DE69821755T2

DE69821755T2 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol-4-aminobenzoesäureester-Verbindungen

Info

Publication number: DE69821755T2
Application number: DE69821755T
Authority: DE
Inventors: Joon Si Yusung-ku LEE; Young Hee Yusung-ku JUNG
Original assignee: SK Corp
Current assignee: SK Energy Co Ltd
Priority date: 1997-04-28
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2018-04-29
Also published as: KR100208814B1; JP3264672B2; KR19980078436A; WO1998049154A1; DE69821755D1; US6222051B1; JP2000510486A; EP0980365B1; EP0980365A1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol-4-aminobenzoesäureester-Verbindungen und genauer betrifft sie alpha-Tocopherol-4-benzoesäureester-Verbindungen, die in vivo sowohl die biologischen Wirkungen von alpha-Tocopherol als auch von 4-Aminobenzoesäure aufweisen.
Hintergrund der Erfindung
4-Aminobenzoesäurederivate werden allgemein durch die Formel II dargestellt:
worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylkette darstellen können.
Bei den durch die Formel II dargestellten Verbindungen stellte sich für die 4-Aminobenzoesäure, bei der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom ist, nun eine wichtige Rolle als wachstumfördernder Faktor heraus, und es zeigte sich, dass sie eine pharmakologische Aktivität der Förderung der Bildung von roten Blutzellen und des Stoffwechsels im menschlichen Körper aufzeigen. Weiterhin wird berichtet, dass 4-Aminobenzoesäure hilft, eine gesunde Haut zu behalten und ein Entfärben der Haare verhindert.
Vitamin E (DL-alpha-Tocopherol), dargestellt durch die folgende Formel III, wird von Lebewesen weit verbreitet als Antioxidants verwendet:
Vor kurzem wurde Vitamin E als klinisch wirksam in verschiedenen Bereichen erkannt und die Nachfrage nach Vitamin E nimmt zu. Wie man aus der Formel III erkennen kann, ist freies Tocopherol, eine Verbindung, die einen Benzolring aufweist an dem eine Hydroxygruppe bindet, instabil, da sie selbst in vitro leicht oxidiert wird.
Tocopherolchinon, ein oxidiertes Produkt von Vitamin E, weist nicht mehr die biologische Aktivität von Vitamin E auf. Um eine in vitro Oxidation von Vitamin E zu verhindern, muss es daher in andere Derivatformen umgewandelt werden, die die biologische Aktivität von Vitamin E behalten. Typische Beispiele hierfür sind Ester. Beispiele von solchen Estern schließen alpha-Tocopherolacetat, alpha-Tocopherolsäuresuccinat und alpha-Tocopherolpalmitat ein. Diese Derivate sind in ihrer Lagerung und in ihrem Transport vorteilhaft, da sie im Vergleich zu freiem alpha-Tocopherol stabil sind.
Da diese Ester eine pharmazeutische annehmbare Stabilität neben der einfachen Handhabung aufweisen, werden sie erfolgreich als Austauschmittel für alpha-Tocopherol verwendet. Nach oraler Verabreichung werden die Vitamin E Ester im Intestinaltrakt absorbiert und komplett hydrolysiert, d.h. durch Pankreas-Enzyme und intestinale Enzyme in das freie Tocopherol und in die Säuren. So werden die Vitamin E Ester in Form des freien Tocopherols vom Lebewesen aufgenommen. Mit anderen Worten, die Vitamin E Ester werden in freies Vitamin E durch Verdauungsenzyme im Lebewesen umgewandelt, so dass die biologische Wirkung, die sie auf das Lebewesen haben, praktisch äquivalent ist zu der von Vitamin E.
Verbindungen gemäß Formel I (siehe unten) sind beschrieben in IZV. VYSSH. UCHEBN. ZAVED., KHIM. KHIM. TEKHNOL., 1991, 34(11), 3–26 (siehe Verbindungen XXIII und XXIX).
Offenbarung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen bereitzustellen, die eine äquivalente biologische Aktivität zu der von Vitamin E aufweisen, aber positivere Wirkungen auf den lebenden Körper haben.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I bereitgestellt,
worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C₁-C₄ Alkylkette darstellen, bei dem ein 4-Aminobenzoesäurehalogenid, dargestellt durch die folgende Formel II:
worin R₁ und und R₂, wie oben definiert sind und X ein Halogen ist, umgesetzt wird mit einem alpha-Tocopherol, dargestellt durch die folgende Formel III:
in einem Reaktionslösungsmittel und in Anwesenheit eines basischen Katalysators.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt eine Infrarot-Absorptionsspektrum-Spektroskopie der Verbindung, hergestellt gemäß Beispiel 1.
2 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung, hergestellt gemäß Beispiel 1.
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I, bestehend aus 4-Aminobenzoesäure und alpha-Tocopherol, stellen eine Art von typischen Estern dar.
Diese Verbindungen können durch Veresterung von alpha-Tocopherol mit 4-Aminobenzoesäurehalogenid hergestellt werden. Ein nützliches 4-Aminobenzoesäurehalogenid kann erhalten werden durch Reaktion von Thionylchlorid mit 4-Aminobenzoesäure, N-linearem oder verzweigtem mindestens ein Kohlenstoffatom enthaltenen Alkyl-4-Aminoabenzoesäure oder N,N'-di(linear oder verzweigtes, mindestens ein Kohlenstoffatom enthaltenes Alkyl und bevorzugt mit 4-Benzoesäure, N-methyl-substituierte-4-Aminobenzoesäure oder N,N'-dimethyl-substitutierte-4-Aminobenzoesäure, wie im folgenden Reaktionsschema I dargestellt: Reaktionsschema I
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Die 4-Aminobenzoesäurehalogenide wurden durch Modifikation eines in der Literatur beschriebenen Verfahrens (ZCM, 1982, 178) hergestellt. Ohne Verwendung eines speziellen Lösungsmittels wurde die Reaktion durchgeführt: Thionylchlorid wurde als Reaktionspartner genauso wie als Lösungsmittel verwendet. Nach Ende der Reaktion wurde nicht-reagiertes Thionylchlorid und Salzsäure als Nebenprodukte durch Erwärmen entfernt, und der Rest wurde im Vakuum destilliert, um 4-Aminobenzoesäurehalogenid zu erhalten.
Die Herstellung von alpha-Tocopherol-4-Ainobenzoat, dargestellt durch die Formel I, ist im folgenden Reaktionsschema II gezeigt: Reaktionsschema II
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind. Diese Reaktion kann wirksam in Anwesenheit eines basischen Katalysators in einem aprotischen, haloorganischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Dichlormethan ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Aprotische, nicht halo-organische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, erlauben kein Fortschreiten der Reaktion.
In Bezug auf den basischen Katalysator ist es möglich, Pyridin, Pyridin/4-(dimethylamino)pyridin oder Triethylamin zu verwenden. Während die ersten beiden ähnliche Reaktionsraten und Ausbeuten aufweisen, zeigt Triethylamin eine relativ geringe Reaktionsratenausbeute.
In der vorliegenden Erfindung ist das molare Verhältnis vom Reaktionspartner und dem basischen Katalysator, d.h. von alpha-Tocopherol: 4-Aminobenzoesäurehalogenid: Pyridin in einem Bereich von 1,0:1,1–5,0:2,5–9,0 und bevorzugt 1,0:2,0–3,0:6,0–8,5. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, d.h. 40–41 °C, bevorzugt von Raumtemperatur bis 35 °C durchgeführt.
Bis zu 5 Stunden nach Beginn schreitet die Reaktion schnell voran. Von diesem Zeitpunkt an verlangsamt sich das Fortschreiten und endet 48 Stunden nach Beginn. Kein weiteres Fortschreiten der Reaktion tritt nach 48 Stunden Rühren auf. Es ist bevorzugt, die Reaktion für ca. 36 bis 48 Stunden durchzuführen.
Das gewünschte Produkt kann dann mittels Lösungsmittelextraktion aus der Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie und/oder durch Rekristallisation isoliert und aufgereinigt werden. Wenn ungelöste Produkte in der Reaktionsmischung vorhanden sind, können diese zuerst durch Filtration entfernt werden, gefolgt von einem Aufreinigen des Endprodukts durch die gleichen Techniken. Die Aufreinigung durch Rekristallation alleine ohne Verwendung von Säulenchromatographie ist möglich. In diesem Fall wird die Aufreinigung signifikant vereinfacht, die Aufreinigungsausbeute ist aber gering.
Ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung kann unter Berücksichtigung der folgenden Beispiele, die zur besseren Darstellung ausgeführt werden, erzielt werden, sie dienen aber nicht dazu, die vorliegende Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat (1)
In einem Rundbodenkolben wurde 4-Aminobenzoesäure (15 g, 0,11 mol) in Thionylchlorid (23,7 ml, 0,33 mol) gelöst und bei 80 bis 90 °C für 4 Stunden unter Stickstoffatmosphere unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde Salzsäure, ein Nebenprodukt, und nicht reagiertes Thionylchlorid durch Vakuumdestillation entfernt, um ein gelbes Rohprodukt zu ergeben. Die Aufreinigung des Rohprodukts mittels Vakuumdestillation ergab 4-Aminobenzoesäurehalogenid (13 g) als gelbes Kristall; Ausbeute war 75%. Dessen Struktur wurde mit Hilfe von Protonen-magnetische Kernresonanzspektroskopie (¹H-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt. Schmelpunkt: 31 °C, Siedepunkt: 120 °C/12 mbar.
Synthetisches alpha-Tocopherol (0,7 g, 16 mmol) und das oben erhaltene 4-Aminobenzoesäurehalogenid (0,5 g, 32 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst (50 ml), gefolgt von einer Zugabe von Pyridin (1,1 ml, 137 mmol) und einem basischen Katalysator und dieses wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphere gerührt, um die Veresterungsreaktion durchzuführen. Das Fortschreiten der Veresterung wurde mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet. Es wurde gefunden, dass die Veresterung nach 48 Stunden Rühren nicht weiter fortschritt. Anschließend wurde das Lösungsmittel Dichlormethan aus der Reaktionsmischung mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und einige Male mit gesättigter wässriger Lösung von wasserfreiem Natriumcarbonat und anschließend einige Male mit Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, gefolgt von einem Isolieren und Aufreinigen durch Säulenchromatographie auf Silicagel, die Eluierung wurde mit Hexan/Ethylacetat-Mischung (2,1, v/v) durchgeführt, um alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat als blassgelben Feststoff zu erhalten (0,63 g), Ausbeute 70%.
Die Rekristallation war für den Erhalt von reineren Produkten nützlich. Die Rekristallation mit Ethylacetat und Hexan führte zur Herstellung von reinem alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat (0,49 g, Ausbeute 55%) als blassgelblich weißen Feststoff.
Ohne Verwendung einer Säulenchromatographie kann reines alpha-Tocopherol 4-aminobenzoat nur durch Rekristallation mit verschiedenen Lösungsmitteln erhalten werden. Zuerst wird das Rohprodukt vollständig in Isopropylalkohol durch Erwärmen gelöst und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, um einen Feststoff zu ergeben. Das erhaltene Präzipitat wurde filtriert und dann mit Hexan gewaschen. Eine weitere Kristallation mit Hexan/Ethylacetat wurde mit dem Präzipitat durchgeführt, gefolgt von einem Vakuum-Trocknen, um reines alpha-Tocopherol 4-aminobenzoat herzustellen, Ausbeute 30%.
Die Struktur des Produkts wurde mittels Infrarot-Chromatographie (1), ¹H-NMR (2) und Massenspektrometrie identifiziert.
Elementanalyse (C₃₆H₅₅NO₃):
berechnet: C = 78,64%, H = 10,08%, N = 2,55%
gemessen: C = 79,71%, H = 10,09%, N = 2,58%
Beispiel II
Herstellung von alpha-Tocopherol-4-aminbenzoat (2)
Die Reaktion von alpha-Tocopherol mit 4-Aminobenzoesäurechlorid wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wiederholt, mit Ausnahme, dass 10 mol% 4-Dimethylamino(pyridin) zusammen mit Pyridin hinzugefügt wurden. Das Fortschreiten der Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durch Messung mittels Dünnschichtchromatographie bestätigt. Die weiteren Arbeitsschritte von Beispiel 1 wurden wiederholt, um alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat (0,61 g, Ausbeute 68%) herzustellen.
Beispiel III
Herstellung von 4-Aminobenzoesäurealpha-Tocopherolester (3)
Alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat wurde in der gleichen Weise wie Beispiel I hergestellt, mit Ausnahme der Verwendung von Triethylamin anstelle von Pyridin als basischen Katalysator.
Dünnschichtchromatographie wurde zum Überwachen des Fortschreitens der Synthese verwendet, diese zeigte, dass eine Stunde nach Zugabe der Reaktionspartner 4-Aminobenzoesäurehalogenid zu ca. 50% der schließlich synthetisierten Gesamtmenge erhalten wurde und dass von da an die Reaktionsrate schnell abnahm und nach 24 Stunden nach Zugabe abgeschlossen war, da kein wahrnehmbarer Fortschritt der Reaktion eintrat. Nach Reaktion von 48 Stunden wurden die weiteren Verfahrensschritte des Beispiels I wiederholt, um alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat mit einer Ausbeute von 59% herzustellen.
Beispiel IV
Herstellung von alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat (4)
Das Verfahren von Beispiel III wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass weitere 2 äquivalente 4-Aminobenzoesäurehalogenid zugegeben wurden, um schließlich 4 Äquivalente zu erhalten.
Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Umwandlungsrate der Reaktion in Abhängigkeit von der Zeit ein wenig zunahm, es gab kein Fortschritt mehr nach 48 Stunden. Allerdings wurden Nebenprodukte mit relativ geringen Mengen nachgewiesen. Nach Reaktion von 48 Stunden wurde alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat mit einer Ausbeute von 65% mit Hilfe der weiteren Verfahrensschritte von Beispiel I hergestellt.
Beispiel V
Herstellung von alpha-Tocopherol-4-N-methylaminobenzoat
4-N-Methylaminobenzoathalogenid wurde in gleicher Weise wie in Beispiel I unter Verwendung von 4-N-Methylaminobenzoesäure anstelle von 4-Aminobenzoesäure hergestellt. Das Verfahren zur Veresterung von alpha-Tocopherol mit 4-N-Methylaminobenzoesäurehalogenid und die Aufreinigung und Isolierung des Rohextrakts wurde wie in Beispiel I durchgeführt, um die oben genannte Verbindung herzustellen (65% Ausbeute).
Beispiel VI
Herstellung von alpha-Tocopherol-4-N,N'-Dimethylaminobenzoat
4-N,N'-Dimethylaminobenzoesäurehalogenid wurde in gleicher Weise wie in Beispiel I unter Verwendung von 4-N,N'-Dimethylaminobenzoesäure anstelle von 4-Aminobenzoesäure hergestellt. Das Verfahren zur Veresterung von alpha-Tocopherol mit 4-N,N'-Dimethylaminobenzoesäurehalogenid und die Aufreinigung und die Isolierung des Rohprodukts wurden wie in Beispiel I durchgeführt, um die obige Verbindung zu erhalten (Ausbeute 58%).
Industrielle Anwendbarkeit
Wie oben beschrieben, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Art von fettlöslichen Vitamin E-Vorläufern dar, diese sind Addukte von alpha-Tocopherol und 4-Aminobenzoesäure. Da sie gegenüber externe Faktoren, insbesondere Oxidationen resistent sind, können sie in vivo in die einzelnen Komponenten verdaut werden, so dass sie die biologische Wirkung von alpha-Tocopherol, einschließlich der Antioxidation, genauso wie die pharmakologischen und biologischen Effekte von 4-Aminobenzoesäure, einschließlich der Förderung von roter Blutzellbildung und dem Stoffwechsel, die Rolle als wachstumsstimulierender Faktor, dass Aufrechterhalten von gesunder Haut und das Vorbeugen von Haarentfärbung, aufzeigen. Entsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen neue Vitamin E Ester, die bisher nicht beschrieben wurden und die verschiedene Funktionen in vivo aufzeigen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer alpha-Tocopherol-4-aminobenzoat-Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel I, umfassend Reagieren von 4-Aminobenzoesäurehalogenid, dargestellt durch die folgende Formel II, mit einem alpha-Tocopherol, dargestellt durch die Formel III, in einem aprotischen, haloorganischen Lösungsmittels in Gegenwart eines basischen Katalysators:
wobei R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C4 Alkylkette, und X ein Halogen ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der basische Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridin, Pyridin-4-(dimethylamino)pyridin und Triethylamin.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alpha-Tocopherol, das 4-Aminobenzoesäurederivat und der basische Katalysator in einem molaren Verhältnis von 1,0:1,1–5,0:2,5–9,0 anwesend sind.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das alpha-Tocopherol, das 4-Aminobenzoesäurederivat und der basische Katalysator in einem molaren Verhältnis von 1,0:2,0–3,0:6,5–8,5 anwesend sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 0–41 °C für 36–48 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine lineare oder verzweigte C1–C4 Alkylkette ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 jeweils eine lineare oder verzweigte C1–C4 Alkylkette ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das aprotische haloorganische Lösungsmittel Dichlormethan aufweist.