CN108715598A - 一种匹多莫德的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种匹多莫德的制备方法，通过L‑半胱氨酸和L‑焦谷氨酸制备匹多莫德，利用羧酸盐保护羧基，通过必要的手段减弱了羧酸盐的水解；有益效果是：避免了使用有毒物质，也避免了有毒物质的生成，降低了生产成本。

Description

一种匹多莫德的制备方法
技术领域
本发明为一种药物合成方法，尤其是一种免疫功能促进剂匹多莫德的合成方法。
背景技术
匹多莫德是化学各持免疫促进剂的代表，最初由意大利Poli化学工业公司开发。匹多莫德现有的合成方法基本以L-半胱氨酸与L-焦谷氨酸为起始原料，经酰化、酯化等反应生成相应的中间体后，再由这两个中间体N-酰化反应制的目标化合物。
Poli化学工业公司提出的用化合物4单独提出后与L-焦谷氨酸在氢氧化溶液作用下反应得匹多莫德，反应过程控制严苛，且产品易水解，收率仅45%左右。
匹多莫德的合成方法主要有：用L-半胱氨酸或其盐酸盐与甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸，然后与L-焦谷氨酸的反应活性的酯或L-焦谷氨酸的酰氯反应制得。
制备反应活性的酯时可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5- 三氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，但制得的反应活性的酯毒性较大。
而制备酰氯时通常采用氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，但氯化亚砜、五氯化磷和草酰氯等均具有毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，应用于生产中设备腐蚀严重，污染问题严重，环境问题突出，且它们作为氯化试剂的工艺还存在产品收率和纯度较低等问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种匹多莫德的制备方法，其具体包括以下步骤，
（a）将式ⅠL-半胱氨酸加入蒸馏水中，降温至4-5℃，然后加入式Ⅱ甲醛，升温至10-15℃反应30-45min，生成式ⅢL-硫代脯氨酸；
（b）在步骤a所得的式溶液中加入氢氧化钠，L-硫代脯氨酸Ⅲ与氢氧化钠反应生成式ⅣL-硫代脯氨酸钠；结晶，过滤，洗涤，减压抽滤；
（c）控制温度20-30℃，在步骤b减压抽滤所得的ⅣL-硫代脯氨酸钠中缓慢加入式ⅤL-焦谷氨酸；加完成后保持20-30℃反应1h，停止控温使其恢复室温，然后继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；[通过在L-硫代脯氨酸钠Ⅳ滴加L-焦谷氨酸Ⅴ能够更有效避免L-硫代脯氨酸钠Ⅳ水解]
（d）结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
（e）将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的酸中，析出式Ⅶ的匹多莫德晶体；过滤，清洗，干燥。
优选的，步骤b中氢氧化钠和L-硫代脯氨酸Ⅲ的摩尔比为1-1.1：1。
优选的，步骤b反应过程中通入二氧化碳气体，且减压抽滤后烘干[通入二氧化碳能消耗掉过多的氢氧化钠，同时产生的产物能避免L-焦谷氨酸Ⅴ水解]。
优选的，步骤c中搅拌反应2-3h。
优选的，步骤a中L-半胱氨酸Ⅰ和甲醛Ⅱ投料比为1：1.05-1.1。
优选的，步骤d的结晶为在步骤c的最终液体中加入醋酸钠，无水乙醇，甲醛，冰水冷却析出晶体。使用醋酸钠也能避免L-硫代脯氨酸钠Ⅳ水解。
优选的，将冰水冷却后析出的晶体抽滤，洗涤，干燥，收集粗品；将粗品用水溶解，加热，趁热过滤，加入无水乙醇冷却至2-3℃，抽滤，干燥，得到式Ⅵ的化合物晶体；[通过加热能进一步除去碳酸根]。
优选的，步骤e PH为2-3的酸为盐酸。
优选的，步骤（c）在往L-硫代脯氨酸钠Ⅳ中滴加L-焦谷氨酸Ⅴ前，在L-硫代脯氨酸钠Ⅳ加入醋酸钠溶液；步骤（d）抽滤前对待抽滤溶液加热。
本发明的有益效果是：
1.实用的试剂价格低廉，反应条件简单；
2.反应过程无毒，且几乎不产生有毒物质，更加安全；
3.不需要通过酯化反应来对羧基进行保护，因此，节约了萃取的过程，加快了生产效率；
4.收率更高，从原材料至最终产品收率能超过80%。
附图说明
图1为本发明化合物Ⅳ的反应方程式；
图2为本发明另一部分反应方程式；
图3为本发明的分反应方程式。
本发明中化合物的罗马数字标识参见附图中标识。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.2mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.2mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.87mol，纯度99%。
实施例2
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钾，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。
实施例3
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为20℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为20℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.89mol。
实施例4
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.1mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为25℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为25℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.90mol。
实施例5
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中加入1.8mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.63mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol，纯度95%。
实施例6
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为4℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至15℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中加入2.1mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.7mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-焦谷氨酸Ⅴ置于烧瓶中；在温度为25℃时，将1molLL-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为25℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.69mol，纯度67%。
实施例7
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.71mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应2h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。
实施例8
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.1mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中加入1.6mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.67mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol，纯度92%。
实施例9
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.6mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.6mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为25℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：控制温度5℃，将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.88mol。
实施例10
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.6mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.6mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.72mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为25℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ一次性倒入烧瓶中，然后充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德Ⅶ制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为2-3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.76mol，纯度78%。
实施例11
L-硫代脯氨酸制备：取2mol L-半胱氨酸Ⅰ，加入500ml水中，调节温度为5℃，加入2.2mol 甲醛，然后升温至10℃反应30min,生成L-硫代脯氨酸Ⅲ；
L-硫代脯氨酸钠制备：在上述反应后的溶液中通入二氧化碳气体，然后加入2.2mol氢氧化钠，生成L-硫代脯氨酸钠Ⅳ；加入1mol醋酸钠，搅拌3h，冰水冷却至析晶，抽滤，乙醇洗涤，干燥的粗品。将粗品用水溶解，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入100ml无水乙醇，冷却至3℃，析出L-硫代脯氨酸钠Ⅳ晶体，减压抽滤并洗涤，烘干；得到产物1.73mol。
化合物Ⅵ制备：取1molL-硫代脯氨酸钠Ⅳ置于烧瓶中，加入5ml醋酸钠溶液，取1mol L-焦谷氨酸Ⅴ；在温度为30℃时，将 L-焦谷氨酸Ⅴ缓慢加入烧瓶中，加入过程充分搅匀保持温度为30℃，反应1h,停止控温使其恢复室温，继续搅拌，生成式Ⅵ的化合物；
然后，结晶，加热溶解，重结晶，减压抽滤，得到式Ⅵ的化合物晶体；
匹多莫德制备：将式Ⅵ的化合物晶体融入PH为3的盐酸中，析出匹多莫德Ⅶ晶体；过滤，清洗，干燥。得到产物0.90mol。
说要说明的是：在制备化合物Ⅵ时，L-焦谷氨酸的缓慢加入是相对于一次性全部倒入而言，比如，其加入的规则为：1mol L-焦谷氨酸Ⅴ滴加完至少需要10min；Ⅵ的化合物结晶方法为公知技术不多加赘述；可以同L-硫代脯氨酸钠Ⅳ的结晶方法。
此外，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以基本相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：其具体包括以下步骤，
将式（Ⅰ）L-半胱氨酸加入蒸馏水中，降温至4-5℃，然后加入式（Ⅱ）甲醛，升温至10-15℃反应，生成式（Ⅲ）L-硫代脯氨酸；
在步骤（a）所得的式溶液中加入氢氧化钠或氢氧化钾，L-硫代脯氨酸（Ⅲ）与氢氧化钠反应生成式（Ⅳ）L-硫代脯氨酸钠；结晶，过滤，洗涤，抽滤；
控制温度20-30℃；在步骤（b）抽滤所得的L-硫代脯氨酸钠（Ⅳ）中，缓慢加入L-焦谷氨酸（Ⅴ）；加完成后保持20-30℃反应1-2h，停止控温使其恢复室温，然后继续搅拌，生成式（Ⅵ）的化合物；
结晶，抽滤，得到式（Ⅵ）的化合物晶体；
将式（Ⅵ）的化合物晶体融入PH为2-3的酸中，析出式（Ⅶ）的匹多莫德晶体；过滤，清洗，干燥。
2.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（b）中氢氧化钠和L-硫代脯氨酸（Ⅲ）的摩尔比为（1-1.1）：1。
3.根据权利要求2所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（b）反应过程中通入二氧化碳气体，且减压抽滤后烘干。
4.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（c）中搅拌反应2-3h。
5.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（a）中L-半胱氨酸（Ⅰ）和甲醛（Ⅱ）投料摩尔比为1：（1.05-1.1）。
6.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（d）的结晶为在步骤（c）的最终液体中加入醋酸钠，无水乙醇，甲醛，冰水冷却析出晶体。
7.根据权利要求6所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：将冰水冷却后析出的晶体抽滤，洗涤，干燥，收集粗品；将粗品用水溶解，加热，趁热过滤，加入无水乙醇冷却至2-3℃，抽滤，干燥，得到式（Ⅵ）的化合物晶体。
8.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（e）PH为2-3的酸为盐酸。
9.根据权利要求1所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（c）在往L-硫代脯氨酸钠（Ⅳ）中滴加L-焦谷氨酸（Ⅴ）前，在L-硫代脯氨酸钠（Ⅳ）加入醋酸钠溶液。
10.根据权利要求9所述一种匹多莫德的制备方法，其特征在于：步骤（d）抽滤前对待抽滤溶液加热。
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