CN103613548A

CN103613548A - 富马酸尼唑苯酮的合成工艺

Info

Publication number: CN103613548A
Application number: CN201310667743.XA
Authority: CN
Inventors: 王钝
Original assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY (BENXI) MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY (BENXI) MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2014-03-05

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种改善缺血性脑障碍药物富马酸尼唑苯酮的合成工艺路线，以对硝基苯胺为起始原料，经酰胺化反应、Friedel-Crafts酰化反应、水解反应、重氮化反应、Sandmeyer反应制得重要中间体2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮（4）；以咪唑为起始原料，经N-苄基保护、羟甲基化反应、氯代反应、胺化反应、转移氢化脱苄基反应，制得另一重要中间体2-（二乙基氨甲基）咪唑（11）；上述两中间体经氢化钠催化得到尼唑苯酮，再与富马酸成盐，生成目标化合物。

Description

富马酸尼唑苯酮的合成工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及缺血性脑障碍改善药物富马酸尼唑苯酮的新合成工艺。

背景技术

富马酸尼唑苯酮是化合物2ˊ-氯-2-（2-二乙基氨甲基-1-咪唑基）-5-硝基二苯酮与富马酸的成盐产物，由日本吉富制药公司开发。本品能保护缺血、缺氧状态下的脑组织，延长神经细胞的寿命，并具有治疗脑创伤、促进神经功能恢复的作用，减少蛛网膜下腔出血导致的并发症的发生，对脑血管痉挛并发症有较好的疗效，是一种很好的神经保护剂。

专利US3,915,981报道了富马酸尼唑苯酮的合成路线：以对硝基乙酰苯胺为原料，经过Friedel-Crafts烃化反应、水解反应制得2-（2-氯苯甲基）-4-硝基苯胺，再经重氮化反应、Sandmeyer反应制得3-（2-氯苯甲基）-4-氯硝基苯，经氮烃化反应引入2-二乙基氨甲基-1-咪唑基侧链，最后采用Jones氧化实现苄位烃基的氧化得到目标产物。这条路线中，Friedel-Crafts烃化反应步骤中可能发生双分子的烃化；采用Jones氧化反应引入苄位羰基，分析该步反应选择性可能较差，富电子的咪唑环或咪唑环侧链均有可能被氧化，反应中采用三氧化铬作为氧化剂，该铬化物为重金属化合物，毒性大，污染环境，同时在使用操作中还具有一定的危险性。

发明内容

本发明提供了富马酸尼唑苯酮的新合成工艺，仍然采用对硝基乙酰苯胺为原料，经过Friedel-Crafts酰化反应引入邻氯苯甲酰基，再依次经水解反应、重氮化反应、Sandmeyer、氮烃化反应步骤得到目标产物，该路线无Jones氧化反应步骤，避免了铬重金属的使用，同时减少了副产物的生成，合成路线为：

具体包括以下步骤：

1.以邻氯苯甲酰氯为原料，加入氯化锌作为催化剂，与对硝基苯胺发生Friedel-Crafts酰化反应，反应温度190℃-205℃，物料配比邻氯苯甲酰氯:对硝基苯胺:氯化锌2-2.5:1:0.8-1.25生成2′-氯-2-邻氯苯甲酰胺基-5-硝基二苯酮。

2.上述溶液不经分离，直接加入浓硫酸、冰醋酸水溶液，发生水解反应生成2′-氯-2-氨基-5-硝基二苯酮。

3.采用亚硝酸钠/浓硫酸体系作为重氮化试剂，将2′-氯-2-氨基-5-硝基二苯酮溶于冰醋酸，滴加至上述重氮化试剂中，反应时间0.5-2.5小时，物料配比2′-氯-2-氨基-5-硝基二苯酮:亚硝酸钠1:1-3，生成重氮化产物。

4.将氯化亚铜的浓盐酸溶液加至上述重氮化产物中，发生Sandmeyer反应，物料配比氯化亚铜:重氮化产物1-4:1，生成2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮。

5.咪唑溶于四氢呋喃，与氯苄在氢化钠作用下反应，反应时间10-24小时，物料配比咪唑:氢化钠1:1-4生成N-苄基咪唑。

6.N-苄基咪唑与40%的甲醛水溶液在高压釜中发生羟甲基化反应，再加入浓盐酸，反应温度110℃-140℃，反应时间5-10小时，生成N-苄基-2-羟甲基咪唑盐酸盐。

7.N-苄基-2-羟甲基咪唑盐酸盐与氯化亚砜发生氯代反应，生成N-苄基-2-氯甲基咪唑盐酸盐。

8.N-苄基-2-氯甲基咪唑盐酸盐与二乙基胺发生取代反应，反应时间1-4小时，物料配比N-苄基-2-氯甲基咪唑盐酸盐:二乙基胺1:3.3-26.4，生成N-苄基-2-（二乙基氨甲基）咪唑。

9.采用钯碳为催化剂，甲酸铵为氢源，甲醇为溶剂进行转移氢化反应，N-苄基-2-（二乙基氨甲基）咪唑脱去苄基保护基，反应时间2-6小时，生成2-(二乙基氨甲基)咪唑。

10.2-(二乙基氨甲基)咪唑与2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮在氢化钠催化下发生取代反应，反应时间1-3小时，物料配比2-(二乙基氨甲基)咪唑:氢化钠:2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮1.2-2:1-2：1，生成1-[2-（2-氯苯甲酰基）-4-硝基苯基]-2-（二乙基氨甲基）咪唑，即尼唑苯酮。

11.1-[2-（2-氯苯甲酰基）-4-硝基苯基]-2-（二乙基氨甲基）咪唑与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮。

本发明工艺路线中各中间体及终产物富马酸尼唑苯酮的结构经核磁共振氢谱及质谱分析得到确证。

具体实施方式：

实施例1

下面就发明内容举例说明，发明内容包括所举实例但不局限于以下实例：

（1）2′-氯-2-氨基-5-硝基二苯酮（1）的制备

将研好的34g（0.25mol）氯化锌与100mL氯化亚砜，回流15分钟，然后将氯化亚砜蒸干得白色粉末，加入60.8mL（0.50mol）邻氯苯甲酰氯，升温至140℃，分批加入27.6g（0.20mol）对硝基苯胺，0.5h加毕，升温至205℃，反应1h，依次滴加冰醋酸水溶液（78mL冰醋酸、54mL水），102mL浓硫酸，回流4h，冷却，放置过夜。将固体转移至2000mL三颈瓶中，加入甲苯、乙酸乙酯、水各300mL加热至70℃，将黑色液体倒入2000mL分液漏斗中，除去水层，有机相依次用（160mL*3）4mol/L盐酸、（160mL*3）水洗涤，有机层干燥，浓缩得深色固体粗品，环己烷重结晶得黄色固体，收率50%，mp117～119℃。MS(m/z)：298(M+Na⁺)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ（ppm）:7.01(d,1H，J=9.4Hz),7.55-7.68(m,4H),7.91(d,1H,J=2.6Hz),8.12(dd,1H,J=2.6Hz、9.4Hz),8.60(br s,2H)。

（2）2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮（2）的制备

在搅拌下向80mL浓硫酸加入2.07g（0.03mol）亚硝酸钠，保持反应液湿度不超过10℃，加毕，升温至70℃，直至亚硝酸钠全部溶解，冷却至25℃，加入溶有22.08g(0.08mo1)的80mL热冰醋酸溶液，保持温度在40℃以下，加毕，40℃保温0.5h后缓慢倒入8.8g(0.08mo1)氯化亚铜与160mL浓盐酸组成的溶液中，加毕，升温至80℃，保温0.5h，让气体充分溢出，然后加入160mL水，有黄色固体析出，放置过夜，抽滤，水洗滤饼，干燥后甲醇重结晶，得无色固体，收率72％，mp83～84℃)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ（ppm）：7.51-7.68(m,4H)，7.90(d,1H，J=8.8Hz),8.36(d,1H，J=2.5Hz),8.41（dd,1H,J=2.6Hz、8.8Hz)。

（3）N-苄基咪唑(3)的制备

将170g(2.5mol)咪唑加入2000mL四氢呋喃中搅拌至咪唑全部溶解，将90g氢化钠分批加入，在40℃反应24h，然后滴加288mL氯苄的四氢呋喃溶液，加毕，继续反应10h，反应过程中有固体析出。反应毕，抽滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，将滤液收集蒸干，得到的固体溶于500mL二氯甲烷，分别用(900mL*3)、（200mL*1）饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，干燥过夜，蒸干得固体，收率在80%左右，MS(m/z)：159.1(M+H⁺)。

（4）N-苄基-2-羟甲基咪唑盐酸盐(4)的制备

将28g(0.177mol)3与50g(36％)甲醛水溶液加入1L的高压釜，于110℃反应10h，冷却降至室温.将高压釜内微黄色液体用适量的甲醇洗出，然而浓缩，得到深色浆状物，将其溶于100mL乙醇，向乙醇中加入25mL浓盐酸.搅拌1h.浓缩后得到的深色液体溶于沸腾100mL乙醇中，冷却后向该溶液滴加200mL乙醚.逐渐有白色固体忻出.滴毕，静置2h，抽滤，得白色固体，收率86％，mp159-160℃。MS(m/z)：189.2(M+H⁺)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ（ppm）:4.83(s,2H),5.48(s,2H),7.28-7.46(m,5H),7.65(d,1H,J=1.9Hz),7.74(d,1H,J=1.9Hz)。

（5）N-苄基-2-氯甲基咪唑盐酸盐(5)的制备

将10g(0.08mol)氯化亚砜滴入10g(0.044mol)4中，回流15分钟，将氯化亚砜蒸干，得白色固体，用乙醚洗涤，收率为100％，mp180-181℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ（ppm）:5.32(s,2H),5.57(s,2H),7.43-7.45(m,5H),7.80(d,1H,J=1.8Hz),7.82(d,1H,J=1.8Hz)。

（6）N-苄基-2-（二乙基氨甲基）咪唑（6)的制备

将26g(0.208mol)5溶于200mL水中，滴入溶有50mL二乙基胺的二氯甲烷溶液中，20℃反应3.5h，反应完毕，分液去掉水层，二氯甲烷层用(20mL*3)水洗涤，干燥二氯甲烷层，柱层析精制产品，收集洗脱液.浓缩得微黄色液体产品，收率81%。将该黄色液体溶予二氯甲烷，用少量l％盐酸洗涤，浓缩可得无色液体。MS(m/z)：244.2(M+H⁺)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ（ppm）:0.85(t,6H，J=7.2Hz),2.37(q,4H，J=7.2Hz),3.49(s,2H),5.27(s,2H),6.79(s,1H),7.10-7.35(m,6H)。

（7）2-（二乙基氨甲基）咪唑（7）的制备

将10.93g(0.045mol)6，5%的钯碳10.93g.以及14.18g(0.225mol)甲酸铵加入300mL甲醇中，回流反应6h，冷却，抽滤回收钯碳滤饼，滤液蒸干，得白色固体.收率95%。Mp70-72℃。MS(m/z)：154.0(M+H⁺)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ（ppm）:1.02(t,6H，J=7.1Hz),2.55(q,4H，J=7.1Hz),3.74(s,2H),6.98(s,2H)。

(8）1-[2-（2-氯苯甲酰基）-4-硝基苯基]-2-（二乙基氨甲基）咪唑(8)的制备

将9.18g(0.06mol)7与1.44g(0.06mol)氢化钠加入100mL N，N-二甲基甲酰胺中，45℃反应2h后，加入14.8g(0.05mol)2，60℃反应3h，冷却至室温，加入水700mL，乙酸乙酯(300mL*3)萃取水层，合并有机相，有机相再用5%的盐酸(250mL*3)萃取，酸水层用碳酸钠调至PH8.0，乙酸乙酯（200mL*3)萃取水层，乙酸乙酯层干燥，浓缩得油状物，收率83%。MS(m/z)：413.1(M+H⁺)；¹H NMR(300MHz，Acetone-d₆)δ（ppm）:0.71(t,6H，J=7.1Hz),2.28(q,4H，J=7.1Hz),3.44(s,2H),6.65(d,1H,J=1.2Hz),7.01(d,1H,J=1.2Hz),7.29-7.47(m,4H),7.96(d,1H,J=8.7Hz)，8.53(d,1H，J=2.6Hz),8.59（dd,1H,J=2.6Hz、8.6Hz)。

（9）富马酸尼唑苯酮(9)的制备

向8.26g(0.02mol)8与富马酸2.78g(0.024mol)中，加入异丙醇100mL，回流1h，反应过程有固体析出。反应毕，放置1h，抽滤，乙醇重结晶，收率80%，Mp158-159℃。MS(m/z)：413.1(M+H⁺)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ（ppm）:0.70(t,6H，J=6.96Hz),2.30(q,4H，J=6.96Hz),3.42(s,2H),6.62(s,2H),6.69(s,1H),7.09(s,1H),7.32-7.49(m,4H),7.89(d,1H,J=8.7Hz)，8.45(d,1H，J=2.2Hz),8.58（dd,1H,J=2.2Hz、8.7Hz)。HPLC纯度：99.41%[十八烷基硅烷键合硅胶柱,0.025mol/L磷酸二氢钾溶液（pH5.0）-甲醇-乙腈：25:30:45，检测波长220nm]。

Claims

1.一种富马酸尼唑苯酮的制备方法，其特征在于：工艺路线图如下：

。

2.如权利要求（1）所述的制备方法，其具体步骤为：

(1)以对硝基苯胺为起始原料，经酰胺化反应、Friedel-Crafts酰化反应、水解反应、重氮化反应、Sandmeyer反应合成重要中间体2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮。

(2)以咪唑为起始原料，经N-苄基保护、羟甲基化反应、氯代反应、胺化反应、转移氢化脱苄基反应，合成重要中间体2-（二乙基氨甲基）咪唑。以上两中间体经氢化钠催化得到尼唑苯酮，再与富马酸成盐，生成目标化合物。

3.根据权利要求1所述的富马酸尼唑苯酮制备方法，其特征在于，步骤（1）采用的重氮化试剂为亚硝酸钠/浓硫酸体系。

4.根据权利要求1所述的富马酸尼唑苯酮制备方法，其特征在于，步骤（2）脱苄基保护基时采用钯碳为催化剂、甲醇为溶剂、甲酸铵为氢源。