CN109988075A - 一种溴芬酸钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种溴芬酸钠的制备方法，以邻乙基苯胺和对溴苯甲酰氯作为起始物经过傅氏、取代、氧化成盐一系列反应得到溴芬酸钠，其优点是在于工艺简单，后处理简便，避免了危险的催化氢化，避免了磷酸强腐蚀性试剂的使用，且反应条件温和，反应收率高，产品质量高，工艺成本低，绿色节能，提供了一种制备溴芬酸钠的新方法。

Description

一种溴芬酸钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种原料药溴芬酸钠的合成工艺方法。
背景技术
溴芬酸钠(Bromfenac sodium，化学名：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠)，是由美国A.H.Robins公司研制的，于1978年申请美国专利，1980年授权，后将专利权转让给美国Wyeth-Ayerst公司，与日本Senju公司共同开发。溴芬酸钠滴眼液由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市，商品名BRONUCK，为5mL/支的0.1％溴芬酸钠眼用溶液。2002年，TSTA与千寿达成许可权转让协议，负责该药在美国的上市推广，于2005年3月初以商品名XIBROM在美国上市，2010年又以商品名BROMDAY上市。该药于2006年通过CFDA审批，在中国上市，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗：眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。该药对眼睛术后炎症的治疗效果突出，一日两次的用药方案，相比其他非甾体抗炎药滴眼液一般一日四次的给药方式，该药使用方便，病人依从性强；耐受性好，对眼内压无影响，眼部副作用发生率低。溴芬酸钠，其结构式如下：
美国专利US4126635和US4182774首先公开了溴芬酸钠的合成方法。他们以芳胺为起始原料，与甲硫基乙酸酯在特戊酰氯的催化下环合合成吲哚酮，再经催化氢化、水解得产物。该方法工艺较为复杂，且成环反应需在-70℃下进行，条件较为苛刻。
文献J.Med.Chem.1984,27(11):1379-1388、中国药科大学学报2003,34(5):405-406和欧洲专利EP0221753提供了一种合成溴芬酸钠的新方法，该方法以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，以三氯化铝和三氯化硼为催化剂进行傅克酰化，再经活性二氧化锰氧化、NCS氯代、酸解、碱水解生成溴芬酸钠。
该方法起始原料廉价易得，但存在操作复杂，NCS卤化步骤中使用二氯甲烷作为反应溶剂，导致该步骤中得到的卤代产物二氯代杂质含量高，需精制后才可用于后续反应，磷酸水解的时间较长，部分步骤收率偏低，不利于工业化生产等缺点。专利CN104177272B在该方法基础上进行优化，起始原料需经多步合成制得，工艺复杂，生产成本较高，不适合工业化生产。
专利CN106397235A提供一种溴芬酸钠的制备方法，具体步骤：吲哚在DMSO的条件下反应生产3-溴吲哚；3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2-吲哚酮；将三氯化硼加入甲苯，然后加入三氯化铝，加入酸，反应得到7-(4-溴苯甲酰基)-1，3-二氢-吲哚-2酮；再经碱溶液水解，甲酸中和得到溴芬酸；溴芬酸加入乙醇，与氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶得到溴芬酸钠。该方法使用磷酸和氢氧化钠等强腐蚀性试剂，工艺较复杂。
专利CN106957237A提供了另一种制备溴芬酸钠的方法，包括步骤：以2-氨基-4，-溴二苯甲酮为原料，经乙酰化反应得N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)乙酰胺，N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)乙酰胺与卤乙酰化试剂反应得N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)2-卤乙酰胺，N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)2-卤乙酰胺经傅氏反应后得到1-乙酰基-7-(4-溴苯甲酰氯)二氢吲哚-2-酮，最后水解得到溴芬酸钠。
该方法的反应条件苛刻，选择性不强，工艺较为复杂，不适用于工业生产。因此寻找一种反应条件温和，操作简便，易于工业化生产的工艺路线显得格外重要。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种溴芬酸钠的制备方法，该方法工艺简单，后处理简便，避免了危险的催化加氢，避免了磷酸强腐蚀性试剂的使用，反应条件温和，反应收率高，产品质量高，工艺成本低，具有绿色节能的优点。
本发明所述的一种溴芬酸钠的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：邻乙基苯胺和对溴苯甲酰氯在路易斯酸催化下经傅氏反应得到中间体Ⅰ；步骤二：中间体Ⅰ与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)发生取代反应得到关键中间体Ⅱ；步骤三：在醇和水的混合溶剂中，在钠盐存在下，关键中间体Ⅱ与高锰酸钾反应得到溴芬酸钠。
所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征是：步骤一中的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、三氯化铁、三氟化硼，氯化锌中的一种或几种；步骤三中的钠盐选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：步骤一中的路易斯酸为三氯化铝；步骤三中的钠盐为碳酸钠。
所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：步骤一中的反应温度为-5～20℃，进一步优选0～10℃；步骤二中的反应温度为60～120℃，进一步优选80～100℃。
所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：步骤一中邻乙基苯胺和对溴苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1～1.5，进一步优选1:1.2；步骤一中所述邻乙基苯胺与路易斯酸的投料摩尔比为1:0.3～0.5，进一步优选1:0.4；步骤二中中间体Ⅰ与DMF-DMA的投料摩尔比为1:1.2～1.5，进一步优选1:1.2；步骤三中关键中间体Ⅱ与钠盐的投料摩尔比为1:2～2.5，进一步优选1:2.1；步骤三中所述中间体Ⅱ与高锰酸钾的投料摩尔比为1:2～2.5，进一步优选1:2。
所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：步骤一中反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、正庚烷中的一种或几种；步骤二中反应溶剂选自DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢萘、DMA(二甲基乙酰胺)、二甲苯中的一种或几种；步骤三中反应溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇和水的混合溶剂中的一种或几种；步骤三得到的溴芬酸钠利用重结晶提纯，重结晶溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醚、石油醚中的一种或几种。
化合物Ⅰ，结构如下式所示：
化合物Ⅱ，结构如下式所示：
本发明提供的合成溴芬酸钠的新方法，其优点是在于工艺简单，后处理简便，避免了危险的催化氢化，避免了磷酸强腐蚀性试剂的使用，且反应条件温和，反应总收率高达78％～85％，产品质量高，工艺成本低，绿色节能。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
发明实施例1
实施例1-1
氮气保护下，1L反应瓶中加入36g邻乙基苯胺(0.3mol)及79g对溴苯甲酰氯(0.36mol)，加入400mL甲苯溶解，30min内分批加入16g三氯化铝(0.12mol)，冰盐浴控制温度在10～20℃。加毕，缓慢至室温，搅拌反应4h。TLC检测反应完全后，搅拌下，向反应液中缓慢滴加20％硫酸钠水溶液20mL，冰盐浴控制温度在10～20℃。过滤除去不溶物，滤液水洗至中性后减压浓缩至近干。所得粗品二氯甲烷/甲醇重结晶得黄色固体85g(0.28mol)，质量收率95％，HPLC纯度为96.5％。
实施例1-2
氮气保护下，1L反应瓶中加入36g邻乙基苯胺(0.3mol)及65g对溴苯甲酰氯(0.3mol)，加入400mL三氯甲烷溶解，30min内分批加入20g氯化锌(0.15mol)，冰盐浴控制温度在0～10℃。加毕，缓慢至室温，搅拌反应4h。TLC检测反应完全后，搅拌下，向反应液中缓慢滴加20％硫酸钠水溶液20mL，冰盐浴控制温度在0～10℃。过滤除去不溶物，滤液水洗至中性后减压浓缩至近干。所得粗品二氯甲烷/甲醇重结晶得黄色固体83.73g(0.28mol)，质量收率93％，HPLC纯度为97.5％。
实施例1-3
氮气保护下，1L反应瓶中加入36g邻乙基苯胺(0.3mol)及97.81g对溴苯甲酰氯(0.44mol)，加入400mL二氯甲烷溶解，30min内分批加入14.45g三氯化铁(0.09mol)，冰盐浴控制温度在-5～0℃。加毕，缓慢至室温，搅拌反应4h。TLC检测反应完全后，搅拌下，向反应液中缓慢滴加20％硫酸钠水溶液20mL，冰盐浴控制温度在-5～0℃。过滤除去不溶物，滤液水洗至中性后减压浓缩至近干。所得粗品二氯甲烷/甲醇重结晶得黄色固体83.27g(0.27mol)，质量收率92.5％，HPLC纯度为98.9％。
发明实施例2
实施例2-1
在500mL反应瓶中加入25g化合物I(0.08mol)和15g DMF-DMA(0.13mol)，加入250mL NMP溶解，搅拌下加热至100～120℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸出大部分溶剂。所得油状物降至室温后加入石油醚500mL，充分搅拌后过滤得到黄色固体II 26.88g(0.07mol)，质量收率91％，HPLC纯度为97.7％。
实施例2-2
在500mL反应瓶中加入25g化合物I(0.08mol)和11.8g DMF-DMA(0.10mol)，加入250mL DMF溶解，搅拌下加热至80～100℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸出大部分溶剂。所得油状物降至室温后加入石油醚500mL，充分搅拌后过滤得到黄色固体II 27.33g(0.08mol)，质量收率92.5％，HPLC纯度为96.6％。
实施例2-3
在500mL反应瓶中加入25g化合物I(0.08mol)和13.27g DMF-DMA(0.11mol)，加入250mL四氢萘溶解，搅拌下加热至60～80℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸出大部分溶剂。所得油状物降至室温后加入石油醚500mL，充分搅拌后过滤得到黄色固体II 26.44g(0.07mol)，质量收率89.5％，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-4
在500mL反应瓶中加入25g化合物I(0.08mol)和9.83g DMF-DMA(0.08mol)，加入250mL DMF溶解，搅拌下加热至50～60℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸出大部分溶剂。所得油状物降至室温后加入石油醚500mL，充分搅拌后过滤得到黄色固体II 23.63g(0.06mol)，质量收率80％，HPLC纯度为98.7％。
实施例2-5
在500mL反应瓶中加入25g化合物I(0.08mol)和16.71g DMF-DMA(0.14mol)，加入250mL NMP溶解，搅拌下加热至120～140℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸出大部分溶剂。所得油状物降至室温后加入石油醚500mL，充分搅拌后过滤得到黄色固体II 24.37g(0.07mol)，质量收率82.5％，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-6
在500mL反应瓶中加入25g化合物I(0.08mol)和7.86g DMF-DMA(0.06mol)，加入250mL四氢萘溶解，搅拌下加热至40～50℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸出大部分溶剂。所得油状物降至室温后加入石油醚500mL，充分搅拌后过滤得到黄色固体II 20.87g(0.06mol)，质量收率78.5％，HPLC纯度为98％。
发明实施例3
实施例3-1
在500mL反应瓶中加入20g化合物II(0.06mol)，再加入200mL乙醇和40mL水，搅拌溶清后加入12.4g碳酸钠(0.12mol)和17.65g高锰酸钾(0.11mol)。室温下搅拌反应12h，TLC检测反应完全后，加入280ml异丙醚，室温搅拌2h后，过滤得溴芬酸钠粗品19.43g(0.05mol)，质量收率98％，HPLC纯度为95.5％。
实施例3-2
在500mL反应瓶中加入20g化合物II(0.06mol)，再加入200mL甲醇和40mL水，搅拌溶清后加入11.73g碳酸氢钠(0.14mol)和22.07g高锰酸钾(0.14mol)。室温下搅拌反应12h，TLC检测反应完全后，加入280ml甲基叔丁基醚，室温搅拌2h后，过滤得溴芬酸钠粗品19.14g(0.05mol)，质量收率96.5％，HPLC纯度为96.7％。
实施例3-3
在500mL反应瓶中加入20g化合物II(0.06mol)，再加入200mL异丙醇和40mL水，搅拌溶清后加入4.47g氢氧化钠(0.11mol)和20g高锰酸钾(0.13mol)。室温下搅拌反应12h，TLC检测反应完全后，加入280ml异丙醚，室温搅拌2h后，过滤得溴芬酸钠粗品18.74g(0.05mol)，质量收率94.5％，HPLC纯度为97.6％。

Claims (9)

1.一种溴芬酸钠的制备方法，其特征是反应路线如下：
步骤一：邻乙基苯胺和对溴苯甲酰氯在路易斯酸催化下进行傅氏反应得到中间体Ⅰ；
步骤二：中间体Ⅰ与DMF-DMA发生取代反应得到关键中间体Ⅱ；
步骤三：在醇和水的混合溶剂中，在钠盐存在下，关键中间体Ⅱ与高锰酸钾反应得到溴芬酸钠。
2.如权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：
步骤一中的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化硼、三氯化铁、三氟化硼，氯化锌中的一种或几种；步骤三中的钠盐选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于:
步骤一中的路易斯酸为三氯化铝；
步骤三中的钠盐为碳酸钠。
4.如权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：
步骤一中的反应温度为-5～20℃；
步骤二中的反应温度为60～120℃。
5.如权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：
步骤一中邻乙基苯胺和对溴苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1～1.5，邻乙基苯胺与路易斯酸的投料摩尔比为1:0.3～0.5；
步骤二中中间体Ⅰ与DMF-DMA的投料摩尔比为1:1.2～1.5；
步骤三中关键中间体Ⅱ与钠盐的投料摩尔比为1:2～2.5，所述中间体Ⅱ与高锰酸钾的投料摩尔比为1:2～2.5。
6.如权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：
步骤一中反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、正庚烷中的一种或几种；
步骤二中反应溶剂选自DMF、NMP、四氢萘、DMA、二甲苯中的一种或几种；
步骤三中反应溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇和水的混合溶剂中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于：
步骤三得到的溴芬酸钠利用重结晶提纯，重结晶溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醚、石油醚中的一种或几种。
8.化合物Ⅰ，结构如下式所示：
9.化合物Ⅱ，结构如下式所示：
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