CZ91597A3 - Process for preparing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid - Google Patents

Process for preparing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ91597A3
CZ91597A3 CZ97915A CZ91597A CZ91597A3 CZ 91597 A3 CZ91597 A3 CZ 91597A3 CZ 97915 A CZ97915 A CZ 97915A CZ 91597 A CZ91597 A CZ 91597A CZ 91597 A3 CZ91597 A3 CZ 91597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
halide
compound
carbon atoms
process according
Prior art date
Application number
CZ97915A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefano Poli
Ambrogio Magni
Gianettore Bocchiola
Original Assignee
Poli Ind Chimica Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poli Ind Chimica Spa filed Critical Poli Ind Chimica Spa
Publication of CZ91597A3 publication Critical patent/CZ91597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

3-(L-pyroglutamyl·)-L-th.iazolidin-4-karboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 3-(L-pyroglutamyl ) -L-thiazolidin-4-karboxylové a jejích derivátů v kvantitativním výtěžku.
Dosavadní stav techniky
V italském patentovém spisu č. 1 202 426 se popisuje kyselina L-pyroglutamyl-L-thiazolidin-4-karboxylová, která má imunostimulační, antitoxické, protizánětlivé, antioxidační vlastnosti a také působí proti stárnutí. Tato kyselina se připravuje z reaktivního esteru nebo chloridu kyseliny L-pyroglutamové a kyseliny L-thiazolidin-4-karboxylové.
V průběhu postupu se zvláště využívá například reaktivních esterů kyseliny L-pyroglutamové s pentachlorfenolem, pentafIuorfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, N-hydroxysukcinimidem nebo N-hydroxyftalimidem, tyto estery se pak nechají reagovat s kyselinou L-thiazolidín-4-karboxylovou v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti terciární baze, nebo se uvede do reakce chlorid kyseliny L-pyroglutamové s kyselinou L-thiazolidin-4-karboxylovou v alkalickém prostředí.
Italský patentový spis č. 1 230 706 popisuje deriváty kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-karboxylové, které mají tytéž farmakologické vlastnosti a připravují se podobným způsobem z reaktivních esterů nebo amidů kyseliny L-pyroglutamy1-L-thiazolidin-4-karboxylové a alkoholů nebo aminů.
Tyto postupy mají některé nevýhody, například pracné provedení při velmi malých výtěžcích, a také použití látek, vysoce toxických pro člověka i životní prostředí, jako jsou halogenfenoly, dále je to použití L-pyroglutamylchloridu, který se obtížně vyrábí a zpracovává, další nevýhodou je malá stálost reaktivních esterů kyseliny L-pyroglutamové s N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftalimidem.
Italský patentový spis č. 1 239 029 popisuje postup, v němž jsou uvedené nevýhody částečně odstraněny zjednodušením postupu s vyloučením použití příliš toxických látek a/nebo nestálých meziproduktů, současně se dosáhne vyšších výtěžků. Překvapující je stálost ethylthiazolidin-4-karboxylátu, která umožňuje získá podstatně vyšší výtěžky než je tomu při použití jiných jednoduchých esterů, jako methyl esteru a isopropylesteru.
Nyní bylo zjištěno, že uvedený postup je možno dále zlepšit a získat požadované produkty témět v kvantitativním výtěžku tak, že se kondenzuje ethylthiazolidin-4-karboxylát nebo jeho derivát s derivátem kyseliny L-pyroglutamové v apolárním aprotickém rozpouštědle a pak se hydrolyzuje ethylester za podmínek, vhodných pro přenos fáze.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby kyseliny
3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-karboxylové obecného vzorce III
cooe kde znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, alkoxykarbony1 o 2 až 5 atomech uhlíku v alkoxyiové části, alkylkarbony1 o 2 až 10 atomech uhlíku v aíkylové části, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkoxykarbonyl o 8 až 13 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, postup spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I
kde
R má svrchu uvedený význam a
X znamená OH, Cl nebo 0R?, kde R^ se sloučeninou obecného vzorce II je aktivační skupina,
COOCjHj kde
R^ znamená atom vodíku nebo trialkylsilyl o 3 až 9 atomech uhlíku, v apolárním aprotickém rozpouštědle, načež se
b) uskuteční hydrolýza ethylesteru, získaného ve stupni
a) v alkalickém prostředí za podmínek, vhodných pro přenos fáze.
Z apolárních aprotických rozpouštědel, které je možno použít, je možno uvést n-pentan, n-hexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, nonan, děkan, petrolether, ligroin, toluen, xylen, kumen, dichlormethan, chloroform, dichlorethan a směsi těchto látek. 7 případě použití sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu se reakce se sloučeninou obecného vzorce II provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo diisopropylkarbodiimidu.
Ethylester, získaný ve stupni a) se převede na odpovídající kyselinu v kvantitativním výtěžku šetrnou hydrolýzou v bazickém prostředí v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze.
Z katalyzátorů je v tomto stupni možno použít například tetrabutylamoniumhalogenidy nebo-hydrogensulfáty nebo .tetrafluorboritany, tetraethylamoniumhalogenidy, nebo -hydrogensulfát nebo -tetrafluoroboritan, cetyIpyridiniumhalogenid, methyltributylhalogenid, Adogen 464, trimethylcetylamonium-p-toluensulfonát, tetrabutylfosfoniumhalogenid, tetrafenylfosfoniumhalogenid, trifenylmethylfosfoniumhalogenid nebo butylpyridiniumhalogenid.
Za těchto podmínek se při použití derivátů kyseliny thiazolidin-4-karboxylové, esterifikovaných methanolem, propanolem nebo isopropanolem získají daleko nižší výtěžky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
16,78 g, 0,084 mol ethyl-L-thiazolidinkarboxyláthydrochloridu se uvede do suspenze ve 160 ml toluenu, přidá se 7,06 g, 0,085 mol hydrogenuhličitanu sodného, směs se za míchání vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a současně se azeotropně odstraňuje vznikající voda. Pak se směs žehla dí na teplotu 0 až 5 °C, přidá se 12 g, 0,093 mol· kyseliny L-pyroglutamové a pak ještě po kapkách roztok 19,2 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml toluenu. Po 1 hodině při teplotě 0 °C se teplota zvýší na dalších 12 hodin na 20 až 25 °C a pak se vzniklá dicyklohexyl močovina odfiltruje.
Zfiltrovaný roztok se přidá do 20 ml vody, pak se přidá ještě 0,64 g, 0,0042 mol tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, směs se zchladí na 0 až 5 °C a pak se přidá roztok 3,36 g, 0,084 mol hydroxidu sodného ve 20 ml vody.
Směs se 30 minut míchá, pak se vodná fáze oddělí, okyselí se na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou, nechá se 2 hodiny stát a pak se zfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se ve výtěžku 96 % získá 19,5 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl) -L-thiazolidin-4-karboxylové s teplotou tání 193 až 194 °C.
Příklad 2
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se toluen nahradí dichlormethanem, čímž se ve výtěžku 95 % získá 19,2 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-karboxylové s teplotou tání 193 až 194 °C.
Příklad 3
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se toluen nahradí N-hexanem, čímž se ve výtěžku 94 % získá 19,1 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-karboxylové s teplotou tání 193 až 194 °C.
Příklad 4 g kyseliny L-N-terc.butoxykarbonylpyroglutamové a 16,1 g ethyl-L-thiazolidin-4-karboxylátu se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, roztok se zchladí na teplotu 0 až 5 °C a pak se přidá 21 g, 0,105 mol dicyklohexylkarbodiimidu a směs se při této teplotě míchá ještě 15 hodin.
Dicyklohexylmočovina se odfiltruje a k filtrátu se přidá 50 ml vody a 0,75 g, 0,005 mol tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Směs se zchladí na 0 až 5 °C a pak se přidá roztok 6,6 g, 0,1 mol hydroxidu draselného ve 30 ml vody, směs se ještě 30 minut míchá při téže teplotě a pak se obě fáze od sebe oddělí. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a pak se usu ší. Tímto způsobem se ve výtěžku 88 % získá 21,3 g kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-karboxylové s teplotou tání 193 až 194 °C.
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky, které byly získány při použití esterů kyseliny Lvthiazolidin-4-karboxylové, odlišných od ethylesterů podle vynálezu zřejmé jsou zejména daleko nižší výtěžky. Jinak byl postup prováděn stejným způsobem jako v příkladu 1 a 2 předmětné přihlášky.
Tabulka
ester postup podle příkladu výtěžek % postup podle příkladu výtěžek %
methyl- 1 53 2 33
n-propyl- 1 48 2 41
iso-propy1- 1 61 2 54
Zastupuje:

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby kyseliny 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-karboxylové obecného vzorce III kde
    RL znamená vodík, alkyl o I až δ atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalky1 o 4 až 10 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkyIkarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, arylkarbonyl, aralkyikarbonyl, aralkcxykarbony1 o 3 až 13 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, vyznačující se tím, že se
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I
    O kde
    R^ má svrchu uvedený význam a
    X znamená OH, Cl nebo OR2. kde R^ je aktivační skupina, se sloučeninou obecného vzorce II kde r3 znamená atom vodíku nebo trialkyisílyl· o 3 až 9 atomech uhlíku, v apolárním aprotickém rozpouštědle, načež se
    b) uskuteční hydrolýza ethylesteru, získaného ve stupni
    a) v alkalickém prostředí za podmínek, vhodných pro přenos fáze.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se apolární rozpouštědlo volí ze skupiny n-pentan, n-hexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, nonan, děkan, petrolether, ligroin, toluen, xylen, kumen, dichlormethan, chloroform, dichlorethan a směsi těchto látek.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc i se t í m , že se užije výchozí látka obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu a stupeň a) se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla ze skupiny dicyklohexy1karbodiimid a diisopropylkarbodiimid.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že se katalyzátor pro přenos fáze volí ze skupiny tetrabutylamoniumhalogenid nebo -hydrogensulfát nebo -tetrafluoroboritan, tetraethylamoniumhalogenid nebo
    -hydrogensulfát nebo -tetrafluoroboritan, cetylpyridiniumhalogenid, methyltributylhalogenid, Adogen 464, trimethylcetylamonium-p-toluensulfonát, tetrabutylfosfoniumhalogenid, tetrafenylfosfoniumhalogenid, trifenylmethy1fosfoniumhalogenid a butylpyridiniumhalogenid.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se užije výchozí látka obecného vzorce I, v němž znamená atom vodíku nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se jako sloučenina obecného vzorce I užije kyselina L-pyroglutamová.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se jako sloučenina obecného vzorce I užije kyselina L-N-terc.butoxykarbonylpyroglutamová.
  8. 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu kyseliny 3-(L-pyroglutamy1)-L-thiazolidin-4-karboxylová.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj í c í se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce i, v němž znamená atom vodíku a X znamená hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce II, v němž R^ znamená atom vodíku.
CZ97915A 1994-09-27 1995-09-21 Process for preparing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid CZ91597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941955A IT1270017B (it) 1994-09-27 1994-09-27 "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati"
PCT/EP1995/003720 WO1996010036A1 (en) 1994-09-27 1995-09-21 A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ91597A3 true CZ91597A3 (en) 1997-09-17

Family

ID=11369599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97915A CZ91597A3 (en) 1994-09-27 1995-09-21 Process for preparing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid

Country Status (10)

Country Link
CN (1) CN1143863C (cs)
BG (1) BG63895B1 (cs)
BR (1) BR9509087A (cs)
CO (1) CO4480030A1 (cs)
CZ (1) CZ91597A3 (cs)
IT (1) IT1270017B (cs)
PL (1) PL181824B1 (cs)
RO (1) RO115957B1 (cs)
SK (1) SK40097A3 (cs)
WO (1) WO1996010036A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108088936B (zh) * 2017-12-08 2020-05-22 常州寅盛药业有限公司 制备匹多莫德乙酯所得杂质及其质量检测方法
CN108715598A (zh) * 2018-06-13 2018-10-30 峨眉山宏昇药业股份有限公司 一种匹多莫德的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1239029B (it) * 1989-10-12 1993-09-20 Poli Ind Chimica Spa Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996010036A1 (en) 1996-04-04
BG63895B1 (bg) 2003-05-30
BR9509087A (pt) 1998-07-21
ITMI941955A1 (it) 1996-03-27
IT1270017B (it) 1997-04-16
PL319380A1 (en) 1997-08-04
BG101310A (en) 1997-12-30
CO4480030A1 (es) 1997-07-09
CN1158620A (zh) 1997-09-03
PL181824B1 (pl) 2001-09-28
RO115957B1 (ro) 2000-08-30
SK40097A3 (en) 1997-09-10
CN1143863C (zh) 2004-03-31
ITMI941955A0 (it) 1994-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT405283B (de) Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung
JPH06263765A (ja) ラパマイシンのプロドラッグ
FI58494C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1'-bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl)bensamider
EP1870411B1 (en) Process for the preparation and purification of valgancyclovir
KR101645051B1 (ko) 활성 에스테르의 제조 방법
KR920006358A (ko) 1-메틸카르바펜엠 유도체 및 그의 제조방법
KR100640066B1 (ko) 모메타손 푸로에이트의 제조방법
KR100195895B1 (ko) 3-(l-피로글루타밀)-l-티아졸리딘-4-카르복실산 및 그 유도체의 제조방법)
CZ91597A3 (en) Process for preparing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid
JP2000503666A (ja) Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用
CZ182993A3 (en) N-/(4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro - 9,10-dioxo-2-anthracenyl)carbonyl/ amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
ES8200681A1 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de 5,11-dihi-dro-6h-pirido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-ona
US4259249A (en) Preparation of hydroxyl zwitterionic compounds
US3161634A (en) Process of making nu-acyl derivatives of 6-amino-penicillanic acid
KR0157422B1 (ko) 6-(3-디메틸아미노프로피오닐)포르스콜린 제조방법
JP3157171B2 (ja) シネルギスチンの製造方法
GB2023574A (en) N-cyano-azomethine derivatives
JP3484161B2 (ja) スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法
KR100293728B1 (ko) 결정성세피롬황산염의제조방법
Lal et al. In search of novel water soluble forskolin analogues for positive inotropic activity
EP0437567B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
EP0374166B1 (en) Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono-(2-sulfato-ethyl)amides
US5250711A (en) Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono-(2-sulfato-ethyl) amides
EP0119500B1 (en) Novel isoprenylic acid amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2755689A1 (fr) Procede de preparation d'amines polyglycerylees, les amines ainsi obtenues et leurs derives