CN112812069B - 一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，涉及一种3‑甲基‑3‑喹诺醇的合成方法，具体步骤为：(1)向反应瓶中加入2(1H)‑喹喔啉酮‑4‑氧化物和水，控制温度40‑60℃，将浓度为10‑20％的碱液滴加至反应体系，而后加入丙酮，继续保温反应6h；(2)结束反应后，加入活性炭60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物，滤液调节pH至4‑6，过滤得到3‑甲基‑3‑喹诺醇；采用上述方法可以减少副反应的发生，用水做溶剂，提升安全环保效益，最终获得的3‑甲基‑3‑喹诺醇品质更高，纯度最高可达98％以上。

Description

一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体提供了一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法。
背景技术
喹喔啉酮衍生物是一种具有多种生物活性的含N杂环化合物，可作为抗肿瘤剂、非核苷类HIV-1逆转酶抑制剂、N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗基、抗菌剂、抗凝血剂、降血糖剂等，研究表明喹喔啉酮3-位取代基为烷基、苄基或苯基等基团时，化合物的抗肿瘤作用和抗菌能力显著增强。
3-甲基喹喔啉酮即3-甲基-3-喹诺醇属于喹喔啉酮衍生物的一种，其合成的方法主要为以下几种：(1)邻苯二胺与丙酮酸、丙酮酸酯或丙酮酸钠反应制备；(2)邻苯二醌与α-氨基丙酰胺反应制备；(3)喹啉酮与叔丁基过氧化氢反应制备。其中方法(1)和方法(2)存在的主要问题是反应选择性，在分子内合环的过程中形成分子间的酰胺键，该副反应在放大生产过程中尤其明显；方法(3)属于自由基反应，属于危险工艺。
CN109988117公开的一种3-甲基喹喔啉-2(2H)酮类衍生物的制备方法，采用喹啉酮与二乙酸碘苯在贵金属配合物催化下经自由基反应制备3-甲基-3-喹诺醇，该反应存在的弊端是催化剂昂贵，生产成本高，二乙酸碘苯作为甲基化试剂原子利用率低，同时自由基反应在工业化生产过程中危险系数高。
因此获得一种副反应少、工业化生产稳定且安全的工艺合成3-甲基-3-喹诺醇对于本领域的发展尤为重要。
发明内容
本发明针对上述技术存在的空白，提供了一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，具体步骤为：(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物和水，控制温度40-60℃，将浓度为10-20％的碱液滴加至反应体系，而后加入丙酮，继续保温反应6h；(2)结束反应后，加入活性炭60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物，滤液调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇；采用上述方法可以减少副反应的发生，用水做溶剂，提升安全环保效益，最终获得的3-甲基-3-喹诺醇品质更高，纯度可达98％以上。
针对现有技术存在的相关问题，发明人最终确定的反应机理如下：
通过采用2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物和丙酮在碱性环境中反应生成中间体3-乙酰甲基喹喔啉-2-醇钠盐，中间体3-乙酰甲基喹喔啉-2-醇钠盐在碱性环境继续碱解，而后经酸化得到3-甲基-3-喹诺醇；其具体制备步骤如下：
一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法：
(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物和水，控制温度40-60℃，将浓度为10-20％的碱液滴加至反应体系，而后加入丙酮，继续保温反应6h；
(2)结束反应后，加入活性炭60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物杂质，并且使体系颜色变浅，滤液用酸调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇；
上述步骤对应的反应方程式如下：
Figure BDA0002946087960000021
上述反应方程式解释如下：
2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物在碱存在下生成相应的盐溶解在水中，并且在碱的作用下与丙酮反应生成中间体3-乙酰甲基喹喔啉-2-醇钠盐，该中间体受碱的作用脱去乙酰基生成3-甲基喹喔啉-2-醇钠盐，该盐溶于热水中，反应过程中生成一些不溶物杂质经活性炭吸附除去，之后经过酸化从滤液中析出3-甲基-3-喹诺醇，过滤即可获得纯品；
其中步骤(1)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
所述步骤(1)中碱的用量与2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物的摩尔比为2.0-2.5:1，更进一步优选为2.1-2.2:1；由于在该步反应中，碱既要与醇羟基反应形成醇钠盐又要脱去乙酰基形成醋酸盐，因此需要选用2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物摩尔用量2倍以上的用量才能满足反应的需要，获得更好的反应效果故而选择上述用量范围；
所述步骤(1)中丙酮的用量与2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物的摩尔比为1.0-1.2:1；更进一步优选为1.05-1.1:1。
所述步骤(1)中反应温度优选50-55℃；
所述步骤(2)中调节pH所用酸为盐酸；
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明通过单一反应位点的原料2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物和对称结构的丙酮，减少副反应发生；
(2)本发明使用水做溶剂，常规试剂丙酮作为甲基化试剂，提升安全环保效益；
(3)本发明提升产品品质，得到最高纯度98％以上的3-甲基-3-喹诺醇。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1
一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物17g(0.1mol)和水68g，加热至50℃，将浓度为15％的氢氧化钠溶液57.4g(0.215mol)滴加至反应体系，而后加入丙酮6.09g(0.15mol)，继续保温反应6h；
(2)结束反应后，加入活性炭0.34g 60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物，滤液用盐酸调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇15.7g，经检测纯度98.0％，计算收率为96.1％。
实施例2
一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物17g(0.1mol)和水68g，加热至40℃，将浓度为15％的氢氧化钾溶液74.6g(0.2mol)滴加至反应体系，而后加入丙酮5.8g(0.1mol)，继续保温反应6h；
(2)结束反应后，加入活性炭0.34g 60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物，滤液用盐酸调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇15.1g，经检测纯度97.3％，收率为91.8％。
实施例3
一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物17g(0.1mol)和水68g，加热至60℃，将浓度为20％的碳酸钾溶液69g(0.1mol)滴加至反应体系，而后加入丙酮6.5g(0.11mol)，继续保温反应6h；
(2)结束反应后，加入活性炭0.34g 60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物，滤液用盐酸调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇15.8g，经检测纯度97.1％，收率为95.9％。
实施例4
一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物17g(0.1mol)和水68g，加热至20℃，将浓度为10％的碳酸氢钾溶液100g(0.2mol)滴加至反应体系，而后加入丙酮7.1g(0.12mol)，继续保温反应6h；
(2)结束反应后，加入活性炭0.34g 60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物，滤液用盐酸调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇14.9g，经检测纯度96.3％，收率为89.7％。
比较例
按照专利CN108774183所述技术方案，在氮气保护下向反应瓶中加入2-苯醌1.08g(10.01mol)、2-氨基丙酰胺盐酸盐1.32g(0.012mol)、氢氧化钾1.35g(0.024mol)、四氢呋喃100ml，加热回流5h，反应液降温至0-5℃，滴加盐酸1.25mL，在室温条件下搅拌0.5h，加入1g碳酸氢钠和13ml水，过滤并使用5ml水和2ml四氢呋喃淋洗固体，真空干燥得到固体1.38g，质量收率86％；
上述比较例的工艺原料在空气中不稳定，因此要求在氮气保护下进行反应，同时溶剂采用四氢呋喃，对人体和环境危害较大，反应及后处理过程均导致四氢呋喃中含水，溶剂回收处理困难大。
可见本申请的所提供的技术方案可以减少副反应的发生，用水做溶剂，提升安全环保效益，最终获得的3-甲基-3-喹诺醇品质更高，纯度可达98％以上。
尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，其具体制备步骤如下：
(1)向反应瓶中加入2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物和水，控制温度40-60℃，将浓度为10-20％的碱液滴加至反应体系，而后加入丙酮，继续保温反应6h；
(2)结束反应后，加入活性炭60℃左右搅拌0.5h，热过滤除去不溶物杂质，并且使体系颜色变浅，滤液用酸调节pH至4-6，过滤得到3-甲基-3-喹诺醇；
上述步骤对应的反应方程式如下：
Figure FDA0003654679940000011
2.根据权利要求1所述3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，
所述步骤(1)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；碱的用量与2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物的摩尔比为2.0-2.5:1。
3.根据权利要求2所述3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，
碱的用量与2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物的摩尔比为2.1-2.2:1。
4.根据权利要求1所述3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，
所述步骤(1)中丙酮的用量与2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物的摩尔比为1.0-1.2:1.
5.根据权利要求4所述3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，
所述步骤(1)中丙酮的用量与2(1H)-喹喔啉酮-4-氧化物的摩尔比为1.05-1.1:1。
6.根据权利要求1所述3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，
所述步骤(1)中反应温度为50-55℃。
7.根据权利要求1所述3-甲基-3-喹诺醇的合成方法，其特征在于，
所述步骤(2)中调节pH所用酸为盐酸。
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