JPH05221941A - カルボン酸エステル保護基、それらの生成法、それらの官能基へのカップリング及びそれらの使用 - Google Patents
カルボン酸エステル保護基、それらの生成法、それらの官能基へのカップリング及びそれらの使用Info
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- JPH05221941A JPH05221941A JP4267158A JP26715892A JPH05221941A JP H05221941 A JPH05221941 A JP H05221941A JP 4267158 A JP4267158 A JP 4267158A JP 26715892 A JP26715892 A JP 26715892A JP H05221941 A JPH05221941 A JP H05221941A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 有機化合物の官能基を保護するために用いら
れる化合物の提供 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒは非分枝鎖状または分枝鎖状の有機基であっ
て、脂肪族または芳香脂肪族の炭化水素結合間の極性員
子としてエーテル酸素、アミン窒素基または環状構造中
に組み込むことのできるエーテル基及びアミン基の両方
を含み、ここで全体の長さは２０員子を越えず、そして
ポリエチレングリコール〔(Ｃ2Ｈ−ＣＨ2−Ｏ)n〕の場
合、ｎは前記単位の員数を示す任意の整数であり、そし
てＲ′は少なくとも１個の官能基を有する脂肪族基また
は芳香脂肪族基である）を有する極性、親水性アルコー
ルのカルボン酸エステルは有機化合物の官能基中へ選択
的に導入され、リパーゼにより特異的に除去されるので
保護基として適当である。
れる化合物の提供 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒは非分枝鎖状または分枝鎖状の有機基であっ
て、脂肪族または芳香脂肪族の炭化水素結合間の極性員
子としてエーテル酸素、アミン窒素基または環状構造中
に組み込むことのできるエーテル基及びアミン基の両方
を含み、ここで全体の長さは２０員子を越えず、そして
ポリエチレングリコール〔(Ｃ2Ｈ−ＣＨ2−Ｏ)n〕の場
合、ｎは前記単位の員数を示す任意の整数であり、そし
てＲ′は少なくとも１個の官能基を有する脂肪族基また
は芳香脂肪族基である）を有する極性、親水性アルコー
ルのカルボン酸エステルは有機化合物の官能基中へ選択
的に導入され、リパーゼにより特異的に除去されるので
保護基として適当である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は官能基を保護するために
有機化合物と結合された、極性、親水性アルコールのカ
ルボン酸エステル、保護基を生成するための方法、有機
化合物の官能基に保護基をカップリングさせる方法及び
リパーゼによって有機化合物から保護基を除去すること
に関する。
有機化合物と結合された、極性、親水性アルコールのカ
ルボン酸エステル、保護基を生成するための方法、有機
化合物の官能基に保護基をカップリングさせる方法及び
リパーゼによって有機化合物から保護基を除去すること
に関する。
【０００２】
【従来の技術】保護基は反応が所望の（保護されていな
い）位置でのみ起こるように試薬の攻撃に対して一時的
に保護することのできる複数の活性な中心を有する分子
の官能基による有機の基を意味するものとして理解され
る。反応が終了した時に保護基を選択的に除去すること
は可能である(Roempps Chemielexikon, Franckh Fachle
xikon erlag, 第５巻，p 3744〜3745，独国、シュトゥ
ットガルト）。
い）位置でのみ起こるように試薬の攻撃に対して一時的
に保護することのできる複数の活性な中心を有する分子
の官能基による有機の基を意味するものとして理解され
る。反応が終了した時に保護基を選択的に除去すること
は可能である(Roempps Chemielexikon, Franckh Fachle
xikon erlag, 第５巻，p 3744〜3745，独国、シュトゥ
ットガルト）。
【０００３】リパーゼは周知のようにグリセロールまた
は他のアルコールを有する脂肪酸のエステル及び脂肪族
アルコールを有するカルボン酸のエステルを分解するエ
ステル分解酵素である(G. M. Whitesides, C. H. Wong,
Angew. Cehm. 97(1985), 617)。
は他のアルコールを有する脂肪酸のエステル及び脂肪族
アルコールを有するカルボン酸のエステルを分解するエ
ステル分解酵素である(G. M. Whitesides, C. H. Wong,
Angew. Cehm. 97(1985), 617)。
【０００４】リパーゼはとりわけペプチドから保護基を
除去するのによく用いられる。例えば、アミノ酸及び非
極性アルコールから調製されるペプチドｎ−ヘプチル(h
ep)エステルは酵素的に分解することができる。これら
のエステルはリパーゼの自然の基質である(P. Braun,
H. Waldmann, W. Vogt, H. Kunz, Syntlett 1990, 10
5)。しかしながら、酵素的な分解性は構造に高度に依存
する。極端に疎水性のペプチドエステル、例えばＢｏｃ
−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＨｅｐのようなものは原理的にこ
れまで知られているリパーゼによって攻撃されない。
除去するのによく用いられる。例えば、アミノ酸及び非
極性アルコールから調製されるペプチドｎ−ヘプチル(h
ep)エステルは酵素的に分解することができる。これら
のエステルはリパーゼの自然の基質である(P. Braun,
H. Waldmann, W. Vogt, H. Kunz, Syntlett 1990, 10
5)。しかしながら、酵素的な分解性は構造に高度に依存
する。極端に疎水性のペプチドエステル、例えばＢｏｃ
−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＨｅｐのようなものは原理的にこ
れまで知られているリパーゼによって攻撃されない。
【０００５】日本国特許第１１９,２６０号の開示によ
ると親水性アルコールのカルボン酸エステルは、アミド
アシラーゼによって認識されるものである。しかしなが
ら酵素分解によって形成されるカルボン酸誘導体は保護
基としては使用されないがしかし別の反応物と反応して
アミドを生成する。
ると親水性アルコールのカルボン酸エステルは、アミド
アシラーゼによって認識されるものである。しかしなが
ら酵素分解によって形成されるカルボン酸誘導体は保護
基としては使用されないがしかし別の反応物と反応して
アミドを生成する。
【０００６】C. A. 95(19)1691902gには同様に前記酵素
分解が述べられているが、遊離酵素アミドアミラーゼの
かわりにアミドアシラーゼ活性を有する完全な微生物の
バシラスサークラン(Bacillus Circulans)M-1123-5が使
用されている。
分解が述べられているが、遊離酵素アミドアミラーゼの
かわりにアミドアシラーゼ活性を有する完全な微生物の
バシラスサークラン(Bacillus Circulans)M-1123-5が使
用されている。
【０００７】ここで驚くべきことに極性で親水性のアル
コールのカルボン酸エステルは、有機化合物の官能基の
中に選択的に導入することができ、リパーゼによって特
異的に除去されるので保護基として適していることがわ
かった。
コールのカルボン酸エステルは、有機化合物の官能基の
中に選択的に導入することができ、リパーゼによって特
異的に除去されるので保護基として適していることがわ
かった。
【０００８】〔発明の詳述〕本発明は、式Ｉ
【化２】 （式中、Ｒは非分枝鎖状または分枝鎖状の有機基であっ
て、脂肪族または芳香脂肪族の炭化水素結合間の極性員
子(aliphatic or araliphatic hydrocarbon bridge)と
してエーテル酸素、アミン窒素基または環構造中に組み
込むことのできるエーテル基及びアミン基の双方を含
み、ここで全体の長さは２０員子を越えず、そしてポリ
エチレングリコール〔(Ｃ2Ｈ−ＣＨ2−Ｏ)n〕の場合、
ｎは前記単位の数を示す任意の整数であり、そしてＲ′
は少なくとも１個の官能基を有する脂肪族基または芳香
脂肪族基である）を有する化合物に関する。
て、脂肪族または芳香脂肪族の炭化水素結合間の極性員
子(aliphatic or araliphatic hydrocarbon bridge)と
してエーテル酸素、アミン窒素基または環構造中に組み
込むことのできるエーテル基及びアミン基の双方を含
み、ここで全体の長さは２０員子を越えず、そしてポリ
エチレングリコール〔(Ｃ2Ｈ−ＣＨ2−Ｏ)n〕の場合、
ｎは前記単位の数を示す任意の整数であり、そしてＲ′
は少なくとも１個の官能基を有する脂肪族基または芳香
脂肪族基である）を有する化合物に関する。
【０００９】式Ｉを有する化合物の製造方法は、式Ｒ′
−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ′は前記のうちの一つである）を
有するカルボン酸を、式Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記のうちの一
つである）を有するアルコールと反応させてエステル化
によりエステルを得、そして生成した親水性で極性のア
ルコールのカルボン酸エステルを共沸エステル化の条件
で有機化合物の官能基と反応させることからなる。
−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ′は前記のうちの一つである）を
有するカルボン酸を、式Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記のうちの一
つである）を有するアルコールと反応させてエステル化
によりエステルを得、そして生成した親水性で極性のア
ルコールのカルボン酸エステルを共沸エステル化の条件
で有機化合物の官能基と反応させることからなる。
【００１０】極性の親水性アルコールから調製されるカ
ルボン酸エステルを保護基として使用するので、保護基
はリパーゼにより除去することができる。
ルボン酸エステルを保護基として使用するので、保護基
はリパーゼにより除去することができる。
【００１１】本発明を以下に詳細に述べる。
【００１２】芳香脂肪族として定義される有機炭化水素
化合物には芳香族基及び脂肪族基の両方が含まれる。
化合物には芳香族基及び脂肪族基の両方が含まれる。
【００１３】保護基は当業者に既知の方法で極性で親水
性のアルコールと任意の所望のカルボン酸から調製され
る。
性のアルコールと任意の所望のカルボン酸から調製され
る。
【００１４】本発明の保護基は非常に広い応用範囲を有
する。それらは複数の活性中心上に官能基を有する有機
化合物の分子とカップリングさせることができる。官能
基はヒドロキシル、チオール、アミノ、カルボニルまた
はカルボキシル基として規定されこれらは保護された形
態及び／または保護されていない形態で存在することが
できる。上述の分子は特に、アミノ酸、ペプチド、グリ
コペプチド、炭水化物または構造１
する。それらは複数の活性中心上に官能基を有する有機
化合物の分子とカップリングさせることができる。官能
基はヒドロキシル、チオール、アミノ、カルボニルまた
はカルボキシル基として規定されこれらは保護された形
態及び／または保護されていない形態で存在することが
できる。上述の分子は特に、アミノ酸、ペプチド、グリ
コペプチド、炭水化物または構造１
【化３】 を有するジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｄ
ｅｍ）とのそれらのエステル、構造２
ｅｍ）とのそれらのエステル、構造２
【化４】 を有する２−（モルホリノ）エチルエステル（ＭｏＥ
ｔ）とのそれらのエステル及び構造３
ｔ）とのそれらのエステル及び構造３
【化５】 を有するＰＥＧ（ポリエチレングリコール）とのそれら
のエステルである。
のエステルである。
【００１５】保護された官能基とは別に、分子はさらに
別の少なくとも１個の官能基を有しここで反応がかなり
起こる。１つの分子内に２個またはそれ以上の官能基が
ある場合他の保護基を上記の１個に加えて導入すること
ができる。このためには、同一のまたは異なった保護基
を使用することができる。
別の少なくとも１個の官能基を有しここで反応がかなり
起こる。１つの分子内に２個またはそれ以上の官能基が
ある場合他の保護基を上記の１個に加えて導入すること
ができる。このためには、同一のまたは異なった保護基
を使用することができる。
【００１６】ペプチドの大きさは、アミノ酸１〜１００
個が好ましいが特にアミノ酸１〜５０個が好ましくそし
てアミノ酸１〜２５個が非常に好ましい。
個が好ましいが特にアミノ酸１〜５０個が好ましくそし
てアミノ酸１〜２５個が非常に好ましい。
【００１７】Ｒ′−Ｃ＝Ｏが保護されているかまたは保
護されていないアミノ酸基またはペプチドアシル基であ
る場合、式Ｉの化合物は保護基として好ましく使用され
る。
護されていないアミノ酸基またはペプチドアシル基であ
る場合、式Ｉの化合物は保護基として好ましく使用され
る。
【００１８】アルコール部位Ｒが極性で親水性を有する
ことは式Ｉを有する化合物の特性であり、これは例えば
エチレングリコールエステル型のオリゴエーテル構造及
びポリエーテル構造またはアミン及び鎖中のエーテル基
によるものであるアシル基Ｒ′が疎水的特性を有する場
合でも、式Ｉの化合物は水または水含有溶媒に対してな
お十分な溶解性を有する。これは特にＮ末端と側鎖が保
護されていて、これらのカルボキシル基が上記のエステ
ル形態で保護されているアミノ酸エステル及びペプチド
エステルにあてはまる。
ことは式Ｉを有する化合物の特性であり、これは例えば
エチレングリコールエステル型のオリゴエーテル構造及
びポリエーテル構造またはアミン及び鎖中のエーテル基
によるものであるアシル基Ｒ′が疎水的特性を有する場
合でも、式Ｉの化合物は水または水含有溶媒に対してな
お十分な溶解性を有する。これは特にＮ末端と側鎖が保
護されていて、これらのカルボキシル基が上記のエステ
ル形態で保護されているアミノ酸エステル及びペプチド
エステルにあてはまる。
【００１９】本発明による保護基と反応物とのカップリ
ングは当業者に既知の方法によっても行われる。例えば
アミノ酸を共沸エステルの化の条件下でジエチレングリ
コールモノエチルエーテルと反応させる。反応はKunz及
びBuchholz(Chem. Ber. 112,1979, 2145)の方法またはB
uchholz及びKunz(Liebigs. Ann. Chem. 1983, 1859)の
方法と同様の方法でも実施される。これらの２つの方法
はＭｏＥｔの場合に使用されるのが好ましい。さらにカ
ップリングはMutter及びBayer(M. Mutter及びE. Bayer,
“The Peptides" 学会誌、１９７９年、第２章、ｐ２
８６〜３２９、ニューヨーク）により開発された方法に
より行うことができ、好ましくはポリエチレングリコー
ルの場合である。
ングは当業者に既知の方法によっても行われる。例えば
アミノ酸を共沸エステルの化の条件下でジエチレングリ
コールモノエチルエーテルと反応させる。反応はKunz及
びBuchholz(Chem. Ber. 112,1979, 2145)の方法またはB
uchholz及びKunz(Liebigs. Ann. Chem. 1983, 1859)の
方法と同様の方法でも実施される。これらの２つの方法
はＭｏＥｔの場合に使用されるのが好ましい。さらにカ
ップリングはMutter及びBayer(M. Mutter及びE. Bayer,
“The Peptides" 学会誌、１９７９年、第２章、ｐ２
８６〜３２９、ニューヨーク）により開発された方法に
より行うことができ、好ましくはポリエチレングリコー
ルの場合である。
【００２０】既に上述したようにリパーゼは特異的に保
護基を除去する。市販の入手可能なリパーゼはすべてこ
の目的に使用することができる。
護基を除去する。市販の入手可能なリパーゼはすべてこ
の目的に使用することができる。
【００２１】酵素分解を始める前にプロテアーゼの混入
に関してリパーゼを試験する必要がある。プロテアーゼ
は当業者に知られた方法を用いてフェニルメチルスルホ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）によってブロックされなけ
ればならない。
に関してリパーゼを試験する必要がある。プロテアーゼ
は当業者に知られた方法を用いてフェニルメチルスルホ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）によってブロックされなけ
ればならない。
【００２２】リパーゼによる極性で親水性のカルボキシ
ル保護基の酵素分解は水性媒体中、好ましくは水９０％
及びアセトン１０％（v/v）中で、pH７.０で当業者に知
られた方法で行われる。反応時間は３７℃で１２〜４８
時間である。
ル保護基の酵素分解は水性媒体中、好ましくは水９０％
及びアセトン１０％（v/v）中で、pH７.０で当業者に知
られた方法で行われる。反応時間は３７℃で１２〜４８
時間である。
【００２３】〔実施例１〕
【化６】 ２−（モルホリノ）エチルエステルはH. Kunz, M. Buch
holz, Chem. Ber. 112(1979), 2145のプロトコールによ
って調製するかまたはM. Buchholz, H. Kunz,Liebigs.
Ann. Chem. 1983, 1859の方法と同じようにして得られ
たアミノ酸の２−ブロモエチルエステルまたはペプチド
及びグリコペプチドの２−ブロモエチルエステルからモ
ルホリンとの反応により好都合に製造される（実施例２
及び３参照）。
holz, Chem. Ber. 112(1979), 2145のプロトコールによ
って調製するかまたはM. Buchholz, H. Kunz,Liebigs.
Ann. Chem. 1983, 1859の方法と同じようにして得られ
たアミノ酸の２−ブロモエチルエステルまたはペプチド
及びグリコペプチドの２−ブロモエチルエステルからモ
ルホリンとの反応により好都合に製造される（実施例２
及び３参照）。
【００２４】〔実施例２ａ〕
【化７】
【００２５】〔実施例３〕
【化８】 得られたアミノ酸エステルはＮ−保護されたアミノ酸ま
たはペプチドで結合されており、より高度なペプチド単
位となっている（実施例４参照）。
たはペプチドで結合されており、より高度なペプチド単
位となっている（実施例４参照）。
【００２６】〔実施例４ａ〕
【化９】 極性で親水性のカルボキシル保護基は本発明によりＣ−
末端を保護されている生成したペプチド及びグリコペプ
チドから水性媒体（一般に水及び１０％v/vアセトンで
ある）中、pH７でリパーゼ（実施例５ａ〜ｈ参照）によ
り１２時間から４８時間（８のような複雑なグリコペプ
チドの場合）を経て除去される。
末端を保護されている生成したペプチド及びグリコペプ
チドから水性媒体（一般に水及び１０％v/vアセトンで
ある）中、pH７でリパーゼ（実施例５ａ〜ｈ参照）によ
り１２時間から４８時間（８のような複雑なグリコペプ
チドの場合）を経て除去される。
【００２７】条件が中性で非常におだやか（３７℃）で
あるのでそのうちのいくつかは非常に複雑であるが、ペ
プチド及びグリコペプチドのすべとの他の保護基は保持
される。このことは塩基に不安定なＦｍｏｃ基に対し
て、Ｚ及びトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）
に対して、（これは還元によって除去することができ
る）及び酸に不安定な基、例えばＢｏｃ基に対してあて
はまる。
あるのでそのうちのいくつかは非常に複雑であるが、ペ
プチド及びグリコペプチドのすべとの他の保護基は保持
される。このことは塩基に不安定なＦｍｏｃ基に対し
て、Ｚ及びトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）
に対して、（これは還元によって除去することができ
る）及び酸に不安定な基、例えばＢｏｃ基に対してあて
はまる。
【００２８】〔実施例５ａ〜ｈ〕
【化１０】
【００２９】リパーゼ調製においてしばしば認められる
プロテアーゼはフェニルメチルスルホニルフルオリド
（ＰＭＳＦ）を添加して注意深くブロックしなければな
らない。保護基を酵素的に除去した結果はジエチレング
リコール及び２−（モルホリノ）エチル構造を有する場
合では本発明によるエステルが基質としてリパーゼによ
り受容されそれらが極性で親水性の特徴を有するにもか
かわらず加水分解されることを示している。ヘプチルエ
ステルが攻撃されない疎水性化合物６及び１０ａのよう
なこれらのペプチドシーケンスでさえ困難なく加水分解
される。リパーゼにより分解される極性のエステルは脂
肪様の成分上だけでなく極性カルボキシル成分上でも酵
素的に除去されると結論できる。
プロテアーゼはフェニルメチルスルホニルフルオリド
（ＰＭＳＦ）を添加して注意深くブロックしなければな
らない。保護基を酵素的に除去した結果はジエチレング
リコール及び２−（モルホリノ）エチル構造を有する場
合では本発明によるエステルが基質としてリパーゼによ
り受容されそれらが極性で親水性の特徴を有するにもか
かわらず加水分解されることを示している。ヘプチルエ
ステルが攻撃されない疎水性化合物６及び１０ａのよう
なこれらのペプチドシーケンスでさえ困難なく加水分解
される。リパーゼにより分解される極性のエステルは脂
肪様の成分上だけでなく極性カルボキシル成分上でも酵
素的に除去されると結論できる。
【００３０】〔実施例６及び６ａ〕 本発明による構造１を有するエステルの合成 ジエチレングリコールモノメチルエーテル４を有するア
ミノ酸エステルの製造の一般的なプロトコール アミノ酸３の０.１５モル、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル０.８モル、ｐ−トルエンスルホン酸水
和物０.１８モル及びベンゼン１５０mlの混合物を水分
がなくなるまで（２４時間）還流させて水分を除去し
た。反応を終了後、ベンゼンを水流ポンプ吸引下で留去
し次いで過剰のジエチレングリコールモノメチルエーテ
ルを高真空下で留去した。精製するため残留物をエーテ
ル中で数回温浸し次いで高真空下で乾燥させた。化合物
４ａ及び４ｂを反応させて保護されたジペプチド１０ａ
及び１０ｂを得て、これらを分析して特性を調べた。
ミノ酸エステルの製造の一般的なプロトコール アミノ酸３の０.１５モル、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル０.８モル、ｐ−トルエンスルホン酸水
和物０.１８モル及びベンゼン１５０mlの混合物を水分
がなくなるまで（２４時間）還流させて水分を除去し
た。反応を終了後、ベンゼンを水流ポンプ吸引下で留去
し次いで過剰のジエチレングリコールモノメチルエーテ
ルを高真空下で留去した。精製するため残留物をエーテ
ル中で数回温浸し次いで高真空下で乾燥させた。化合物
４ａ及び４ｂを反応させて保護されたジペプチド１０ａ
及び１０ｂを得て、これらを分析して特性を調べた。
【００３１】ａ） Ｌ−フェニルアラニン〔ジエチレン
グリコール（モノメチルエーテル）エステル〕ヒドロ−
ｐ−トルエンスルホネート４ａ ｂ） Ｌ−セリン〔ジエチレングリコール（モノメチル
エーテル）エステル〕ヒドロ−ｐ−トルエンスルホネー
ト４ｂ
グリコール（モノメチルエーテル）エステル〕ヒドロ−
ｐ−トルエンスルホネート４ａ ｂ） Ｌ−セリン〔ジエチレングリコール（モノメチル
エーテル）エステル〕ヒドロ−ｐ−トルエンスルホネー
ト４ｂ
【００３２】〔実施例７ａ〜ｃ〕 本発明による構造を有するエステルの合成 ブロモ−及びヨードエチルエステルから２−モルホリノ
エチルエステルを製造するための一般的なプロトコール モルホリン１５ml中で２−ハロエチルエステル５ミリモ
ルの溶液を２５℃で１〜４時間撹拌した。次いでモルホ
リンで真空下で留去し残った残留物をエーテル中に取り
出しそして混合物を氷冷した０.５Ｎ塩酸を共に振盪し
て抽出した。合わせた水相を炭酸水素ナトリウムを用い
てpH９にし塩化メチレンを用いて抽出した。精製のため
本発明により保護されたモルホリノエチルエステルをま
ず最初に硫酸マグネシウム上で乾燥させ溶媒を真空中で
留去し次いで少量のエーテルを用いてエステルを結晶化
させた。
エチルエステルを製造するための一般的なプロトコール モルホリン１５ml中で２−ハロエチルエステル５ミリモ
ルの溶液を２５℃で１〜４時間撹拌した。次いでモルホ
リンで真空下で留去し残った残留物をエーテル中に取り
出しそして混合物を氷冷した０.５Ｎ塩酸を共に振盪し
て抽出した。合わせた水相を炭酸水素ナトリウムを用い
てpH９にし塩化メチレンを用いて抽出した。精製のため
本発明により保護されたモルホリノエチルエステルをま
ず最初に硫酸マグネシウム上で乾燥させ溶媒を真空中で
留去し次いで少量のエーテルを用いてエステルを結晶化
させた。
【００３３】ａ） Ｎ−tert−ブチロキシカルボニル−
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニン２−モルホリノエチ
ルエステル６ａ 収率：９５％、融点：８３〜８４℃、〔α〕22 D＝１５.
６（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）。 ｂ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン２−モルホリノエチルエステ
ル６ｂ 収率：６４％、融点：１１５〜１１６℃、〔α〕D 22＝
０.９（ｃ＝１.１；ＣＨＣｌ3）。
Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニン２−モルホリノエチ
ルエステル６ａ 収率：９５％、融点：８３〜８４℃、〔α〕22 D＝１５.
６（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）。 ｂ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン２−モルホリノエチルエステ
ル６ｂ 収率：６４％、融点：１１５〜１１６℃、〔α〕D 22＝
０.９（ｃ＝１.１；ＣＨＣｌ3）。
【００３４】〔実施例８〕 本発明による構造２を有するグリコペプチドエステルの
合成 Ｎ−アセチル−３−Ｏ−（３,４,６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−Ｌ−トレオニル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ
−アラニン２−モルホリノエチルエステル８を実施例２
の一般的なプロトコールの変形によって製造した：Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−Ｏ−
（３,４,６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デ
オキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｌ−トレオニ
ル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン２−ブロモエ
チルエステル７ １.５ｇ（１.５ミリモル）を新しく蒸
留したモルホリン５ml中室温で３０分間撹拌した。反応
混合物を真空中４０℃を越えない浴温度で濃縮してモル
ホリンがすべて除去されるまでトルエン及びエーテルを
用いて数回共蒸留する。残留物を無水酢酸／ピリジン
（２：１）の冷却した混合物１０mlで処理して２０℃で
２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮しト
ルエンを用いて数回共蒸留した。生じた残留物を塩化メ
チレン５０ml中に溶解し、氷冷した０.５Ｎ塩酸を用い
て溶液を数回抽出した。集めた水性相を炭酸水素ナトリ
ウムでpH８.５に調節し、塩化メチレンで振盪して抽出
した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃
縮した。残留物を８０ｇのシリカゲル６０（メルク社
製）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（移動相ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ １０：１）収率：０.５
３ｇ（０.６５ミリモル）；４３％、〔α〕D 22＝５４.
４（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）。
合成 Ｎ−アセチル−３−Ｏ−（３,４,６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−Ｌ−トレオニル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ
−アラニン２−モルホリノエチルエステル８を実施例２
の一般的なプロトコールの変形によって製造した：Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−Ｏ−
（３,４,６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デ
オキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｌ−トレオニ
ル−グリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン２−ブロモエ
チルエステル７ １.５ｇ（１.５ミリモル）を新しく蒸
留したモルホリン５ml中室温で３０分間撹拌した。反応
混合物を真空中４０℃を越えない浴温度で濃縮してモル
ホリンがすべて除去されるまでトルエン及びエーテルを
用いて数回共蒸留する。残留物を無水酢酸／ピリジン
（２：１）の冷却した混合物１０mlで処理して２０℃で
２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮しト
ルエンを用いて数回共蒸留した。生じた残留物を塩化メ
チレン５０ml中に溶解し、氷冷した０.５Ｎ塩酸を用い
て溶液を数回抽出した。集めた水性相を炭酸水素ナトリ
ウムでpH８.５に調節し、塩化メチレンで振盪して抽出
した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃
縮した。残留物を８０ｇのシリカゲル６０（メルク社
製）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（移動相ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ １０：１）収率：０.５
３ｇ（０.６５ミリモル）；４３％、〔α〕D 22＝５４.
４（ｃ＝１；ＣＨＣｌ3）。
【００３５】〔実施例９ａ〜ｃ〕 本発明による構造１を有するペプチドエステルの合成 １−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ,Ｏ）を用いるＮ−保護された
ジペプチドＤｅｍエステル１０ ジクロロメタン２０ml中のアミノ酸Ｄｅｍエステルヒド
ロ−ｐ−トルエンスルホネート４の０.０１モル及びジ
イソプロピルエチルアミン０.０１モルの溶液にジクロ
ロメタン２０ml中Ｎ−保護されたアミノ酸９の０.０１
モルの溶液とＥＥＤＱ ０.０１２モルを添加し混合物を
室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を３回、そ
れぞれ０.５Ｎ ＨＣｌ、０.５Ｎ ＮａＨＣＯ3及び水で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で
濃縮させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。 ａ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニンＤｅｍエステル（１０ａ） 収率：７１％、ろう状物、〔α〕D 22＝２３.３（ｃ＝
０.９；ＣＨＣｌ3）。 ｂ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリル
−Ｌ−フェニルアラニンＤｅｍエステル（１０ｂ） 収率：６４％、ろう状物、〔α〕D 22＝−６.６（ｃ＝
１.０；ＣＨＣｌ3）。 ｃ） Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−セリンＤｅｍエステル（１０ｃ） 収率：７４％、油状物、〔α〕D 22＝−３.４（ｃ＝１.
１；ＣＨＣｌ3）。
ドロキノリン（ＥＥＤＱ,Ｏ）を用いるＮ−保護された
ジペプチドＤｅｍエステル１０ ジクロロメタン２０ml中のアミノ酸Ｄｅｍエステルヒド
ロ−ｐ−トルエンスルホネート４の０.０１モル及びジ
イソプロピルエチルアミン０.０１モルの溶液にジクロ
ロメタン２０ml中Ｎ−保護されたアミノ酸９の０.０１
モルの溶液とＥＥＤＱ ０.０１２モルを添加し混合物を
室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を３回、そ
れぞれ０.５Ｎ ＨＣｌ、０.５Ｎ ＮａＨＣＯ3及び水で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で
濃縮させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。 ａ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニンＤｅｍエステル（１０ａ） 収率：７１％、ろう状物、〔α〕D 22＝２３.３（ｃ＝
０.９；ＣＨＣｌ3）。 ｂ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリル
−Ｌ−フェニルアラニンＤｅｍエステル（１０ｂ） 収率：６４％、ろう状物、〔α〕D 22＝−６.６（ｃ＝
１.０；ＣＨＣｌ3）。 ｃ） Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−セリンＤｅｍエステル（１０ｃ） 収率：７４％、油状物、〔α〕D 22＝−３.４（ｃ＝１.
１；ＣＨＣｌ3）。
【００３６】〔実施例１０ａ〜ｈ〕 本発明による構造１または２を有するエステルの酵素分
解 本発明による保護されたエステルの酵素分解の一般的な
プロトコール １．酵素調製のプロテアーゼ活性の阻害 リパーゼＮ（アマリ社製）２００mgを０.２Ｍ燐酸塩緩
衝剤（pH７）１ml中に溶解させ、フェニルメチルスルホ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）３.５mgを加えそして混合
物を０℃で１時間、次いで３７℃で１時間撹拌した。
解 本発明による保護されたエステルの酵素分解の一般的な
プロトコール １．酵素調製のプロテアーゼ活性の阻害 リパーゼＮ（アマリ社製）２００mgを０.２Ｍ燐酸塩緩
衝剤（pH７）１ml中に溶解させ、フェニルメチルスルホ
ニルフルオリド（ＰＭＳＦ）３.５mgを加えそして混合
物を０℃で１時間、次いで３７℃で１時間撹拌した。
【００３７】２．Ｃ−末端脱ブロッキング 酵素溶液を燐酸塩緩衝剤で２５mlにし、２.５mlを越え
ないアセトン中の本発明により保護されたエステル２０
０mgの溶液と共に３７℃で１６時間撹拌した。反応溶液
は炭酸水素ナトリウムを用いてpH８.５にし次いで水１
０mlで希釈しそしてエーテルで抽出した。硫酸水素カリ
ウムを用いてpH４に調節した。水相を酢酸エチルで振盪
して抽出する。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し真空中で濃縮した。必要ならばカルボキシル
−脱ブロックした生成物を酢酸エチル／エタノール混合
物を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とができた。例えば以下の化合物は対応する２−モルホ
リノエチルエステルから得られた： ａ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニン１１ａ 収率：９１％、アモルファス、〔α〕D 22＝１４.２（ｃ
＝１.０；ＣＨＣｌ3）。 ｂ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１１ｂ 収率：７８％、融点：１７９℃、〔α〕D 22＝−３１.９
（ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ） ｃ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリル−セ
リン１１ｃ 収率：７８％、アモルファス、〔α〕D 22＝１２.１（ｃ
＝０.６；ＣＨ3ＯＨ）。 化合物１１ｄ〜ｆは対応するジエチレングリコールモノ
メチルエステルから得られた。
ないアセトン中の本発明により保護されたエステル２０
０mgの溶液と共に３７℃で１６時間撹拌した。反応溶液
は炭酸水素ナトリウムを用いてpH８.５にし次いで水１
０mlで希釈しそしてエーテルで抽出した。硫酸水素カリ
ウムを用いてpH４に調節した。水相を酢酸エチルで振盪
して抽出する。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し真空中で濃縮した。必要ならばカルボキシル
−脱ブロックした生成物を酢酸エチル／エタノール混合
物を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とができた。例えば以下の化合物は対応する２−モルホ
リノエチルエステルから得られた： ａ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニン１１ａ 収率：９１％、アモルファス、〔α〕D 22＝１４.２（ｃ
＝１.０；ＣＨＣｌ3）。 ｂ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１１ｂ 収率：７８％、融点：１７９℃、〔α〕D 22＝−３１.９
（ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ） ｃ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリル−セ
リン１１ｃ 収率：７８％、アモルファス、〔α〕D 22＝１２.１（ｃ
＝０.６；ＣＨ3ＯＨ）。 化合物１１ｄ〜ｆは対応するジエチレングリコールモノ
メチルエステルから得られた。
【００３８】Ｄｅｍエステルの酵素加水分解により得ら
れたジペプチド酸１１ｄ〜ｆはジシクロヘキシルアミン
（ＤＣＨＡ）塩として特徴付けられる。 ｄ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニン＊ＤＣＨＡ １１ｄ 収率：９７％、アモルファス、〔α〕D 22＝−１４.３
(ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ) ｅ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−セリル−Ｌ
−フェニルアラニン＊ＤＣＨＡ １１ｅ 収率：９４％、融点：１８４℃、〔α〕D 22＝１５.４
(ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ) ｆ） Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−セリン＊ＤＣＨＡ １１ｆ 収率：９２％、融点：１７２〜１７５℃、〔α〕D 22＝
−１.０（ｃ＝０.６５；ＣＨ3ＯＨ）。
れたジペプチド酸１１ｄ〜ｆはジシクロヘキシルアミン
（ＤＣＨＡ）塩として特徴付けられる。 ｄ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
−Ｌ−フェニルアラニン＊ＤＣＨＡ １１ｄ 収率：９７％、アモルファス、〔α〕D 22＝−１４.３
(ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ) ｅ） Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−セリル−Ｌ
−フェニルアラニン＊ＤＣＨＡ １１ｅ 収率：９４％、融点：１８４℃、〔α〕D 22＝１５.４
(ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ) ｆ） Ｎ−トリクロロエチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−セリン＊ＤＣＨＡ １１ｆ 収率：９２％、融点：１７２〜１７５℃、〔α〕D 22＝
−１.０（ｃ＝０.６５；ＣＨ3ＯＨ）。
【００３９】本発明によるエステル基をグリコペプチド
で分解するには、酵素溶液をリパーゼ４００mgから調製
し、これを反応時間が４８時間を越えないうちに塩化ナ
トリウムで飽和させそして酢酸エチルで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥させた酢酸エチル相を真空中で濃縮
しそして生成した残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製した。
で分解するには、酵素溶液をリパーゼ４００mgから調製
し、これを反応時間が４８時間を越えないうちに塩化ナ
トリウムで飽和させそして酢酸エチルで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥させた酢酸エチル相を真空中で濃縮
しそして生成した残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製した。
【００４０】以下のものは対応する２−モルホリノエチ
ルエステル８から得られた。 ｇ） Ｎ−アセチル−３−Ｏ−（３,４,６−トリ−Ｏ−
アセチル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−Ｌ−トレオニル−グリシル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−アラニン１１ｇ 収率：５９％、アモルファス固体、〔α〕D 22＝５６.２
（ｃ＝０.５４；ＭｅＯＨ）。
ルエステル８から得られた。 ｇ） Ｎ−アセチル−３−Ｏ−（３,４,６−トリ−Ｏ−
アセチル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−Ｌ−トレオニル−グリシル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−アラニン１１ｇ 収率：５９％、アモルファス固体、〔α〕D 22＝５６.２
（ｃ＝０.５４；ＭｅＯＨ）。
【００４１】上記実験条件下でリパーゼＭ（アマノ社
製）を酵素加水分解に使用して対応するジエチレングリ
コールモノメチルエステル１２からグリコペプチド１１
ｈが得られた。 ｈ） Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
３−Ｏ−（３,４,６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｌ−
セリン１１ｈ 収率：６４％、泡状物、〔α〕D 22＝９２.２（ｃ＝１.
１；ＣＨ3ＯＨ）。
製）を酵素加水分解に使用して対応するジエチレングリ
コールモノメチルエステル１２からグリコペプチド１１
ｈが得られた。 ｈ） Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
３−Ｏ−（３,４,６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド
−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｌ−
セリン１１ｈ 収率：６４％、泡状物、〔α〕D 22＝９２.２（ｃ＝１.
１；ＣＨ3ＯＨ）。
【００４２】〔実施例１１〕 ポリエチレングリコールマトリックス上でのペプチド合
成のためのプロトコール ａ） ポリエチレングリコールとＣ−末端アミノ酸との
エステル化のプロトコール：カップリングはM. Nutter
及びF. Bayerによる方法により実施された。Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アミノ酸８ミ
リモル及びジシクロヘキシルカルボジイミド８２０mg
（ミリモル）を塩化メチレン１０ml中室温で３０分間撹
拌した。生成した無水物を濾過して沈殿した尿素から分
離しそして高真空中で乾燥したポリエチレングリコール
（ＭＷ６０００）に４倍過剰の生成物を加えた。反応溶
液をピリジン１mlで処理し、濃縮しそして室温で撹拌し
た。６時間後、混合物を真空中で蒸発させて乾燥物にし
生成物を塩化メチレン２０ml中に溶解させた。無水エー
テル約１５０mlを加え−１０℃で撹拌させながらこの溶
液からポリエチレングリコールエステルを結晶化させ
た。エーテルの添加を終了してから−１０℃で１０分間
撹拌を続け、フリットを用いて生成物を迅速に濾過し、
エーテルで数回洗いそしてＰ2Ｏ5で乾燥させた。
成のためのプロトコール ａ） ポリエチレングリコールとＣ−末端アミノ酸との
エステル化のプロトコール：カップリングはM. Nutter
及びF. Bayerによる方法により実施された。Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アミノ酸８ミ
リモル及びジシクロヘキシルカルボジイミド８２０mg
（ミリモル）を塩化メチレン１０ml中室温で３０分間撹
拌した。生成した無水物を濾過して沈殿した尿素から分
離しそして高真空中で乾燥したポリエチレングリコール
（ＭＷ６０００）に４倍過剰の生成物を加えた。反応溶
液をピリジン１mlで処理し、濃縮しそして室温で撹拌し
た。６時間後、混合物を真空中で蒸発させて乾燥物にし
生成物を塩化メチレン２０ml中に溶解させた。無水エー
テル約１５０mlを加え−１０℃で撹拌させながらこの溶
液からポリエチレングリコールエステルを結晶化させ
た。エーテルの添加を終了してから−１０℃で１０分間
撹拌を続け、フリットを用いて生成物を迅速に濾過し、
エーテルで数回洗いそしてＰ2Ｏ5で乾燥させた。
【００４３】エステル化が不完全であると思われる場
合、特に三官能性アミノ酸を用いた場合は未反応のＯＨ
基は無水酢酸／ピリジンでブロックされている。精製は
上述したように結晶化により行う。
合、特に三官能性アミノ酸を用いた場合は未反応のＯＨ
基は無水酢酸／ピリジンでブロックされている。精製は
上述したように結晶化により行う。
【００４４】カルボジイミド法によるＦｍｏｃ基のＮ−
末端除去及び鎖延長の一般的なプロトコール：ポリエチ
レングリコールエステルを１０倍量のモルホリン中に溶
解し溶液を室温で１時間撹拌した。脱ブロックした化合
物を上記した結晶化により精製しそしてさらにすぐ延長
させた。最後にＮ−末端を脱ブロックしたポリエチレン
グリコールエステルを塩化メチレン／ＤＭＥ中でＮ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アミノ
酸４当量、ＤＤＣ ６当量及びＨＯＢｔ ８当量と反応さ
せた。混合物を２５℃で４〜６時間撹拌した後沈殿した
尿素を分離除去しそして生成物を通常通り処理した。
末端除去及び鎖延長の一般的なプロトコール：ポリエチ
レングリコールエステルを１０倍量のモルホリン中に溶
解し溶液を室温で１時間撹拌した。脱ブロックした化合
物を上記した結晶化により精製しそしてさらにすぐ延長
させた。最後にＮ−末端を脱ブロックしたポリエチレン
グリコールエステルを塩化メチレン／ＤＭＥ中でＮ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アミノ
酸４当量、ＤＤＣ ６当量及びＨＯＢｔ ８当量と反応さ
せた。混合物を２５℃で４〜６時間撹拌した後沈殿した
尿素を分離除去しそして生成物を通常通り処理した。
【００４５】この方法で以下のペプチドが合成された： Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシル
−Ｌ−バリンＰＥＧ６０００エステル Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−アラニンＰＥＧ ６０００エステル Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アラニンＰＥＧ ６０００エステル
−Ｌ−バリンＰＥＧ６０００エステル Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−アラニンＰＥＧ ６０００エステル Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アラニンＰＥＧ ６０００エステル
【００４６】独国特許出願第Ｐ４１ ３３ １３９.７．
号中に記載されている一般的なプロトコールに従って酵
素分解を行う。収率を計算するためにすべてのカップリ
ング段階は定量的であると仮定した。1Ｈ ２００ ＭＨ
ｚ ＮＭＲスペクトル分析を用いることにより、ポリエ
チレングリコールの除去の成功とペプチド構造の正確さ
の各場合を明らかに認めることができた。
号中に記載されている一般的なプロトコールに従って酵
素分解を行う。収率を計算するためにすべてのカップリ
ング段階は定量的であると仮定した。1Ｈ ２００ ＭＨ
ｚ ＮＭＲスペクトル分析を用いることにより、ポリエ
チレングリコールの除去の成功とペプチド構造の正確さ
の各場合を明らかに認めることができた。
【００４７】Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）グリシル−Ｌ−バリン 収率：９０％、融点：６９〜７１℃、〔α〕D 22＝−０.
５（ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ） Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−アラニン 収率：６６％、融点：１２２〜１２３℃、〔α〕D 22＝
−４４.３（ｃ＝１.１；ＣＨ3ＯＨ） Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニン 収率：５０％、融点：アモルファス、〔α〕D 22＝−７
２.５（ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ） ＦＡＢ−ＭＳ（負イオン検出）：m/z＝５０５（Ｍ−
１） マトリックス：グリセロール
ル）グリシル−Ｌ−バリン 収率：９０％、融点：６９〜７１℃、〔α〕D 22＝−０.
５（ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ） Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−アラニン 収率：６６％、融点：１２２〜１２３℃、〔α〕D 22＝
−４４.３（ｃ＝１.１；ＣＨ3ＯＨ） Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニン 収率：５０％、融点：アモルファス、〔α〕D 22＝−７
２.５（ｃ＝１.０；ＣＨ3ＯＨ） ＦＡＢ−ＭＳ（負イオン検出）：m/z＝５０５（Ｍ−
１） マトリックス：グリセロール
【００４８】〔実施例１２〕コール酸のジエチレングリ
コール（モノメチルエーテル）エステル製造のプロトコ
ール コール酸０.０１モル、ジエチレングリコールモノメチ
ルエーテル０.１モル、ｐ−トルエン−スルホン酸水和
物０.１ミリモル及びベンゼン３０mlの混合物を水分が
除去されなくなるまで（７２時間）還流して水を除去す
る。反応を終了させてから、ベンゼンを水流ポンプ吸引
下で蒸発留去し次いで高真空下で過剰のジエチレングリ
コールモノメチルエーテルを蒸発留去させた。処理のた
め残留物を酢酸エチル５０ml中にとり、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させてから濃縮した。精製のため残留物を酢酸エチル／
石油エーテルから再沈殿させた。 収率：２３％（無色の白い結晶） 融点：１０２〜１０５℃ 〔α〕D 22：２１.６（ｃ＝１.１、ＣＨ3ＯＨ）。
コール（モノメチルエーテル）エステル製造のプロトコ
ール コール酸０.０１モル、ジエチレングリコールモノメチ
ルエーテル０.１モル、ｐ−トルエン−スルホン酸水和
物０.１ミリモル及びベンゼン３０mlの混合物を水分が
除去されなくなるまで（７２時間）還流して水を除去す
る。反応を終了させてから、ベンゼンを水流ポンプ吸引
下で蒸発留去し次いで高真空下で過剰のジエチレングリ
コールモノメチルエーテルを蒸発留去させた。処理のた
め残留物を酢酸エチル５０ml中にとり、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させてから濃縮した。精製のため残留物を酢酸エチル／
石油エーテルから再沈殿させた。 収率：２３％（無色の白い結晶） 融点：１０２〜１０５℃ 〔α〕D 22：２１.６（ｃ＝１.１、ＣＨ3ＯＨ）。
【００４９】〔実施例１３〕豚の肝臓のエステラーゼ
（ＰＬＥ；アマノ）によるコール酸ＤＥＭエステルの酵
素加水分解のプロトコール コール酸Ｄｅｍエステル０.５ミリモルを０.２Ｍ燐酸ナ
トリウム緩衝剤２５０ml（pH７）中ＰＬＥ（アマノ）２
５０mlの溶液中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を３７℃
で７２時間振盪した。処理のため混合物を塩化ナトリウ
ムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で溶媒を留去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅ
Ａ）により精製した。 収率：６９％（無色の白い結晶） 融点：１９５〜１９７℃ 〔α〕D 22：３３（ｃ＝０.６、エタノール）1 Ｈ２００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは市販入手可能なコ
ール酸と一致する。
（ＰＬＥ；アマノ）によるコール酸ＤＥＭエステルの酵
素加水分解のプロトコール コール酸Ｄｅｍエステル０.５ミリモルを０.２Ｍ燐酸ナ
トリウム緩衝剤２５０ml（pH７）中ＰＬＥ（アマノ）２
５０mlの溶液中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を３７℃
で７２時間振盪した。処理のため混合物を塩化ナトリウ
ムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で溶媒を留去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅ
Ａ）により精製した。 収率：６９％（無色の白い結晶） 融点：１９５〜１９７℃ 〔α〕D 22：３３（ｃ＝０.６、エタノール）1 Ｈ２００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは市販入手可能なコ
ール酸と一致する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・ブラウン ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ．ア ム・ガウトア４
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒは非分枝鎖状または分枝鎖状の有機基であっ
て、脂肪族または芳香脂肪族の炭化水素結合間の極性員
子としてエーテル酸素、アミン窒素基または環構造中に
組み込むことのできるエーテル基及びアミン基の両方を
含み、ここで全体の長さは２０員子を越えず、そしてポ
リエチレングリコール〔(Ｃ2Ｈ−ＣＨ2−Ｏ)n〕の場
合、ｎは前記単位の数を示す任意の整数であり、そして
Ｒ′は少なくとも１個の官能基を有する脂肪族基または
芳香脂肪族基である）を有する化合物。 - 【請求項２】 Ｒ基中の極性員子間の炭化水素結合が−
ＣＨ2−ＣＨ2−構造のエチレン単位である請求項１記載
の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ基中のエチレン結合の間の極性員子が
酸素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 Ｒ基中のエチレン結合の間の極性員子が
Ｎ−Ｒ2構造（式中、Ｒ2＝ＨまたはＲ2＝低級アルキル
（Ｃ1〜Ｃ6）であってこれらはエチレン結合と環を形成
することが可能である）の窒素官能基である請求項１ま
たは２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 Ｒ基中の極性員子が酸素及びアミン窒素
官能基の両方である請求項１〜４のいずれか一項記載の
式Ｉの化合物。 - 【請求項６】 Ｒ′−ＣＯ基が保護されているかまたは
保護されていないアミノ酸、ペプチド、特に１〜１００
個のアミノ酸、好ましくは１〜５０個、そして非常に好
ましくは１〜２５個のアミノ酸を含むか、またはグリコ
ペプチドである請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉ
の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ′−ＣＯが保護されているかまたは保
護されていないヒドロキシカルボン酸である請求項１〜
５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項８】 式Ｒ′−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ′は請求項
１に記載の意味を有する）を有するカルボン酸を式Ｒ−
ＯＨ（式中、Ｒは請求項１に記載の意味を有する）を有
するアルコールと反応させてエステル化によりエステル
とし、そして生成したカルボン酸エステルを共沸エステ
ル化の条件下で有機化合物の官能基と反応させることか
らなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項９】 官能基がヒドロキシル、チオール、アミ
ノ、カルボニル、またはカルボキシル基であってこれら
は保護されているかまたは保護されていない形態のもの
である請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 有機化合物がアミノ酸、ペプチド、特
に１〜１００個好ましくは１〜５０個そして非常に好ま
しくは１〜２５個のアミノ酸を有するもの、アミノ酸ま
たはグリコペプチド、炭水化物またはそれらのエステ
ル、特にジエチレングリコールモノメチルエーテル(Ｄ
ｅｍ)、２−（モルホリノ）エチルエステル（ＭｏＥ
ｔ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である請求
項８記載の方法。 - 【請求項１１】 式Ｒ′−ＣＯＯ−Ｍ+（ここでＭ+＝Ｃ
ｓ+、Ｒｂ+、Ｋ+、Ｎａ+であり、Ｒ′は請求項１に記載
されたうちの一つの意味を有する)を有するカルボン酸
エステル塩を式Ｒ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで
あってＲは請求項１に記載された意味を有する）を有す
るハロゲン化アルキルと反応させる請求項１記載の式Ｉ
の化合物の製造方法。 - 【請求項１２】 ハロアルキルエステルを２級アミンと
反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の
製造方法。 - 【請求項１３】 水または水含有溶液中、特に錯イオ
ン、好ましくはアルカリ金属イオンの存在下で溶解させ
たリパーゼを用いて触媒作用により酵素加水分解を実施
することからなる式Ｉの化合物の酵素的加水分解法。 - 【請求項１４】 保護基としての極性、親水性アルコー
ルのカルボン酸エステルの使用。 - 【請求項１５】 保護基がリパーゼによって除去される
請求項１４記載の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4133139 | 1991-10-07 | ||
| DE4133139:7 | 1992-04-25 | ||
| DE4213706:3 | 1992-04-25 | ||
| DE4213706 | 1992-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221941A true JPH05221941A (ja) | 1993-08-31 |
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Family
ID=25907995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26715892A Expired - Fee Related JP3339888B2 (ja) | 1991-10-07 | 1992-10-06 | カルボン酸エステル保護基、それらの生成法及びそれらの官能基へのカップリング |
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|---|---|
| US (2) | US5439806A (ja) |
| EP (1) | EP0536671B1 (ja) |
| JP (1) | JP3339888B2 (ja) |
| CA (1) | CA2079921A1 (ja) |
| DE (1) | DE59205565D1 (ja) |
| DK (1) | DK0536671T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009541412A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-11-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シュードプロリンジペプチド |
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|---|---|---|---|---|
| EP1008355A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-14 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Method for identifying or analyzing polymer linkage sites on macromolecules using amino acid report binding |
| AU2003301324A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Kyowa Medex Co., Ltd. | Method and reagent for measuring cholesterol in high-density lipoproteins |
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| IN2012DN05142A (ja) | 2009-11-12 | 2015-10-23 | Pharma Trophix Inc | |
| US10273219B2 (en) | 2009-11-12 | 2019-04-30 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
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|---|---|---|---|---|
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| DE2360794C2 (de) * | 1973-12-06 | 1984-12-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Peptiden |
| DE2801238C2 (de) * | 1977-01-27 | 1986-06-05 | (Zaidanhojin) Sagami Chemical Research Center, Tokio/Tokyo | Verfahren zur Herstellung von Salzen aus L,L-Dipeptiden und Phenylalaninestern |
| JPS54119260A (en) * | 1978-03-08 | 1979-09-17 | Canon Inc | Luminous flux diverging apparatus using prisms |
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| JPS5645196A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Enzymatic synthesis of beta-lactam antibacterial agent |
| EP0102230B1 (en) * | 1982-08-24 | 1987-04-29 | Teijin Limited | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| EP0145956A1 (de) * | 1983-11-16 | 1985-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue Amid-Verbindungen |
| US5159102A (en) * | 1984-03-05 | 1992-10-27 | Teijin Limited | 7-thiaprostaglandins E, and process for producing same |
| US4841091A (en) * | 1985-01-29 | 1989-06-20 | Teijin Limited | Process for producing 16-substituted prostaglandin es. |
| US4668628A (en) * | 1985-04-01 | 1987-05-26 | Stauffer Chemical Company | Resolution of racemic mixtures of aliphatic acid esters |
| DE3528631A1 (de) * | 1985-08-09 | 1987-02-12 | Basf Ag | Substituierte n-acyl-(alpha)-aminosaeureester, ihre verwendung als bioregulatoren insbesondere zur senkung des endogenen ethylenspiegels in pflanzen |
| GB8600245D0 (en) * | 1986-01-07 | 1986-02-12 | Shell Int Research | Preparation of 2-arylpropionic acids |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| US5108916A (en) * | 1989-06-05 | 1992-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa |
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| CA2074688A1 (en) * | 1991-08-08 | 1993-02-09 | Matthew T. Scholz | Catalysts and casting article, method, and composition |
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- 1992-10-06 CA CA002079921A patent/CA2079921A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-04-12 US US08/226,367 patent/US5439806A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-15 US US08/440,836 patent/US5639859A/en not_active Expired - Fee Related
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