JP2002255809A

JP2002255809A - 水溶性６−クロマノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤

Info

Publication number: JP2002255809A
Application number: JP2001052267A
Authority: JP
Inventors: Jiro Takada; 二郎高田; Yoshiharu Karube; 善晴加留部; Kazuhisa Matsunaga; 和久松永; Kazuhiro Imai; 一洋今井; Michihiro Fujiwara; 道弘藤原
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2001-02-27
Publication date: 2002-09-11

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、６−クロマノール誘導体の
高いバイオアベイラビリティーの示す経口投与剤を提供
することにある。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される水溶性６−クロ
マノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤。【化１】（式中Ｒ_２は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味
する。Ｒ_１，Ｒ_３は水素原子またはメチル基を意味す
る。Ｒ_４は式IIで示される残基である。）【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は６−クロマノール誘
導体を含む経口投与剤、特にその水溶性の改良に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】トコフェロール、トコトリエノールなど
の６−クロマノール誘導体には各種の薬効が期待されて
いる。たとえば、トコトリエノール類は、パーム油や穀
類の子実に含まれるビタミンＥ同族体であり、トコフェ
ロールと同様に６−クロマノール骨格を有する。そし
て、クロマノール骨格２位の炭素１６個からなる疎水性
基が異なっており、トコトリエノールはトリプレニル基
を、トコフェロールはフィチル基を有する。

【０００３】そして、これらのトコトリエノール類は、
医薬品としてはコレステロール血症、アテローム性動脈
硬化症、癌、免疫賦活、アルツハイマー、酸化的障害が
原因となる病態（心臓、脳、肝臓、皮膚）に対する優れ
た効果が期待されている。また、最近ではナトリウム利
尿ホルモン様利尿剤、パーオキシニトリルの捕捉薬とし
ての期待が寄せられている。更に、トコトリエノールは
ＵＶによるタンパク質の酸化、脂質過酸化、ＤＮＡ損傷
に対して保護作用を持つことから、コラーゲンタンパク
質の酸化的障害の防護効果、すなわち皺取りと皺予防効
果、及び美白効果も期待される。

【０００４】また、たとえばγ−トコフェロール（γ−
Ｔｏｃ）はα−トコフェロールに比して強い抗酸化作用
を持ち、ＣＯＸ−２の阻害作用を有することが明らかと
なっており、旧来のトコフェロールの作用に加えて新た
な抗炎症剤、抗がん剤として期待が持たれている。しか
しながら、これらの各種効果を期待される６−クロマノ
ール誘導体は、体内において必ずしも同一の動態を示す
ものではなく、たとえばα−トコフェロールは、体内に
おいてα−トコフェロールの輸送タンパク質（α-tocop
herol transport protein,α−ＴＴＰ）を介した経路
で各組織、臓器に輸送されるため、その体内動態は各組
織、臓器中のα−ＴＴＰの発現量によって大きく制御さ
れ、組織移行量は投与量に依存しない。一方、トコトリ
エノール類とα−トコフェロール以外のトコフェロール
類（γ−トコフェロールやδ−トコフェロール）はα−
ＴＴＰを介さないために、組織移行量は投与量に依存す
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】前述したトコトリエノ
ール類やγ−トコフェロール等の各種６−クロマノール
誘導体に期待される有用な作用を効率よく発揮させるた
めには、それらのバイオアベイラビリティの確保が必須
である。しかしながら、トコトリエノール類あるいはγ
−トコフェロール類等は、いずれも酸化に対して不安定
であり、しかも粘性の高い油状物質で水にまったく溶解
しない。このため、これらの物質を経口投与する場合に
は水への溶解性（溶解度、溶解速度）が吸収の律速過程
となっている。また、製剤化上取り扱いが困難で、保存
上の安定性に問題がある。

【０００６】水難溶性化合物の可溶化方法として、大量
の界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＨＯ
Ｃ−６０）等の添加による可溶化方法が検討されている
が、大量の界面活性剤を含む製剤を反復して経口投与す
る場合には、その有害作用の危険性を完全に払拭するこ
とはできない。

【０００７】一方、γ−トコトリエノールとγ−トコフ
ェロールの主要代謝物γ−ＣＥＨＣは、ナトリウム利尿
因子として発見されたＬＬＵ−α(Loma Linda Uniber
sity-α)と同一化合物であり、カリウム移動による心臓
への有害な副作用の少ない利尿剤として期待されてい
る。さらに、γ−ＣＥＨＣはＣＯＸ−２阻害作用を有
し、抗炎症剤、抗がん剤としても期待されている。しか
し、γ−ＣＥＨＣは酸化に対して非常に不安定な化合物
であり、生物学的半減期が非常に短くバイオアベイラビ
リティの確保が困難な物質でもある。

【０００８】本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされ
たものであり、その目的は高い水溶性とともに酸化に対
して安定で、経口投与においてトコトリエノール類やト
コフェロール類、さらにその代謝物のバイオアベイラビ
リティを確保できる６−クロマノールカルボン酸エステ
ル誘導体を含む経口投与剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の６−クロ
マノールカルボン酸エステル誘導体が、経口投与により
トコトリエノールないしトコフェロールの高いバイオア
ベイラビリティの確保を可能にすることを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明にかかる経口
投与剤は、一般式（Ｉ）で表される水溶性６−クロマノ
ールカルボン酸エステル誘導体を含む。

【００１０】

【化３】（式中Ｒ_２は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味
する。Ｒ_１，Ｒ_３は水素原子またはメチル基を意味す
る。Ｒ_４は式IIで示される残基である。）

【００１１】

【化４】

【００１２】また、本発明において、窒素置換基を有す
るカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、
Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、
ピリジンカルボン酸及びそれらのハロゲン化水素酸塩ま
たはアルキルスルホン酸塩の残基からなる群より選択さ
れる少なくとも一種であることが好適である。

【００１３】なお、一般式（Ｉ）で表される誘導体がト
コトリエノール誘導体である場合は、クロマノール骨格
の２位に不斉炭素を有するので、ｄ，ｄｌ体などの立体
異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体を包含す
るものである。また、トコトリエノールはクロマノール
骨格のメチル基の置換数と置換部位によって、α，β，
γ，δ−トコトリエノールの四種類に分類されている
が、本発明の誘導体はこれらのいずれに対応するもので
もよい。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明の好適な実施形態に
ついて説明する。本発明において、窒素置換基を有する
カルボン酸残基Ｒ_２は、窒素原子に対し水素原子ない
し、１または２のアルキル基、アシル基が結合したもの
が好適である。このアルキル基としては、炭素数１〜６
の直鎖、もしくは分枝のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、n−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル
基、１−メチルプロピル基、tert−ブチル基、１−エチ
ルプロピル基、イソアミル基などを例示することが可能
であり、特にメチル基、エチル基が好ましい。また、ア
シル基を有する場合の炭化水素鎖も同様に定義可能であ
る。

【００１５】アミノ基とカルボニル基の間は、好ましく
は炭素数１〜７の直鎖、分枝または環状のアルキレン基
で結合される。分枝状のアルキレン基とは、例えばイソ
プロピル、イソブチル、tert−ブチル、１−エチルプロ
ピルなどのアルキル基から誘導されたアルキレン基を意
味する。環状アルキレン基とは、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環など
を構造中に含むアルキレン基を意味する。アルキレン基
として特に好ましいのは、メチレン基あるいはエチレン
基である。

【００１６】ハロゲン化水素酸塩としては、ＨＣｌ塩、
ＨＢｒ塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン化
水素酸塩は結晶化ないし固形化する場合が多く、製剤に
あたっての取り扱いが容易になるという利点がある。ま
た、アルキルスルホン酸塩としては、メタンスルホン酸
等が例示される。このアルキルスルホン酸塩とした場合
には、吸湿性の低い固形化が可能である。

【００１７】本発明において経口投与により体内でトコ
フェロールを生じる水溶性６−クロマノールカルボン酸
エステル誘導体としては、特開平２−１４９５７６、特
開平２−１４９５７７、特開平１−１２１２８４、ある
いは特開平１−１２１２８５に示されるものが例示され
る。しかし、これらの文献は、実質的に注射投与の場合
のみが想定され、消化器系を介して吸収される経口投与
の際の有効性、バイオアベイラビリティーについてはま
ったく検討されていない。

【００１８】また、本発明において、経口投与により体
内でトコトリエノールを生じる６−クロマノールカルボ
ン酸エステル誘導体の製造方法としては、以下のような
ものが例示される。

【００１９】

【化３】

【００２０】一般式（II）で表されるトコトリエノール
類と、窒素置換基を有するカルボン酸、もしくはその反
応性酸誘導体、またはこれらのハロゲン化水素酸塩と
を、常法によりエステル化反応を行うことにより、本発
明の目的物質（Ｉ）を得ることができる。トコトリエノ
ール類のエステル化反応は常法に従うが、１級、２級ア
ミノ基あるいは側鎖に水酸基、チオール基を有するアミ
ノ酸のエステル化を行う際は、tert-ブトキシカルボニ
ル基（以下、ｔ−ＢＯＣ基という）、ベンジルオキシカ
ルボニル基（以下、Ｚ基という）などの適切な保護基で
保護して用いることが好ましい。

【００２１】また、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸はハロ
ゲン化水素酸塩を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（以下、ＤＣＣという）、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミド
オキザレート（以下、ＤＳＯという）などの活性エステ
ル化試薬の存在下に反応を行うことが好ましい。この際
の溶媒としては、無水ピリジンが好ましい。また、反応
性酸誘導体を用いる方法では、酸ハロゲナイト、特に酸
クロリドを用いる方法が好ましい。この際の溶媒として
は、無水ベンゼン−無水ピリジン混合物が好ましい。ハ
ロゲン化水素酸塩及びアルキルスルホン酸塩は、常法に
より遊離のアミノ酸エステルとハロゲン化水素酸または
アルキルスルホン酸を反応させて製造する。また、Ｎ−
アシルアミノ酸エステルを製造した後、常法によりハロ
ゲン化水素酸で脱保護基化することによって、ハロゲン
化水素酸塩を製造することができる。

【００２２】なお、本発明にかかる６−クロマノールカ
ルボン酸エステル誘導体は、胆汁酸塩とすることも可能
である。ここで、胆汁酸塩とは、具体的には、タウロコ
ール酸、グリココール酸、コール酸、タウロデオキシコ
ール酸、デオキシコール酸、タウロケノデオキシコール
酸、グリコケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコー
ル酸の塩等をいう。そして、前記トコトリエノールカル
ボン酸エステルとこれらの胆汁酸を反応させて胆汁酸塩
を得ることができる。例えばメタノール、エタノール、
プロパノールなどの低級アルコール系の溶媒を用い、反
応終了後、溶媒を減圧下で留去することによりトコトリ
エノールカルボン酸エステル胆汁酸塩を得ることができ
る。

【００２３】本発明で得られる目的物質（Ｉ）は、水溶
液として経口投与した場合にも、バイオアベイラビリテ
ィーは消化器系での影響をほとんど受けず、生体内に広
範囲に存在する加水分解酵素で容易に加水分解されてト
コトリエノールあるいはトコフェロールなどを生成す
る。また、ハロゲン化水素酸塩及びアルキルスルホン酸
塩は結晶性の粉末であり、製剤技術上、取り扱いが容易
且つ簡便であり、比較的高い水溶性を有する。

【００２４】

【実施例】以下、本発明の好適な実施例について説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００２５】まず、水溶性クロマノールカルボン酸エス
テル誘導体として特に好適なトコトリエノールカルボン
酸エステル誘導体の調製例を示す。実施例１〜１８下記製造方法Ａ〜Ｄに示す方法により、表１、表３に示
すトコトリエノール誘導体を製造した。また、表１に示
す化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表２に示す。

【００２６】［製造方法Ａ］アミノ酸０．１molを蒸留
水−ジオキサン（１：１，v／v）１００mlに溶解し、ト
リエチルアミン３０mlを加え、さらにジ−tert−ブチル
ジカルボネートを徐々に加え、３０分間室温で攪拌す
る。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム水
溶液（０．５Ｍ）５０mlを加え、酢酸エチル１００mlで
洗う。酢酸エチル層を５０mlの炭酸水素ナトリウム液で
洗い、水層を合わせて氷冷下でクエン酸水溶液（０．５
Ｍ）を加えて酸性（ｐＨ３）とし、塩化ナトリウムを飽
和させた後、酢酸エチルで抽出する（１００ml×３
回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に
溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエーテルを加え
るか、または冷却にて結晶化させてＮ−ｔ−ＢＯＣアミ
ノ酸を得る。

【００２７】アルゴンガス雰囲気下で、トコトリエノー
ル５mmol，Ｎ−ｔ−ＢＯＣアミノ酸５mmol、ＤＣＣ５mm
olを無水ピリジン３０mlに加え室温で２０時間攪拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可
溶性画分を抽出する（１００ml×２回）。抽出液を減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離溶媒；n−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で分
離精製し、トコトリエノールＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸
エステルを得る。

【００２８】トコトリエノールＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ
酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキサ
ン（２．５〜４．０Ｎ）を塩酸量がエステルの２０倍モ
ル量に相当する量加え、１時間攪拌後、減圧下溶媒を留
去する。残渣をアセトン−メタノール系または酢酸エチ
ル−メタノール系で再結晶して、トコトリエノールアミ
ノ酸の塩酸塩を得る。

【００２９】［製造方法Ｂ］トコトリエノールアミノ酸
の塩酸塩３mmolを水１５０mlに加え、炭酸水素ナトリウ
ムを加えて溶液のｐＨを７〜８にした後に、酢酸エチル
で抽出する（１００ml×３回）。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、油状のトコトリエ
ノールアミノ酸を得る。

【００３０】［製造方法Ｃ］アルゴンガス雰囲気下で、
トコトリエノール５mmol、塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ酸５mmol、ＤＣＣ５mmolを無水ピリジン３０mlに加
え、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残
渣を蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて溶液
のｐＨを７〜８にした後、酢酸エチルで抽出する（１０
０ml×３回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減
圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８：
２）で分離精製し、トコトリエノールＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ酸を得る。

【００３１】［製造方法Ｄ］トコトリエノールアミノ酸
またはトコトリエノールＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２
mmolをアセトン２０mlに溶解し、塩酸−ジオキサン
（２．５〜４．０Ｎ）を塩酸量がエステルの１０倍モル
量に相当する量、またはアルキルスルホン酸２mmolを加
え、減圧下溶媒を留去する。残渣をアセトン−メタノー
ル系または酢酸エチル−メタノール系で再結晶して、ト
コトリエノールアミノ酸またはトコトリエノールＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノ酸の塩酸塩を得る。

【００３２】以下、本発明にかかる化合物の具体的化学
式及びその物性、製造方法について示す。なお、実施例
１〜７については、質量分析（ｍ／ｚ，ＦＡＢ−ＭＳ）
及び核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，δｐｐｍ，
内部標準ＴＭＳ）を表２に示す。

【００３３】

【表１】実施例化合物名Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３塩形状融点製造法１ d-α-トコトリエニル CH₃ NH₂CH₂CO- CH₃ HCl 白色結晶 167-173 A,D アミノアセテート塩酸塩２ d-α-トコトリエニル CH₃ CH₃NHCH₂CO- CH₃ HCl 白色結晶 170-173 A,D N-メチルアミノアセテート塩酸塩３ d-γ-トコトリエニル H NH₂CH₂CO- CH₃ HCl 白色結晶 195-198 A,D アミノアセテート塩酸塩４ d-γ-トコトリエニル H CH₃NHCH₂CO- CH₃ HCl 白色結晶 130-132 A,D N-メチルアミノアセテート塩酸塩５ d-α-トコトリエニル CH₃ (CH₃)₂NCH₂CO-CH₃ HCl 白色結晶 186-188 B,D N,N-シ゛メチルアミノアセテート塩酸塩６ d-γ-トコトリエニル H (CH₃)₂NCH₂CO- CH₃ HCl 白色結晶 160-161 B,D N,N-シ゛メチルアミノアセテート塩酸塩７ d-δ-トコトリエニル H (CH₃)₂NCH₂CO- H HCl 白色固形測定不能 A,D N,N-シ゛メチルアミノアセテート塩酸塩（吸湿性のため）

【００３４】

【表２】実施例質量分析 ^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル１ 482(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 8.76(2H,s),5.09(3H,m),4.09(2H,s),2.50(2H,t), 2.11-1.89(19H,m,including 2.02(3H,s),1.92(3H,s), 1.89(3H,s)),1.74-1.47(16H,m,including 1.67(3H,s),1.59(6H,s),1.55(3H,s)),1.27(3H,s) ２ 496(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 9.95(1H,s),5.10(3H,m),4.09(2H,s),2.80(3H,s), 2.56(2H,t),2.12-1.97(19H,m,including 2.07(3H,s), 2.00(3H,s),1.97(3H,s)),1.78-1.52(16H,m,including 1.67(3H,s),1.59(6H,s),1.56(3H,s)),1.27(3H,s) ３ 468(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 8.67(2H,s),6.61(1H,s),5.10(3H,m),4.04(2H,s), 2.60(2H,m),2.16-1.92(16H,m,including 2.02(3H,s), 1.92(3H,s)),1.69-1.49(16H,m,including 1.67(3H,s),1.58(6H,s),1.55(3H,s)),1.24(3H,s) ４ 482(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 10.01(1H,s),6.66(1H,s),5.11(3H,m),4.04(2H,s), 2.81(3H,s),2.66(2H,m),2.10-1.95(16H,m,including 2.08(3H,s),2.01(3H,s)),1.69-1.49(16H,m,including 1.67(3H,s),1.59(6H,s),1.56(3H,s)),1.24(3H,s) ５ 510(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 5.10(3H,m),4.60(2H,s),3.06(6H,s),2.64(2H,t), 2.15-1.93(19H,m,including 2.11(3H,s),2.04(3H,s), 2.01(3H,s)),1.85-1.54(16H,m,including 1.65(3H,s),1.58(3H,s),1.56(3H,s)),1.27(3H,s) ６ 496(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 6.63(1H,s),5.10(3H,m),4.21(2H,s),3.09(6H,s), 2.72(2H,m),2.13-1.95(16H,m,including 2.12(3H,s), 2.02(3H,s)),1.81-1.59(16H,m,including 1.68(3H,s),1.60(6H,s),1.59(3H,s)),1.28(3H,s) ７ 482(M-HCl+H⁺) (in CDCl₃) 6.73(1H,s),6.69(1H,s),5.12(3H,m),4.15(2H,s), 3.08(6H,s),2.74(2H,m),2.16-1.90(13H,m,including 2.16(3H,s)),1.86-1.52(16H,m,including 1.67(3H,s),1.60(6H,s),1.56(3H,s)),1.28(3H,s)

【００３５】一般にトコトリエノール類は、非常に粘性
の高い油状物質であり、正確な秤量を含め、取り扱いが
困難である。これに対し、本発明のトコトリエノールカ
ルボン酸エステル誘導体のハロゲン化水素塩は、前記実
施例１〜７のように結晶ないし固形となり、取り扱いが
極めて簡便となる利点を有する。この点、前記従来のト
コトリエノールコハク酸エステルなどは、油状ないしワ
ックス状であり、取り扱いは一般のトコトリエノール類
と同様困難であり、ハロゲン化水素塩は本発明の特に好
ましい形態として特筆される。

【００３６】

【表３】実施例化合物名Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３性状質量分析製造法８ d-α-トコトリエニル CH₃ N-t-BOC-NHCH₂CO- CH₃ 油状 582 Ａ N-t-BOC-アミノアセテート９ d-α-トコトリエニル CH₃ N-t-BOC-N(CH₃)CH₂CO- CH₃ 油状 596 Ａ N-t-BOC-N-メチルアミノアセテート 10 d-γ-トコトリエニル H N-t-BOC-NHCH₂CO- CH₃ 油状 568 Ａ N-t-BOC-アミノアセテート 11 d-γ-トコトリエニル H N-t-BOC-N(CH₃)CH₂CO- CH₃ 油状 582 Ａ N-t-BOC-N-メチルアミノアセテート 12 d-α-トコトリエニル CH₃NH₂CH₂CO- CH₃ 油状 482 Ｃアミノアセテート 13 d-α-トコトリエニル CH₃ CH₃NHCH₂CO- CH₃ 油状 496 Ｃ N-メチルアミノアセテート 14 d-γ-トコトリエニル H NH₂CH₂CO- CH₃ 油状 468 Ｃアミノアセテート 15 d-γ-トコトリエニル H CH₃NHCH₂CO- CH₃ 油状 482 Ｃ N-メチルアミノアセテート 16 d-α-トコトリエニル CH₃ (CH₃)₂NCH₂CO- CH₃ 油状 510 Ｃ N,N-シ゛メチルアミノアセテート 17 d-γ-トコトリエニル H (CH₃)₂NCH₂CO- CH₃ 油状 496 Ｃ N,N-シ゛メチルアミノアセテート 18 d-δ-トコトリエニル H (CH₃)₂NCH₂CO- H 油状 482 Ｃ N,N-シ゛メチルアミノアセテート

【００３７】水溶性試験１）実験方法ｄ−α−トコトリエノール、ｄ−γ−トコトリエノー
ル、ｄ−δ−トコトリエノール、ｄ−α−トコトリエノ
ールアミノアセテート塩酸塩（実施例１：以下、ｄ−
α−Ｔ３ＡＡ）、ｄ−α−トコトリエノールＮ−メチ
ルアミノアセテート塩酸塩（実施例２：以下、ｄ−α−
Ｔ３ＭＡ）、ｄ−α−トコトリエノールＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノアセテート塩酸塩（実施例５：以下、ｄ−α−
Ｔ３ＤＭＡ），ｄ−γ−トコトリエノールアミノアセ
テート塩酸塩（実施例３：以下、ｄ−γ−Ｔ３ＡＡ）、
ｄ−γ−トコトリエノールＮ−メチルアミノアセテー
ト塩酸塩（実施例４：以下、ｄ−γ−Ｔ３ＭＡ）、ｄ−
γ−トコトリエノールＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテ
ート塩酸塩（実施例６：以下、ｄ−γ−Ｔ３ＤＭＡ）、
ｄ−δ−トコトリエノールＮ，Ｎ−ジメチルアミノア
セテート塩酸塩（実施例７：以下、ｄ−δ−Ｔ３ＤＭ
Ａ）のそれぞれ０．２５０mmolをメスフラスコにとり、
蒸留水を加えて５mlとし、２０℃、２４時間攪拌後、溶
液中の各添加化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で測定した。

【００３８】２）結果ｄ−α−トコトリエノール、d−γ−トコトリエノール
及びｄ−δ−トコトリエノールはいずれもＨＰＬＣの検
出限界以下で、溶解度は測定できなかった。ｄ−α−Ｔ
３ＡＡ，ｄ−α−Ｔ３ＭＡ，ｄ−γ−Ｔ３ＡＡ，ｄ−γ
−Ｔ３ＭＡ，ｄ−γ−Ｔ３ＤＭＡ及びｄ−δ−Ｔ３ＤＭ
Ａはいずれも溶液となり、溶解度は５０ｍＭ以上であっ
た。

【００３９】加水分解性実験１）方法ＳＤ系ラット肝臓ミクロソーム及びラット血漿の等張リ
ン酸緩衝液に、ｄ−α−トコトリエノールＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノアセテート塩酸塩（実施例５：以下、ｄ−
α−Ｔ３ＤＭＡ）、ｄ−α−トコトリエノールＮ−メ
チルアミノアセテート塩酸塩（実施例２：以下、ｄ−α
−Ｔ３ＭＡ）、ｄ−γ−トコトリエノールＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノアセテート塩酸塩（実施例６：以下、ｄ−
γ−Ｔ３ＤＭＡ）、ｄ−γ−トコトリエノールＮ−メ
チルアミノアセテート塩酸塩（実施例４：以下、ｄ−γ
−Ｔ３ＭＡ）、ｄ−γ−トコトリエノールアミノアセテ
ート塩酸塩（実施例３：以下、ｄ−γ−Ｔ３ＡＡ）を添
加し、３７℃で経時的に反応溶液中に生成するｄ−α−
トコトリエノール及びｄ−γ−トコトリエノールを高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。

【００４０】比較例として、同様にｄ−α−トコトリエ
ノールコハク酸エステル（以下、ｄ−α−Ｔ３Ｓ）とｄ
−γ−トコトリエノールコハク酸エステル（以下、ｄ−
γ−Ｔ３Ｓ）について加水分解実験を行った。ＨＰＬＣ条件：カラムはＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＵＧ
１２０、移動相はメタノール−アセトニトリル（５：５
ｖ／ｖ）、流速０．７ml/min、検出は２８３nmの吸光度
と蛍光光度（励起２９８nm、蛍光３２５nm）で行った。

【００４１】２）結果ラット肝ミクロソーム及びラット血漿溶液におけるｄ−
α-トコトリエノール及びｄ−γ−トコトリエノールの
生成のMichaelis-Mentenモデルに従った速度論パラメー
タを表４及び表５に示した。

【００４２】

【表４】肝臓ミクロソーム Km(×10^-3M) Vmax(×10^-6M/min) Vmax/Km(×10^-3min^-1) d-α-T3DMA 5.966 146.5 24.55 d-α-T3MA 0.1691 1.878 11.11d-α-T3S 0.03027 0.05588 1.846 d-γ-T3DMA 5.575 323.0 56.10 d-γ-T3MA 2.097 120.4 57.42 d-γ-T3AA 1.563 77.16 49.38d-γ-T3S 0.02207 0.7161 32.44

【００４３】

【表５】血漿 Km(×10^-3M) Vmax(×10^-6M/min) Vmax/Km(×10^-3min^-1) d-α-T3DMA 0.7930 0.09187 0.1159 d-α-T3MA 1.549 0.5808 0.3749d-α-T3S 0.5065 0.04946 0.09767 d-γ-T3DMA 0.7860 7.592 9.659 d-γ-T3MA 12.71 51.78 4.074 d-γ-T3AA 5.507 35.94 6.527d-γ-T3S 1.052 1.945 1.849

【００４４】トコトリエノールの窒素置換基を有するカ
ルボン酸エステルはトコトリエノールコハク酸エステル
に比較して速やかにトコトリエノールを生成した。この
加水分解反応はエステラーゼ阻害剤で強く阻害される
（図１参照）ことから、エステラーゼで触媒されること
が明らかになった。本発明化合物は、従来のコハク酸エ
ステルに比較してトコトリエノールの優れた誘導体であ
ることが理解される。

【００４５】次に、本発明者らは水溶性６−クロマノー
ルカルボン酸エステル誘導体を経口投与し、そのバイオ
アベイラビリティーについて検討を行った。［経口投与試験］実験例１ラットにおけるｄ−γ−tocotrienyl N,N-dimethylami
noacetate hydrochloride (γ−Ｔ３ＤＭＡ)の経口投
与によるγ−トコトリエノールのバイオアベイラビリテ
ィの確保ＳＤ雄性ラット（体重３２０−３６５ｇ）を３匹一群と
し、薬物投与前１６時間飼料を氷砂糖に変更して用い
た。γ−Ｔ３ＤＭＡ投与液（γ−Ｔ３ＤＭＡ）はその水
溶液を、γ−Ｔ３投与液（γ−Ｔ３−Ｈ）は界面活性剤
ＨＣＯ−１０を用いて可溶化した水溶液を用いた。薬物
溶液を経口投与し、経時的に外頚静脈より採血後、血漿
中のγ−Ｔ３量をＨＰＬＣで測定した。図２にそれぞれ
の血漿中γ−Ｔ３の経時変化を示した。また、ファルマ
コキネティクパラメータを表６に示した。γ−Ｔ３ＤＭ
Ａ投与とγ−Ｔ３−Ｈ投与の血漿中のレベルは、ともに
投与４時間でＣｍａｘとなり、投与８時間までは両投与
間に有意の差は観察されなかった。絶対的バイオアベイ
ラビリティはγ−Ｔ３ＤＭＡ投与で２０．７±１．４
％、γ−Ｔ３−Ｈ投与で１７．０±４．４％となり、両
投与間には有意の差が認められない。このように、γ−
Ｔ３ＤＭＡは可溶化剤ＨＣＯ−６０を必要としないで、
ＨＣＯ−６０で可溶化したγ−Ｔ３と同等のバイオアベ
イラビリティを確保できる経口投与剤として機能するこ
とが明らかとなった。

【００４６】

【表６】投与薬物化合物 γ−Ｔ３−Ｈ γ−Ｔ３−Ｈ γ−Ｔ３ＤＭＡ投与方法（静注）（経口）（経口）Ｃ_ｍａｘ 175±41 3.06±1.06 2.91±0.379 (nmol・ml^-1) Ｔ_ｍａｘ（ｈ） 0.25 4.0 4.0 ＡＵＣ 97±11 16.5±4.30 20.1±1.40 (nmol・h・ml^-1) ＭＲＴ（ｈ） 2.00±0.27 5.51±0.55 7.72±0.35Ｆ（％） 100±11.3 17.0±4.4 20.7±1.4

【００４７】なお、ファルマコキネティクパラメータは
４匹の平均値と標準偏差を表す。投与量はγ−Ｔ３当量
２５mg/kgである。また、Ｆ（％）は下記式１で求め
た。

【００４８】

【数１】

【００４９】実験例２ラットにおけるｄ−γ−tocopheryl N,N-dimethylamin
oacetate hydrochloride (γ−ＴＤＭＡ)の経口投与
によるγ−トコフェロールのバイオアベイラビリティの
確保ＳＤ雄性ラット（体重３２０−３６５ｇ）を３匹一群と
し、薬物投与前１６時間飼料を氷砂糖に変更して用い
た。γ−ＴＤＭＡ投与液（γ−tocopherol）を経口投与
し、経時的に外頚静脈より採血後、血漿中のγ−トコフ
ェロール量をＨＰＬＣで測定した。図３に血漿中γ−ト
コフェロールの経時変化を示した。この結果、前記トコ
トリエノールの場合と同様に、本発明の水溶性６−クロ
マノールカルボン酸エステルの投与によりγ−トコフェ
ロールのバイオアベイラビリティーの確保が可能である
ことが示された。

【００５０】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる経口
投与剤によれば、水溶性６−クロマノールカルボン酸エ
ステル誘導体を投与することにより、トコトリエノー
ル、トコフェロールないしその代謝物のバイオアベイラ
ビリティーの向上が図られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】トコトリエノールカルボン酸エステル誘導体の
加水分解反応に対するエステラーゼ阻害剤の影響の説明
図である。

【図２】ｄ−γ−Ｔ３ＤＭＡとｄ−γ−Ｔ３を経口投与
した場合のラット体内動態を検討した結果の説明図であ
る。

【図３】ｄ−γ−ＴＤＭＡを経口投与した場合のラット
体内動態を検討した結果の説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/02 １０９Ａ６１Ｐ 3/02 １０９ 3/06 3/06 9/10 9/10 25/28 25/28 35/00 35/00 37/04 37/04 // Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２ 405/12 405/12 (72)発明者今井一洋東京都世田谷区代田６丁目15番18号 (72)発明者藤原道弘福岡県福岡市中央区梅光園２丁目17番14号Ｆターム(参考） 4C062 FF21 FF30 4C063 AA01 BB08 CC79 DD12 EE01 4C076 AA12 BB01 CC22 CC42 DD51 DD57 DD60 EE59 FF15 GG46 4C086 AA01 AA02 BA08 BA09 BC17 GA02 GA08 MA01 MA04 MA17 MA52 NA02 NA10 NA15 ZA16 ZA45 ZB09 ZB26 ZC29 ZC33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される水溶性６−クロ
マノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤。【化１】（式中Ｒ_２は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味
する。Ｒ_１，Ｒ_３は水素原子またはメチル基を意味す
る。Ｒ_４は式IIで示される残基である。）【化２】
【請求項２】請求項１記載の経口投与剤において、窒
素置換基を有するカルボン酸残基Ｒ_２が、アミノ酸、Ｎ
−アシルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアミノ酸、ピリジンカルボン酸及びそれらのハ
ロゲン化水素酸塩またはアルキルスルホン酸塩の残基か
らなる群より選択される少なくとも一種であることを特
徴とする水溶性６−クロマノールカルボン酸エステル誘
導体を含む経口投与剤。