JPH02149577A - トコフェロール アミノアルキルカルボン酸エステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品として優れた作用を有するトコフェロ
ール　アミノアルキルカルボン酸エステルおよびそのハ
ロゲン化水素酸塩に関する。

〔従来の技術および技術的課題〕

トコフェロール製剤としては、酸化に安定な酢酸エステ
ルや、ニコチン酸エステルなどのトコフェロールエステ
ル類が医療用として用いられている。これらのエステル
類は遊離型トコフェロールと同様に水に不溶性の油状ま
たは固形状の化合物である。

従って、トコフェロールまたはそのエステルの水溶性製
剤の調製には、大量の非イオン性界面活性剤の添加によ
る可溶化の方法が通常用いられている。しかし、大量の
界面活性剤の使用は、ショックまたは溶血性などの好ま
しくない問題があり、注射剤、点眼剤としては適さない
。

そこで、比較的高い水溶性を有し、生体内で、容易に加
水分解され遊離のトコフェロールを生成するようなビタ
ミンＥ誘導体が求められている。

従来、トコフェロールのアミノアルキルカルボン酸エス
テルとしては、例えばトコフェロールのアミノ酸エステ
ルが知られている（特開昭５８−２０３９８２）。しか
しながら、これらの化合物は、室温で油状あるいはワッ
クス状であり、前述の見地から、医薬としての注射剤の
目的にはあわない。

〔発明の構成および効果〕

そこで、本発明者等は、このような条件を満足するトコ
フェロール誘導体の開発を目的として、長年にわたり種
々探索研究を重ねた結果、ようやく上記の目的を満足す
る新規なトコフェロール誘導体を見い出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表されるトコ
フェロール　アミノアルキルカルボン酸エステルまたは
そのハロゲン化水素酸塩に係るものである。

（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味し
、Ｒ２，Ｒ３は水素原子またはメチル基を意味する。Ｘ
は炭素数１〜７の直鎮、分岐または環状のアルキル基か
ら誘導されたアルキレン基を意味する。） 一般式（Ｉ）におけるＲ′の定義にみられる低級アルキ
ル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブ゛ロピル
、ｔｅｒｔ−ブチノペｎ−ペンチノベ　１−エチルブロ
ビノベイソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることがで
きるが、最も好ましいものは、メチル基、エチル基であ
る。

Ｘは炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキル基
から誘導されたアルキレン基を意味する。分岐状のアル
キル基から誘導されたアルキレン基とは、例えば、イソ
プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチノペ　１−エチ
ルプロピルなどから誘導されたアルキレン基をいう。

環状のアルキル基から誘導されたアルキレンキル基から
誘導されるアルキレン基をも包含する。好ましいアルキ
レン基を挙げれば、炭素数２〜５の直鎮状のアルキル基
から誘導されるアルキレン基を挙げることができる。特
にＲ１が水素原子である場合、炭素数３〜７、更に好ま
しくは炭素数３〜５の直鎮のアルキレン基が最も好まし
い。

ハロゲン化水素酸塩として、好ましいものを挙げれば、
ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩などを挙げることができる。

Ｒ２，Ｒ３についてはいずれもメチル基である場合、即
ちα−トコフェロール誘導体が最も好ましい。

従って、最も好ましい化合物群としては、Ｒ２゜Ｒ３が
いずれもメチル基であり、Ｒ１が水素原子、メチル又は
エチル基であり、かつＸが炭素数１〜７の直鎖、分岐又
は環状のアルキル基から誘導されたアルキレン基の場合
である。

上記の場合、Ｒ′が水素原子である場合は、Ｘは炭素数
３〜７、更に好ましくは炭素数３〜５の直鎮のアルキレ
ン基の場合が最も好ましい。

一般式（Ｉ）で表されるトコフェロール誘導体は、クロ
マノール環の２位に不整炭素を有するので、ｄ、　　ｄ
ｌ１体などの立体異性体が存在するが、本発明は、これ
らの異性体の何れをも含むことはいうまでもない。

本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法を述べれば以下の通りである。

Ｒ′ （式中、Ｒ２，Ｒ３は前記の意味を有する）（式中、Ｒ
’およびＸは前記の意味を有する）［ すなわち、一般式（ＩＩ）で表されるトコフェロール類
と、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルキルカルボ
ン酸、若しくはその反応性酸誘導体、またはこれらのハ
ロゲン化水素酸塩のいずれかと常法によりエステル化反
応を行うことにより、容易に本発明の目的物質（１）を
得ることができる。

常法に従うが、遊離アミノアルキルカルボン酸を用いて
直接、エステル化を行う際は、通常ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）　、Ｎ、Ｎ’−ジサクシニミド
オギザレート（ＤＳＯ）　などの活性エステル化試薬の
存在下に反応を行うことが好ましい結果を与える。この
際溶媒としては、ピリジンが最も好ましい。

また、反応性酸誘導体を用いる方法においては、酸ハロ
ゲナイト、とりわけ酸クロライドを用いる方法が好まし
い結果を与える。

式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルキルカルボン酸は、
必要により例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（
ＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ＞ＭＵｆ、
：、は２−ニトロベンゼンスルホニル基などでアミノ基
を保護したアミノアルキルカルボン酸を用い、反応終了
後、脱保護基化することが好ましい。

ナオ、トコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エス
テルのハロゲン化水素酸塩を製造する場合は、−旦エス
テル体を製造し、その後、常法によりハロゲン化水素酸
塩としてもよいし、あらかじめ、出発物質として一般式
（ＩＩＩ）で表されるアミノアルキルカルボン酸のハロ
ゲン化水素酸塩を用いてもよい。

本発明で得られた目的物質は、生体内で容易に加水分解
され、遊離型のトコフェロールを生成する。

また、ハロゲン化水素酸塩は、結晶性の粉末であり、製
剤技術上取り扱いが容易且つ簡便であり、比較的高い水
溶性を有する。

本発明によって得られるトコフェロール　アミノアルキ
ルカルボン酸エステルまたはそのハロゲン化水素酸塩は
、それ自体上記の如く有用性の高いトコフェロール誘導
体であり、医薬品として価値が高いが、更にこれらの化
合物を出発物質として、胆汁酸塩を製造することが可能
である。

胆汁酸塩とは、具体的には、例えばタウロコール酸、グ
リココール酸、コール酸、タウロデオキシコール酸、グ
リコデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロケノ
デオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、ウル
ソデオキシコール酸の塩をいい、次の化学構造式で示さ
れる。

（ｒＶ） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記の意味を有し
、ＢＡは胆汁酸を意味する。） 具体的に胆汁酸塩（ＩＶ）を製造する方法を述べれば以
下の通りである。

（式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記の意味を有
すＤＶ） すなわち、一般式（Ｉ）で表されるトコフェロール　ア
ミノアルキルカルボン酸エステルと胆汁酸を反応させて
胆汁酸塩（ＩＶ）を得る。本方法は、常法によるが、例
えばメタノール、エタノール、プロパツールなどの低級
アルコール系の溶媒を用いて反応を行い、反応終了後、
溶媒を減圧下で留去して目的物声を得ることができる。

（Ｖ） （式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’およびＸは前記の意味を
有し、Ｙはハロゲン化水素を意味する） （ＩＶ） すなわち、本方法は、一般式（Ｖ）で表されるトコフェ
ロール　アミノアルキルカルボン酸エステルのハロゲン
化水素酸塩と、胆汁酸のアルカリ金属塩を反応させて、
胆汁酸塩（ｒＶ）を得る。本方法は、常法によるが、例
えばメタノール、エタノール、プロパツールなどの低級
アルコール系溶媒中で反応を行い、反応終了後脱塩し、
次いで溶媒を留去して目的物質を得ることができる。

ハロゲン化水素は、具体的には、ＨＣＩ　５ＨＢｒを意
味する。

胆汁酸のアルカリ金属塩は胆汁酸のナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩などを挙げることができるが、ナ
トリウム塩が最も好ましい。

具体的には、タウロコール酸ナトリウム、グリココール
酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロデオキシコ
ール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム
、デオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコ
ール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリ
ウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウムなどを挙げる
ことができる。

この胆汁酸塩（ＩＶ）は、水に易溶で、１００ｍＭ以上
の溶液調製が可能であり、溶血性が極めて低いという特
徴を有しており、トコフェロール誘導体としては極めて
価値が高い。

本発明化合物を主剤として注射剤、点滴剤、点眼剤、シ
ロップ剤などを調製する場合、常法により必要ならばｐ
Ｈ調整剤、緩衝剤、などを添加し、常法により非経口製
剤とし、１日１〜数回投与する。

〔実　施　例〕

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことはいうまでもない。

実施例１〜１２ 下記の製造方法Ａ−Ｃに示す方法により表１−１及び表
１−２に示す各種トコフェロールアミノアルキルカルボ
ン酸エステル又はそのハロゲン化水素酸塩を製造した。

製造方法Ａ アミノアルキルカルボン酸０．１モル量を水−ジオキサ
ン（１：１．　ｖ／ｖ）　１０ｈ＋Ａ’に溶解し、トリ
エチルアミンを３０ｍ７！加え、ジーｔｅｒｔ−プチル
ジカルボネー）２６ｇを徐々に加え３０分間室温で撹拌
する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液（０，５Ｍ）５０ｍＡ’を加え酢酸エチル１００
−で洗う。酢酸エチル層を５０ｍｊ！の炭酸水素ナトリ
ウム液で洗い、水層を合わせ水冷下でクエン酸水溶液（
０，５Ｍ）を加えて酸性（ｐＨ３）　とし、塩化ナトリ
ウムを飽和させた後酢酸エチル１００−で３回抽出する
。酢酸エチル層を無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水後減圧
下溶媒を留去し、油状残渣を１ｓｏ−プロピルエーテル
あるいは冷却によって結晶化させて、ＢＯＣ−アミノア
ルキルカルボン酸の白色結晶を得る。収率は９７〜９８
％であった。

トコフェロール２Ｑｍｍｏｌ、　　ＢＯＣ−アミノアル
キルカルボン酸２Ｑｍｍｏｌ、　ＤＣＣ４，１３ｇ（２
０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン１００ｍ１！に加え室温で
２４時間撹拌する。

溶媒を５０℃減圧下留去し、残渣に１ｓｏ−プロピルエ
ーテルを加え可溶分画を抽出する（１００ｍｆｘ２回）
。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、１ＳＯ−プロビルエ−フル：ｎ−ヘキサン
、１：４　Ｖ／ν）で分離精製して、油状のトコフェロ
ールＢＯＣ−アミノアルキルカルボン酸エステルを得る
。

トコフェロールＢＯＣ−アミノアルキルカルボン酸エス
テルを少量のアセトンに溶解し、塩酸ジオキサン（２，
９〜４．２Ｎ）を塩酸量がエステルの２０倍モル量に相
当する量加え３０分間撹拌後減圧下溶媒を留去する。残
渣をアセトン−メタノール系で再結晶して、トコフェロ
ール　アミノアルキルカルボン酸エステルの塩酸塩を得
る。

製造方法Ｂ トコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステルを
少量のメタノールまたはアセトンに溶解し、エステルの
約１０倍モル量の塩酸を含む塩酸−メタノール液または
塩酸−ジオキサン液を加え溶媒を減圧下留去して残渣を
アセトン−メタノール系で再結晶して、トコフェロール
アミノアルキルカルボン酸エステルの塩酸塩を得る。

トコフェロール　アミノアルキルカルボン酸エステルの
塩酸塩５ｍｍｏｌを水２００ｍ１に加え、炭酸水素ナト
リウムを加えｐＨ７とする。酢酸エチル１００　ｍｌで
３回抽出し、無水硫酸ナトリウムを加え脱水減滅圧下溶
媒を留去し、油状のトコフェロール　アミノアルキルカ
ルボン酸を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を意味
   し、Ｒ＾２、Ｒ＾３は水素原子またはメチル基を意味す
   る。Ｘは炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキ
   ル基から誘導されたアルキレン基を意味する。） で表されるトコフェロールアミノアルキルカルボン酸エ
   ステルおよびそのハロゲン化水素酸塩。