde der Suspension unter derselben Atmosphäre wie oben angegeben zugesetzt. Nach Rühren für 30 min wurde die Reaktionsmischung auf - 78 ºC abgekühlt, und Benzaldehyd (0,5 mMol) und Cyanwasserstoff (0,75 mMol) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde weiter bei - 40ºC 3 h lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure-Methanol-Lösung gegossen. Die Überschußmenge Cyanwasserstoff wurde unter verringertem Druck entfernt, und Mandelonitril wurde aus der organischen Schicht in 85 %-iger Ausbeute gewonnen. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 94 : 6. Die Ausbeute wurde berechnet durch Integrieren der Intensitäten des ¹H-NMR-Spektrums und das Verhältnis des (R)-Isomers zum (S)- Isomer wurde bestimmt durch Integrieren der Intensitäten der Signale, die den Methin- Protonen im ¹H-NMR-Spektrum entsprachen, nachdem das Produkt nach einem üblichen Verfahren in das entsprechende Menthylcarbonat umgewandelt worden war [Tanaka et al., J. Org. Chem., 55 (1990), 181; Mori et al., Chem. Lett., 1989, 2119].
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Mit der Ausnahme, daß Titan(IV)-tetraisopropoxid (0,05 mMol) anstelle des Titan(IV)-tetraethoxids (0,05 mMol) verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40ºC 3 h fortzuführen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 96 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer im Verhältnis 89 : 11.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-Phe-OMe anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC 4 h lang fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC 3 h lang fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 85 %. Das Produkt enthielt das (R)- und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 93 : 7.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß Nap-R-Val-R-Phe-OMe anstelle von Nap-S-Val-S-Phe-OMe verwendet wurde. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 85 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 9 : 91.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß Nap-R-Val-S-Phe-OMe anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC 4 h lang durchgeführt wurde, statt ihn bei - 20 ºC 2,5 h lang durchzuführen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 84 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 31 : 69.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Naphthaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 7,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC 3 h lang fortzusetzen. Dies ergab α-Hydroxy-(2-naphthyl-)acetonitril. Ausbeute: 88 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 95 : 5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, daß Furfural anstelle von 2-Naphthaldehyd verwendet wurde. Dies ergab α-Hydroxy-furfurylnitril. Ausbeute: 74 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das S-Isomer in einem Verhältnis von 7 : 93.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Leu-S-Phe-OMe, d.h. eine Verbindung, die durch die Formel [II] wiedergegeben ist, worin R¹ eine Isobutyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die (S)-Isomer-Konfigurationen sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC 4 h lang fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC 3 h lang fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 93 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 87,5 : 12,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 97 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 91: 9.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC 4 h lang fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC 4 h lang fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 91 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 91 : 9.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Ile-S-Phe-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine sec-Butyl-Gruppe, R² eine Benzyl-Gruppe, R³ eine Methoxy- Gruppe, R&sup4; ein Wasserstoffatom sind und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung Konfigurationen des (S)-Isomers sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 94 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 86,5 :13,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-tert-Leu-S-Phe-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine tert-Butyl-Gruppe, R² eine Benzyl-Gruppe, R³ eine Methoxy- Gruppe, R&sup4; ein Wasserstoffatom sind und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die Konfigurationen des (S)-Isomers sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde, daß Methylenchlorid anstelle von Toluol verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 4,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies führte zu Mandelonitril. Ausbeute: 74 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 90 :10.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Ala-S-Phe-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Methyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy- Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die Konfigurationen des (S)-Isomers sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 80 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 79,5 : 20,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Phe-S-Phe-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Benzyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy- Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die Konfigurationen des (S)-Isomers sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 7,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 94 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 83,5 : 16,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-Phe-NEt&sub2;, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Diethylamino-Gruppe ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die Konfigurationen des (S)-Isomers sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 3 h und weiter bei - 20 ºC für die Zeit von 15 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 88 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 90 : 10.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß m-Phenoxybenzaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für 11 h und weiter bei - 20 ºC für 12 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40ºC für 4 h fortzusetzen. Dies ergab α-Hydroxy-m-phenylacetonitril. Ausbeute: 85 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 7 : 93.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Cyclohexancarboaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 1,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40ºC für die Zeit von 4 h fortzusetzen. Dies ergab α-Hydroxycyclohexylacetonitril. Ausbeute: 99 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 77 : 23.
- In diesem Zusammenhang wurde das Verhältnis des (R)-Isomers zum (S)-Isomer durch Gaschromatographie der entsprechenden Diastereomere, (+)-1-Methoxy-1-phenyl-2,2,2- trifluorpropionsäureester, die von dem Produkt abgeleitet waren, bestimmt.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Heptanal anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 1 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab 2-Hydroxyoctannitril. Ausbeute: 99 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 67 : 33.
- In diesem Zusammenhang wurde das Verhältnis des (R)-Isomers und des (S)-Isomers bestimmt durch Gaschromatographie der entsprechenden Diastereomere, (+)-1-Methoxy-1- phenyl-2,2,2-trifluorpropionsäureester, die von dem Produkt abgeleitet waren.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-Phe-OH, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Hydroxy-Ggruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen dieser Verbindung die der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 3 h und weiter bei 0 ºC für die Zeit von 16 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 93 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 71 : 29.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß Nap-S-PhGly-S-Phe-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Phenyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Gruppe ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die Konfiguration der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp- OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für 20 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies führte zu Mandelonitril. Ausbeute: 62 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 62,5 : 37,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-PhGly-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Phenyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung diejenigen der (S)-Isomere waren, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 86 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 62 : 38.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-Pro-OEt, d.h. die durch die Formel [Ia] wiedergegebene Verbindung, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 20 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 74 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 66,5 : 33,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß der Vorgang des Rührens bei - 60 ºC 16 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 83 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 95 : 5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Titan(IV)-tetrabutoxid (0,05 mMol) anstelle von Titan(IV)-tetraethoxid (0,05 mMol) verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 4 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 84 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 89 : 11.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Ile-S-Phe-OMe anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 85 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 87,5 : 12,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-Val-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Isopropyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Ggruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindungen Konfigurationen von (S)-Isomeren sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 64 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 93,5 : 6,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap-S-Val-S-Leu-OMe, d.h. eine durch die Formel [II] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Isobutyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Ggruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung Konfigurationen der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 72 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 79,5 : 20,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß m-Methoxybenzaldehyd anstelle des Benzaldehyds verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab α-Hydroxy-(m-methoxyphenyl)- acetonitril. Ausbeute: 80 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 92,5 : 7,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Sal-S-Val-S-Trp-OMe, d.h. eine durch die Formel [I] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Indol-3-ylmethyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Ggruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und jeder der Reste R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ein Wasserstoffatom ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung Konfigurationen der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 83 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-isomer in einem Verhältnis 89,5 : 10,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nap'-S-Val-S-Trp-OMe, d.h. eine durch die Formel [I] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Indol-3-ylmethyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxygruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und jeder der Reste R&sup5; und R&sup6; ein Wasserstoffatom ist, R&sup7; und R&sup8; an ihren Enden unter Bildung des Restes -CH=CH-CH=CH- miteinander verbunden sind und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung die Konfigurationen der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 40ºC für die Zeit von 2 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 57 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 87,5 :12,5.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Sal'-S-Val-S-Phe-OMe, d.h. eine durch die Formel [I] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Benzyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Ggruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und jeder der Reste R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom ist, R&sup8; eine Methoxygruppe ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung Konfigurationen der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap-S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 4 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen. Dies ergab Mandelonitril. Ausbeute: 68 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis 74 : 26.
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Sal'-S-Val-S-Trp-OMe, d.h. eine durch die Formel [I] wiedergegebene Verbindung, in der R¹ eine Isopropyl-Gruppe ist, R² eine Indol-3-ylmethyl-Gruppe ist, R³ eine Methoxy-Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, jeder der Reste R&sup5; und R&sup7; ein Wasserstoffatom ist und jeder der Reste R&sup6; und R&sup8; eine tert-Butyl-Gruppe ist und alle absoluten Konfigurationen der Verbindung Konfigurationen der (S)-Isomere sind, anstelle von Nap- S-Val-S-Trp-OMe verwendet wurde und daß der Vorgang des Rührens bei - 20 ºC für die Zeit von 2,5 h fortgesetzt wurde, statt ihn bei - 40 ºC für die Zeit von 3 h fortzusetzen.
- Dies führte zu Mandelonitril. Ausbeute: 70 %. Das Produkt enthielt das (R)-Isomer und das (S)-Isomer in einem Verhältnis von 70 : 30.
- Der Katalysator der vorliegenden Erfindung ist nützlich zur Herstellung optisch aktiver Cyanohydrine in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit unter Addition von Cyanwasserstoff an Aldehyde.
Claims (14)
1. Katalysator zur asymmetrischen Induktion, umfassend ein Titan(IV)-alkoxid und ein
Dipeptid-Derivat der Formel [I]
worin R¹ für Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methyl, Benzyl oder Phenyl steht,
R³ für Niederalkoxy, Hydroxy oder Mono- oder Di-niederalkylamino steht, R&sup4; für
Wasserstoff steht, R² für Benzyl, Indol-3-ylmethyl, Isopropyl, Isobutyl oder Phenyl steht,
R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen,
Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen oder R&sup5; und R&sup6; oder R&sup6; und R&sup7; oder R&sup7; und R&sup8;
zusammen die Gruppe -CH=CH-CH=CH- oder -OCH&sub2;O- bilden und "*" ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom mit einer absoluten (S)- oder (R)-Konfiguration anzeigt.
2. Katalysator nach Anspruch 1, worin R&sup5; und R&sup6; zusammen den Rest
-CH=CH-CH=CH- bilden und R&sup7; und R&sup8; beide Wasserstoff sind.
3. Katalysator nach Anspruch 2, worin R² für Benzyl, Indol-3-ylmethyl oder Phenyl steht.
4. Katalysator nach Anspruch 2, worin R¹ für Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl,
Methyl oder Benzyl steht und R² für Benzyl oder Indol-3-ylmethyl steht.
5. Katalysator nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin beide asymmetrischen
Kohlenstoffatome die absolute (S)-Konfiguration aufweisen.
6. Katalysator nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin beide asymmetrische
Kohlenstoffatome die absolute (R)-Konfiguration aufweisen.
7. Katalysator zur asymmetrischen Induktion, umfassend ein Titan(IV)-alkoxid und ein
Dipeptid-Derivat der Formel [Ia]
worin R¹ für Isopropyl steht, R² und R&sup4; zusammen den Rest -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- bilden, R³ für
eine Ethoxygruppe steht, R&sup5; und R&sup6; zusammen den Rest -CH=CH-CH=CH- bilden, R&sup7;
und R&sup8; beide Wasserstoff sind und "*" ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit einer
absoluten (S)-Konfiguration anzeigt.
8. Katalysator nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Titan(IV)-alkoxid in
einem Molverhältnis von 0,5 bis 2 verwendet wird, bezogen auf das Dipeptid-Derivat.
9. Verwendung eines Katalysators nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung
eines optisch aktiven Cyanohydrins.
10. Verwendung nach Anspruch 9 bei der Herstellung eines optisch aktiven Cyanohydrins
durch Addition von Cyanwasserstoff an einen Aldehyd.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin der Aldehyd ein aromatischer Aldehyd ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, worin der Aldehyd Benzaldehyd ist.
13. Verwendung nach Anspruch 11, worin der Aldehyd m-Phenoxybenzaldehyd oder
m-Phenoxybenzaldehyd, der durch ein oder zwei Halogenatom(e) substituiert ist, ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines Cyanohydrins, welches die Addition von
Cyanwasserstoff an einen Aldehyd in Gegenwart eines Katalysators nach einem der Ansprüche 1 bis
8 umfaßt.
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