BG63895B1

BG63895B1 - Метод за количествен синтез на 3-[l-пироглутамил]-l- тиазолидин-4-карбоксилна киселина и на нейни производни

Info

Publication number: BG63895B1
Application number: BG101310A
Authority: BG
Inventors: Stefano Poli; Ambrogio Magni; Gianettore Bocchiola
Original assignee: Poli Industria Chimica S.P.A.
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2003-05-30
Also published as: PL319380A1; CZ91597A3; ITMI941955A1; CN1143863C; PL181824B1; CN1158620A; SK40097A3; WO1996010036A1; CO4480030A1; ITMI941955A0; IT1270017B; BR9509087A; BG101310A; RO115957B1

Abstract

По метода 3-(L-пироглутамил)-L-тиазолидин-4-карбоксилна киселина и нейните производни се получават с количествени добиви чрез кондензация на L-пироглутаминовата киселина или нейни заместени производни в среда на алифатни или ароматни въглеводородни разтворители, или на хлорирани разтворители в присъствието на дициклохексилкарбодиимид или подобни кондензиращи средства или чрез кондензация на реактивни производни на L-пироглутаминовата киселина с производни на тиазолидин-4-карбоксилната киселина.Хидролизата на защитните групи на тиазолидин-4-карбоксилната киселина се извършва с количествени добиви чрез обръщащи фазите катализатори.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на L-пироглутаминова киселина или на нейни производни.

Предшестващо състояние на техниката

В патент на IT 1 202 426 е описана Lпироглутамил-Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, която има имуностимулиращи, противотоксични, противовъзпалителни, противоокислителни и противостареещи свойства. Получава се, като се излезе от реактивен естер на L-пироглутаминовата киселина или от нейния киселинен хлорид и Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина.

По-специално методът използва например реактивни естери на L-пироглутаминовата киселина с пентахлорофенол, пентафлуорофенол, 2,4,5-трихлорофенол, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксифталимид, които се подлагат на взаимодействие с Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина в среда на непротонен разтворител, в присъствието на третична основа или Lпироглутаминов киселинен хлорид, който взаимодейства с Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина в алкална среда.

В патентна заявка на IT 19401 А/89 се описват производни на 3-(Ь-пироглутамил)-Етиазолидин-4-карбоксилната киселина със същите фармакологични свойства, които се получават по подобни методи от реактивни естери или амиди на Ь-пироглутамил-Е-тиазолидин-4-карбоксилната киселина и алкохоли и амини.

От практическа гледна точка тези методи имат следните недостатъци. Утежнени са процесите, общите добиви са изключително ниски, използват се силно токсични за хората и околната среда вещества, като халогенофеноли, използват се L-пироглутамилхлорид, който е труден за получаване и съхранение, а реактивните естери на L-пироглутаминовата ки селина с N-хидроксисукцинимид и N-хидроксифталимид имат слаба стабилност.

В патент на IT 1 239 029 се разкрива метод, по който посочените проблеми са час5 тично разрешени с по-опростен метод, при който не се използват особено токсични вещества, трудоемки и/или нестабилни междинни съединения при по-висок добив. Стабилността на етилтиазолидин-4-карбоксилата е висока, при това се получават значително по-високи добиви от тези, получени с други прости естери като метиловия и изопропиловия.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че цитираният метод може допълнително да бъде подобрен, така че да се получат почти количествени добиви от же2θ ланите продукти чрез кондензиране на етилтиазолидин-4-карбоксилат или негово производно с производно на L-пироглутаминовата киселина в неполярни, непротонни разтворители и накрая - хидролизиране на етилестера в ус25 ловия, при които се обръщат фазите.

Съгласно изобретението’ есъздаден метод за получаване на 3-(Е-пироглутамил)-Етиазолидин-4-карбоксилна киселина с формула

в която R, е Н, С]-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, С₄-С₁₀ циклоалкилалкил, арил и заместен арил, С₂-С₃ алкоксикарбонил, С₂-С₁₀алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкйлкарбонил, С₈-С₁₃ аралкоксикарбонил, заместен арал40 коксикарбонил, който включва следните етапи:

а) взаимодействие на карбоксилат с формула

в която R_t има значенията определени по-горе, a X е OH, С1 или OR₂, като R₂ е активираща група, с тиазолидиново производно с формула

СООС₂Н₅ в която R₃ е Н, С₃-С₉ триалкилсилил, в неполярни, непротонни разтворители;

Ь) основна хидролиза на получения в етап а) етилестер в условия, при които се обръщат фазите.

Неполярните непротонни разтворители са избрани за предпочитане между н-хептан, нхексан, н-хептан, н-октан, изооктан, нонан, декан, петролев етер, лигроин, толуен, хексен, кумен, дихлорометан, хлороформ, дихлороетан и смес от тях. Когато се използва съединение с формула I, в която X = ОН, реакцията със съединение с формула II се извършва в присъствието на кондензиращо средство като дициклохексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид.

Етиловият естер, получен в етап а), се превръща с количествен добив в съответната киселина в условия на мека хидролиза в основна среда чрез обръщащ фазите катализатор.

За тази степен се използват катализатори като тетрабутиламониев халогенид, или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; тетраетиламониев халогенид, или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; цетилпиридинхалогенид, метилтрибутилхалогенид, метилтриалкил(С₈С_]0) амониев хлорид (търговска марка Adogen^R464 на фирмата Ashland Chemical Co.) триметилцетиламониев р-толуенсулфонат, тетрабутилфосфониев халогенид, тетрафенилфосфониев халогенид, трифенилметилфосфониев халогенид, бутилпиридинхалогенид.

При тези условия, когато се използват производни на тиазолидин-4-карбоксилната киселина, естерифицирани с метанол, пропанол и изопропанол, се получават значително пониски добиви.

Изобретението се илюстрира със следните примери.

Пример 1.

16,78 g етилов Ь-тиазолидин-4-карбоксилат хидрохлорид (0,084 mol) се суспендира в 160 ml толуен, прибавя се 7.06 g натриев бикарбонат (0,085 mol) и водата се отстраня ва ацеотропно Чрез загряване на обратен хладник, с разбъркване в продължение на 5 h. Сместа се охлажда до 0-5°С, прибавя се 12 g Lпироглутаминова киселина (0,093 mol), след което на капки се добавя разтвор на 19,2 g дициклохексилкарбодиимид в 20 ml толуен. След престояване 1 h при 0°С температурата на сместа се повишава до 20-25°С за следващите 12 h, след които дициклохексилуреята се отделя чрез филтруване.

Към филтрувания разтвор се прибавят 0,64 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат (0,0042 mol) с 20 ml вода, охладени до 0-5°С, и след това към тях се добавя разтвор на 3,36 g натриев хидроксид (0,084 mol) в 20 ml вода. След разбъркване в продължение на 30 min водната фаза се отделя, подкислява се до pH 1 със солна киселина, след 2 h се филтрува, измива се с известно количество вода и се изсушава, при което се получава 19,5 g (96%)

3- (L-пироглутамил) -1.-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.

Пример 2.

Изпълнява се процедурата от пример 1, като толуенът се замества сдйхлорометан, при което се получава 19,2 g (95%) 3-(L-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.

Пример 3.

Изпълнява се процедурата от пример 1, като толуенът се замества с н-хексан, при което се получават 19,1 g (94%) 3-(L-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С.

Пример 4.

g L-N-трет.-бутоксикарбонилпироглутаминова киселина и 16,1 g етилов L-тиазолидин-4-карбоксилат се разтваря в 150 ml дихлорометан, охлажда се до 0-5°С, след което към тях се добавят 21 g дициклохексилкарбодиимид (0,105 mol) и сместа се разбърква 15 h при тази температура.

Дициклохексилуреята се отделя чрез филтруване, след което към филтрата се прибавя 0,75 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат (0,005 mol) с 50 ml вода. Сместа се охлажда до 0-5°С и към нея се добавя разтвор на 6,6 g калиев хидроксид (0,1 mol) в 30 ml вода, разбърква се при тази температура в

продължение на 30 min и фазите се разделят. Водната фаза се подкислява до pH 1 с концентрирана солна киселина. Утаеното твърдо вещество се филтрува, измива се с вода и се изсушава. Получава се 21,3 g 3-(Ь-пироглутамил)-Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина, температура на топене 193-194°С, добив 88%.

Следващата таблица показва резултатите, получени с различни естери на L-тиазолидин-4-карбоксилната киселина, с използване на етилестер съгласно настоящата заявка, реагирали при същите условия, като тези в примерите по-горе.

Таблица

Естер	Пример	Добив	Пример	Добив
Метил	1	53	2	33
Н-пропил	1	48	2	41
Изо-пропил	1	61	2	54

Патентни претенции

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на производно на З-(Ь-пироглутамил) -Ь-тиазолидин-4-карбоксилна киселина с формула в която Rj е Н, С]-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, С₄-С₁₀ циклоалкилалкил, арил и заместен арил, С₂-С₅ алкоксикарбонил, С₂-С₁₀ алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил, C_g-C_l3 аралкоксикарбонил, заместен аралкоксикарбонил, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

а) взаимодействие на карбоксилата с формула в която R, има значение, определено погоре, a X е OH, С1 или OR₂, като R₂ е активи раща група, с тиазолидиново производно с формула

II в която R₃ е Н, С₃-С, триалкилсилил, в неполярни, непротонни разтворители;

Ь) основна хидролиза на получения в етап а) етилестер в условия, при които се обръщат фазите.
2. Метод съгласно претенция 1, харак-

15 теризиращ се с това, че неполярните непротонни разтворители са избрани между н-пентан, н-хексан, н-хептан, н-октан, изооктан, нонан, декан, петролев етер, лигроин, толуен, хексан, кумен, дихлорометан, хлороформ, дихло20 роетан и смес от тях.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X е ОН и реакцията от етап а) се извършва в присъствието на кондензиращо средство, избрано от дициклохек2$ силкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид.__;__
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че обръщащият фазите катализатор е избран между тетрабутиламониев халогенид или хидрогенсулфат, или тетра- ³θ флуороборат; тетраетиламониев халогенид или хидрогенсулфат, или тетрафлуороборат; цетилпиридинхалогенид, метилтрибутилхалогенид, метилтриалкил(С,-С_|0) амониев хлорид, триме35 тилцетиламониев р-толуенсулфонат, тетрабутилфосфониев халогенид, тетрафенилфосфониев халогенид, трифенилметилфосфониев халогенид, бутилпиридинхалогенид.
5. Метод съгласно претенция 1, харак40 теризиращ се с това, че Rj е избран между водород и С₂-С₅ алкоксикарбонил.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризираш се с това, че съединението с формула (I) е L-пироглутаминова киселина.

45
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е L-N-трет.-бутоксикарбонилпироглутаминова киселина.
8. Метод съгласно всяка от предшества5θ щите претенции, характеризиращ се с това, че се получава 3-(Е-пироглутамил)-Ьтиазолидин-

4-карбоксилна киселина.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I), в която R, е водород и X е ОН, взаимодейства със съединение с формула (II), в която Rj е водород. Литература