BG63895B1 - Метод за количествен синтез на 3-[l-пироглутамил]-l- тиазолидин-4-карбоксилна киселина и на нейни производни - Google Patents

Метод за количествен синтез на 3-[l-пироглутамил]-l- тиазолидин-4-карбоксилна киселина и на нейни производни Download PDF

Info

Publication number
BG63895B1
BG63895B1 BG101310A BG10131097A BG63895B1 BG 63895 B1 BG63895 B1 BG 63895B1 BG 101310 A BG101310 A BG 101310A BG 10131097 A BG10131097 A BG 10131097A BG 63895 B1 BG63895 B1 BG 63895B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
halide
carboxylic acid
pyroglutamyl
thiazolidine
Prior art date
Application number
BG101310A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101310A (bg
Inventor
Stefano Poli
Ambrogio Magni
Gianettore Bocchiola
Original Assignee
Poli Industria Chimica S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poli Industria Chimica S.P.A. filed Critical Poli Industria Chimica S.P.A.
Publication of BG101310A publication Critical patent/BG101310A/bg
Publication of BG63895B1 publication Critical patent/BG63895B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

По метода 3-(L-пироглутамил)-L-тиазолидин-4-карбоксилна киселина и нейните производни се получават с количествени добиви чрез кондензация на L-пироглутаминовата киселина или нейни заместени производни в среда на алифатни или ароматни въглеводородни разтворители, или на хлорирани разтворители в присъствието на дициклохексилкарбодиимид или подобни кондензиращи средства или чрез кондензация на реактивни производни на L-пироглутаминовата киселина с производни на тиазолидин-4-карбоксилната киселина.Хидролизата на защитните групи на тиазолидин-4-карбоксилната киселина се извършва с количествени добиви чрез обръщащи фазите катализатори.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на L-пироглутаминова киселина или на нейни производни.
Предшестващо състояние на техниката
В патент на IT 1 202 426 е описана Lпироглутамил-Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, която има имуностимулиращи, противотоксични, противовъзпалителни, противоокислителни и противостареещи свойства. Получава се, като се излезе от реактивен естер на L-пироглутаминовата киселина или от нейния киселинен хлорид и Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина.
По-специално методът използва например реактивни естери на L-пироглутаминовата киселина с пентахлорофенол, пентафлуорофенол, 2,4,5-трихлорофенол, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксифталимид, които се подлагат на взаимодействие с Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина в среда на непротонен разтворител, в присъствието на третична основа или Lпироглутаминов киселинен хлорид, който взаимодейства с Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина в алкална среда.
В патентна заявка на IT 19401 А/89 се описват производни на 3-(Ь-пироглутамил)-Етиазолидин-4-карбоксилната киселина със същите фармакологични свойства, които се получават по подобни методи от реактивни естери или амиди на Ь-пироглутамил-Е-тиазолидин-4-карбоксилната киселина и алкохоли и амини.
От практическа гледна точка тези методи имат следните недостатъци. Утежнени са процесите, общите добиви са изключително ниски, използват се силно токсични за хората и околната среда вещества, като халогенофеноли, използват се L-пироглутамилхлорид, който е труден за получаване и съхранение, а реактивните естери на L-пироглутаминовата ки селина с N-хидроксисукцинимид и N-хидроксифталимид имат слаба стабилност.
В патент на IT 1 239 029 се разкрива метод, по който посочените проблеми са час5 тично разрешени с по-опростен метод, при който не се използват особено токсични вещества, трудоемки и/или нестабилни междинни съединения при по-висок добив. Стабилността на етилтиазолидин-4-карбоксилата е висока, при това се получават значително по-високи добиви от тези, получени с други прости естери като метиловия и изопропиловия.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че цитираният метод може допълнително да бъде подобрен, така че да се получат почти количествени добиви от же2θ ланите продукти чрез кондензиране на етилтиазолидин-4-карбоксилат или негово производно с производно на L-пироглутаминовата киселина в неполярни, непротонни разтворители и накрая - хидролизиране на етилестера в ус25 ловия, при които се обръщат фазите.
Съгласно изобретението’ есъздаден метод за получаване на 3-(Е-пироглутамил)-Етиазолидин-4-карбоксилна киселина с формула
в която R, е Н, С]-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, С4-С10 циклоалкилалкил, арил и заместен арил, С2-С3 алкоксикарбонил, С2-С10алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкйлкарбонил, С8-С13 аралкоксикарбонил, заместен арал40 коксикарбонил, който включва следните етапи:
а) взаимодействие на карбоксилат с формула
в която Rt има значенията определени по-горе, a X е OH, С1 или OR2, като R2 е активираща група, с тиазолидиново производно с формула
СООС2Н5 в която R3 е Н, С3-С9 триалкилсилил, в неполярни, непротонни разтворители;
Ь) основна хидролиза на получения в етап а) етилестер в условия, при които се обръщат фазите.
Неполярните непротонни разтворители са избрани за предпочитане между н-хептан, нхексан, н-хептан, н-октан, изооктан, нонан, декан, петролев етер, лигроин, толуен, хексен, кумен, дихлорометан, хлороформ, дихлороетан и смес от тях. Когато се използва съединение с формула I, в която X = ОН, реакцията със съединение с формула II се извършва в присъствието на кондензиращо средство като дициклохексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид.
Етиловият естер, получен в етап а), се превръща с количествен добив в съответната киселина в условия на мека хидролиза в основна среда чрез обръщащ фазите катализатор.
За тази степен се използват катализатори като тетрабутиламониев халогенид, или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; тетраетиламониев халогенид, или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; цетилпиридинхалогенид, метилтрибутилхалогенид, метилтриалкил(С8С]0) амониев хлорид (търговска марка AdogenR 464 на фирмата Ashland Chemical Co.) триметилцетиламониев р-толуенсулфонат, тетрабутилфосфониев халогенид, тетрафенилфосфониев халогенид, трифенилметилфосфониев халогенид, бутилпиридинхалогенид.
При тези условия, когато се използват производни на тиазолидин-4-карбоксилната киселина, естерифицирани с метанол, пропанол и изопропанол, се получават значително пониски добиви.
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1.
16,78 g етилов Ь-тиазолидин-4-карбоксилат хидрохлорид (0,084 mol) се суспендира в 160 ml толуен, прибавя се 7.06 g натриев бикарбонат (0,085 mol) и водата се отстраня ва ацеотропно Чрез загряване на обратен хладник, с разбъркване в продължение на 5 h. Сместа се охлажда до 0-5°С, прибавя се 12 g Lпироглутаминова киселина (0,093 mol), след което на капки се добавя разтвор на 19,2 g дициклохексилкарбодиимид в 20 ml толуен. След престояване 1 h при 0°С температурата на сместа се повишава до 20-25°С за следващите 12 h, след които дициклохексилуреята се отделя чрез филтруване.
Към филтрувания разтвор се прибавят 0,64 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат (0,0042 mol) с 20 ml вода, охладени до 0-5°С, и след това към тях се добавя разтвор на 3,36 g натриев хидроксид (0,084 mol) в 20 ml вода. След разбъркване в продължение на 30 min водната фаза се отделя, подкислява се до pH 1 със солна киселина, след 2 h се филтрува, измива се с известно количество вода и се изсушава, при което се получава 19,5 g (96%)
3- (L-пироглутамил) -1.-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.
Пример 2.
Изпълнява се процедурата от пример 1, като толуенът се замества сдйхлорометан, при което се получава 19,2 g (95%) 3-(L-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.
Пример 3.
Изпълнява се процедурата от пример 1, като толуенът се замества с н-хексан, при което се получават 19,1 g (94%) 3-(L-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.
Пример 4.
g L-N-трет.-бутоксикарбонилпироглутаминова киселина и 16,1 g етилов L-тиазолидин-4-карбоксилат се разтваря в 150 ml дихлорометан, охлажда се до 0-5°С, след което към тях се добавят 21 g дициклохексилкарбодиимид (0,105 mol) и сместа се разбърква 15 h при тази температура.
Дициклохексилуреята се отделя чрез филтруване, след което към филтрата се прибавя 0,75 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат (0,005 mol) с 50 ml вода. Сместа се охлажда до 0-5°С и към нея се добавя разтвор на 6,6 g калиев хидроксид (0,1 mol) в 30 ml вода, разбърква се при тази температура в
продължение на 30 min и фазите се разделят. Водната фаза се подкислява до pH 1 с концентрирана солна киселина. Утаеното твърдо вещество се филтрува, измива се с вода и се изсушава. Получава се 21,3 g 3-(Ь-пироглутамил)-Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С, добив 88%.
Следващата таблица показва резултатите, получени с различни естери на L-тиазолидин-4-карбоксилната киселина, с използване на етилестер съгласно настоящата заявка, реагирали при същите условия, като тези в примерите по-горе.
Таблица
Естер Пример Добив Пример Добив
Метил 1 53 2 33
Н-пропил 1 48 2 41
Изо-пропил 1 61 2 54
Патентни претенции

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на производно на З-(Ь-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина с формула в която Rj е Н, С]-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, С4-С10 циклоалкилалкил, арил и заместен арил, С2-С5 алкоксикарбонил, С2-С10 алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил, Cg-Cl3 аралкоксикарбонил, заместен аралкоксикарбонил, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:
    а) взаимодействие на карбоксилата с формула в която R, има значение, определено погоре, a X е OH, С1 или OR2, като R2 е активи раща група, с тиазолидиново производно с формула
    II в която R3 е Н, С3-С, триалкилсилил, в неполярни, непротонни разтворители;
    Ь) основна хидролиза на получения в етап а) етилестер в условия, при които се обръщат фазите.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, харак-
    15 теризиращ се с това, че неполярните непротонни разтворители са избрани между н-пентан, н-хексан, н-хептан, н-октан, изооктан, нонан, декан, петролев етер, лигроин, толуен, хексан, кумен, дихлорометан, хлороформ, дихло20 роетан и смес от тях.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X е ОН и реакцията от етап а) се извършва в присъствието на кондензиращо средство, избрано от дициклохек2$ силкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид.__;__
  4. 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че обръщащият фазите катализатор е избран между тетрабутиламониев халогенид или хидрогенсулфат, или тетра- 3θ флуороборат; тетраетиламониев халогенид или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; цетилпиридинхалогенид, метилтрибутилхалогенид, метилтриалкил(С,-С|0) амониев хлорид, триме35 тилцетиламониев р-толуенсулфонат, тетрабутилфосфониев халогенид, тетрафенилфосфониев халогенид, трифенилметилфосфониев халогенид, бутилпиридинхалогенид.
  5. 5. Метод съгласно претенция 1, харак40 теризиращ се с това, че Rj е избран между водород и С2-С5 алкоксикарбонил.
  6. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризираш се с това, че съединението с формула (I) е L-пироглутаминова киселина.
    45
  7. 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е L-N-трет.-бутоксикарбонилпироглутаминова киселина.
  8. 8. Метод съгласно всяка от предшества5θ щите претенции, характеризиращ се с това, че се получава 3-(Е-пироглутамил)-Ьтиазолидин-
    4-карбоксилна киселина.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I), в която R, е водород и X е ОН, взаимодейства със съединение с формула (II), в която Rj е водород. Литература
BG101310A 1994-09-27 1997-03-11 Метод за количествен синтез на 3-[l-пироглутамил]-l- тиазолидин-4-карбоксилна киселина и на нейни производни BG63895B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941955A IT1270017B (it) 1994-09-27 1994-09-27 "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati"
PCT/EP1995/003720 WO1996010036A1 (en) 1994-09-27 1995-09-21 A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101310A BG101310A (bg) 1997-12-30
BG63895B1 true BG63895B1 (bg) 2003-05-30

Family

ID=11369599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101310A BG63895B1 (bg) 1994-09-27 1997-03-11 Метод за количествен синтез на 3-[l-пироглутамил]-l- тиазолидин-4-карбоксилна киселина и на нейни производни

Country Status (10)

Country Link
CN (1) CN1143863C (bg)
BG (1) BG63895B1 (bg)
BR (1) BR9509087A (bg)
CO (1) CO4480030A1 (bg)
CZ (1) CZ91597A3 (bg)
IT (1) IT1270017B (bg)
PL (1) PL181824B1 (bg)
RO (1) RO115957B1 (bg)
SK (1) SK40097A3 (bg)
WO (1) WO1996010036A1 (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108088936B (zh) * 2017-12-08 2020-05-22 常州寅盛药业有限公司 制备匹多莫德乙酯所得杂质及其质量检测方法
CN108715598A (zh) * 2018-06-13 2018-10-30 峨眉山宏昇药业股份有限公司 一种匹多莫德的制备方法
CN117088939A (zh) * 2022-05-11 2023-11-21 江苏吴中医药集团有限公司 一种匹多莫德的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1239029B (it) * 1989-10-12 1993-09-20 Poli Ind Chimica Spa Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati.

Also Published As

Publication number Publication date
SK40097A3 (en) 1997-09-10
BG101310A (bg) 1997-12-30
CO4480030A1 (es) 1997-07-09
PL319380A1 (en) 1997-08-04
WO1996010036A1 (en) 1996-04-04
RO115957B1 (ro) 2000-08-30
BR9509087A (pt) 1998-07-21
CZ91597A3 (en) 1997-09-17
ITMI941955A1 (it) 1996-03-27
CN1143863C (zh) 2004-03-31
CN1158620A (zh) 1997-09-03
ITMI941955A0 (it) 1994-09-27
PL181824B1 (pl) 2001-09-28
IT1270017B (it) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gibson et al. Bis [[4-(2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolyl)] methyl]-carbodiimide (BDDC) and its application to residue-free esterifications, peptide couplings, and dehydrations
JPH06263765A (ja) ラパマイシンのプロドラッグ
KR920006358A (ko) 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법
KR20040030660A (ko) 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법
KR100195895B1 (ko) 3-(l-피로글루타밀)-l-티아졸리딘-4-카르복실산 및 그 유도체의 제조방법)
Lajoie et al. Rapid and efficient method for the N-formylation of C-blocked peptides
AU691292B2 (en) Derivatives of aminosulfonic acids, utilization of the same in the synthesis of pseudopeptides and process for their preparation
BG63895B1 (bg) Метод за количествен синтез на 3-[l-пироглутамил]-l- тиазолидин-4-карбоксилна киселина и на нейни производни
CA1251000A (fr) Dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
Agami et al. Asymmetric synthesis of N-methyl-α-amino esters from a glyoxal derived chiral heterocycle
KR870009989A (ko) 스퍼구알린 (Spergualin) 관련 유도체의 제조방법
US5439806A (en) Carboxylate protective groups, a process for their preparation, their coupling to a functional group, and their use
US5602264A (en) Highly reactive, water soluble carbodiimides, intermediates and derivatives thereof
KR870001569B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
US5216125A (en) Active ester used for production of acylated amino acids
KR840002807A (ko) 4-시아노-2-아제티디논 유도체의 제조방법
US5280122A (en) Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid
US5929242A (en) Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine
Degani et al. 1-(2, 5-Dichlorophenyl)-2, 2-bis (methylsulfanyl) vinyl Esters as Highly Efficient Chemoselective Acylating Reagents
KR840000488A (ko) 프롤린 유도체의 제법
EP0081817B1 (en) Optically-active diamide derivatives
JPS61145187A (ja) セフアロスポリン類
KR940011130B1 (ko) 4-아미노-4'-알킬벤조페논의 제조방법
CA2201779C (en) The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine