CN103819475A - 一种西他列汀及其盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西他列汀及其盐的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经过酯化、还原、氧化和Witting反应后，得到4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯，或经过还原、氧化和Witting反应后，得到4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯。然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠作用下，与手性胺进行氢胺化反应，构筑手性氢胺化产物，再经过酯水解、缩合、氢化三步反应得到西他列汀。该西他列汀的合成方法的原料价廉易得，步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的西他列汀，经成盐后得到的磷酸西他列汀HPLC纯度和ee值都在99%以上，可以应用于医药领域。

Description

一种西他列汀及其盐的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西他列汀及其盐的合成方法。
背景技术
7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2,4,5-三氟苯基）丁基]-5,6,7,8-四氢-3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，又称为西他列汀（结构如式（Ⅰ）所示），是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，2006年10月被美国FDA批准上市，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀能提高血浆中的GLP-1、GIP的活性，轻度增加其含量并能减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，同时，西他列汀刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低传统口服降糖药低血糖副作用的发生率。
已公开的西他列汀的制备方法主要有两种，第一种方法以2,4,5-三氟苯乙酸作为起始原料，与丙二酸环（亚）异丙酯发生缩合反应，得到的缩合产物继续和另外一个侧链中间体发生胺解反应，得到的胺解产物在氨水和醋酸铵的作用下羰基被转化成亚胺，最后用Rh(cod)2OTf和手性配体R,S-t-Bu Josiphos进行不对称氢化得到西他列汀（具体可见WO2005030127，WO2006081151,WO2005020920）。该方法的优点是反应步骤较少，但是最后要用到昂贵的铑催化剂以及手性配体，成本较高。其反应路线如下式所示：
第二种方法同样以2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸环（亚）异丙酯作为起始原料，不同的是得到的缩合产物先与手性α-苯乙胺反应构筑手性胺中间体，再经过多步反应，最后用钯/碳氢化脱苄得到目标产物（具体可见WO2004085661，WO20040876）。该方法的优点是不需要使用昂贵的手性配体，但是中间需要用铂碳氢化，铂碳极易燃而且该步收率较低。其反应路线如下式所示：
Figure BDA0000464925490000022
发明内容
本发明提供了一种西他列汀及其盐的合成方法，该合成方法收率高，并且避免了昂贵的Rh催化剂的使用，成本较低。
一种西他列汀的合成方法，包括如下步骤：
（1）2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5-三氟苯乙醇;
其中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯通过2,4,5-三氟苯乙酸与C1～C3烷基醇的酯化反应制备得到；
（2）步骤（1）得到的2,4,5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5-三氟苯乙醛；
（3）步骤（2）得到的2,4,5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯；
（4）步骤（3）得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物；
（5）步骤（4）得到的氢胺化反应在酸性条件下进行酯水解反应，得到的水解中间体与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下，发生酰胺化反应得到酰胺化产物；
（6）步骤（5）得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应，生成西他列汀。
上述步骤的反应式如下：
Figure BDA0000464925490000031
本发明以2,4,5-三氟苯乙酸作为起始原料，经过酯化、还原、氧化和Wittig反应后，或者经过还原、氧化和Wittig反应后，得到(E)-4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯，然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下，与手性胺进行氢胺化反应，构筑手性氢胺化产物，再经过酯水解、缩合、脱保护三步反应得到西他列汀。该路线各步反应收率较高，后处理简单，基本上不需要经过特别的纯化步骤，尤其是步骤（3）中，使用乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦作为反应的试剂，避免了一般wittig反应中强碱或者格氏试剂的使用，可以多步连续进行，操作简便，而且不需要使用昂贵的催化剂，降低了反应成本。
步骤（1）中，当以2,4,5-三氟苯乙酸的酯为还原反应的原料时，所述的酯化反应中C1～C3烷基醇优选为甲醇，此时，既便于酯化反应的发生，又便于后续还原反应的脱除形成相应的醛。所述的醇的用量为过量，一般直接作为溶剂使用。
步骤（1）中，所述的酯化反应在催化量的浓硫酸的作用下进行，反应温度为60～100℃，反应时间为2～10小时。
步骤（1）中，当以2,4,5-三氟苯乙酸的酯为还原反应的原料时，酯化反应和还原反应的溶剂不同，所述的酯化反应完成之后，采用如下处理方式：首先用旋转蒸发器蒸除醇，然后加入二氯甲烷，碱洗、水洗得到的有机相进一步用旋转蒸发器蒸干得到2,4,5-三氟苯乙酸的酯进行后续反应。
步骤（1）中，还原反应的原料不同时，合适的还原剂也不同，作为优选，步骤（1）的还原反应中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝；
所述的2,4,5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷。作为进一步的优选，以摩尔量计，所述的还原剂：2,4,5-三氟苯乙酸（或2,4,5-三氟苯乙酸的酯）=2～2.4：1。
步骤（1）中，所述的还原反应的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃，反应一般在室温下进行，反应时间为10～20小时，反应能够进行完全。
步骤（2）中，所述的氧化剂优选为邻碘酰苯甲酸或活性二氧化锰，采用该氧化剂能够有效地避免产物的过度氧化，提高产物的收率。所述的氧化剂不易过量太多，以避免过度氧化的发生，以摩尔量计，所述的氧化剂：2,4,5-三氟苯乙醇=1.0～1.1：1。
步骤（2）中，不同的氧化剂在不同的溶剂中反应效率有所不同，作为优选，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈；所述的氧化剂为活性二氧化锰时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。溶剂的用量无特别严格的要求，能将反应物充分溶解即可；反应在溶剂的回流温度下进行，反应时间为1～5小时。
步骤（3）中，所述的第一Wittig反应的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃、二氧六环或者2-甲基四氢呋喃，最优选为四氢呋喃，在四氢呋喃中进行时，反应效率最高。
步骤（3）中，通过采用特殊的Wittig试剂，避免了格氏试剂的使用，简化了操作步骤。
步骤（3）中，所述的第一Wittig反应的温度为0～30℃，优选为室温。
步骤（4）中，所述的氢胺化反应在正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下进行；
作为优选，所述的氢胺化反应的操作过程如下：在-45～-35℃温度下，所述的(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺与正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠反应0.5～1h得到反应液，然后将所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯加入到所述反应液中反应1～5h，完成氢胺化反应。
步骤（4）中，作为优选，以摩尔量计，所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯：正丁基锂（或六甲基二硅氮烷钠）：(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺=1：2～4：2～4。
步骤（5）中，所述的酯水解反应在盐酸水溶液中进行，盐酸的浓度为1～3N，该浓度范围能够保证酯水解反应的顺利进行，并且副反应少。
步骤（5）中，所述的酯水解的反应温度为60～100℃。
步骤（5）中，所述的有机碱优选为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，所述的酰氯优选为三甲基乙酰氯，此时，酰胺化反应的效率高，副反应少。
步骤（5）中，所述的酰胺化反应的温度为0～30℃，优选为室温。
步骤（6）中，所述的催化剂为本领域技术人员所熟知用于加氢脱苄的催化剂，包括含Pt、Pd或Ni等金属的催化剂，例如兰尼镍和钯碳，最优选为钯/碳。
步骤（6）中，所述的氢气压力为20～30atm。
步骤（6）中，所述的脱苄反应的温度为40～60℃，该温度范围副反应少。
步骤（6）中，所述的脱苄反应在C1～C5醇溶剂中进行，作为优选，所述的脱苄反应在甲醇中进行；作为进一步的优选，所述的甲醇中加入催化量的乙酸，此时，反应能够获得更好的转化率。
步骤（1）～（6）中，反应进行的程度通过TLC进行监测。
本发明还提供了另外一种西他列汀的合成方法，将上述合成方法中步骤（1）和步骤（2）替换为如下步骤：
（A）在碱的作用下，(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻与2,4,5-三氟苯甲醛发生第二Wittig反应，得到1,2,4-三氟-5-（2-甲氧基乙烯基）苯；
（B）在酸性条件下，步骤（A）得到的1,2,4-三氟-5-（2-甲氧基乙烯基）苯发生去甲基化反应，得到2,4,5-三氟苯乙醛。
步骤（A）中，所述的碱需要选择碱性较强的碱，优选为钠氢、正丁基锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种，此时，能够更好地与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻反应，生成活性中间体，进而发生第二Wittig反应。
步骤（A）中，所述的第二Wittig反应一般在非质子溶剂中进行，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者1,4-二氧六环等醚类溶剂，在这些溶剂中，反应效率较高。溶剂的用量无特别严格的要求，能将反应原料充分分散即可。
作为进一步的优选，步骤（A）中，所述的第二Wittig反应在四氢呋喃中进行，所述的碱为钠氢，此时，反应的收率最高。
步骤（A）中，所述的第二Wittig反应的温度为0～30℃，反应时间为1～3天。操作时，一般先将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻与碱反应一段时间之后，再加入2,4,5-三氟苯甲醛。
步骤（A）中，(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻和钠氢的用量为过量，无特别严格的要求，以摩尔量计，2,4,5-三氟苯甲醛：(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻：钠氢=1：4～6：4～6。
步骤（B）中，所述的酸性条件通过HCl进行调节，作为优选，所述的去甲基化反应在盐酸四氢呋喃溶液、盐酸二氧六环溶液或者盐酸甲醇溶液中进行，其中HCl的浓度为1～4M，作为优选，所述的水解反应在4M的盐酸二氧六环溶液中进行，此时，反应效率最高。
步骤（B）中，所述的去甲基化反应的温度为0～50℃，作为优选，所述的去甲基化反应在室温下进行，在室温下进行时，条件温和易于控制，并且副反应少。
本发明还提供了一种西他列汀盐的合成方法，包括：将由上述合成方法得到的西他列汀与酸进行反应，得到所述的西他列汀盐；
所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸，优选为磷酸。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
（1）本发明开发了一条新的西他列汀的合成路线，该合成路线具有合成步骤短，总收率高；原料价格低廉易得，总成本低的优点；
（2）采用该合成路线时，各个步骤后处理简单，多个步骤经过简单的萃取、过滤等步骤即可直接进行下一步；
（3）采用该合成路线时，各步的副反应较少，最后得到的产品的纯度高，终产品的ee值达到99.9%。
附图说明
图1为本发明实施例13制得的西他列汀的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例13制得的磷酸西他列汀的核磁共振氢谱。
具体实施方式
实施例1
将2,4,5-三氟苯乙酸（CAS:209995-38-0，1.9g，10mmol）溶解于甲醇（20mL），加几滴浓硫酸。加热回流三小时后，冷却到室温，用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解（20mL），用碳酸氢钠（1M）溶液洗涤，水洗。有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于四氢呋喃（40mL），冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯，20mL，20mmol)，室温反应过夜。次日，冰水浴下加水（20mL）淬灭反应，用浓盐酸调节pH值至2-3。用二氯甲烷（10mL）萃取三次，合并有机相，干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体，（收率：90%，纯度：96%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。1H-NMR数据如下：δH(400MHz,CDCl3)7.22-7.13(1H,m)，6.92-6.86(1H,m)，3.82（2H,t，J=7.2Hz），2.85（2H,t，J=7.2Hz）。
反应式如下：
Figure BDA0000464925490000081
实施例2
2,4,5-三氟苯乙酸（CAS:209995-38-0，1.9g，10mmol）溶解于四氢呋喃（40mL）的溶液中，然后在0-5℃冰水浴下滴加到1M硼烷四氢呋喃溶液(12mL，1.2mmol)中，滴加完毕，室温反应过夜。次日，冰水浴下加水（20mL）淬灭反应。用二氯甲烷（10mL）萃取三次，合并有机相，干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体，（收率：89%，纯度：98%）直接投下一步。
实施例3
将实施例1制备的2，4，5-三氟苯乙醇（1.76g，10mmol）溶解于乙腈（40mL），加入IBX(中文名：邻碘酰苯甲酸，CAS:64297-64-9)(2.8g，10mmol)。回流两小时后，将反应液冷却到室温，过滤除去固体，滤液用旋转蒸发器蒸干后加乙醚溶解，水洗。分液，有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得黄色油状物，（收率：76%，纯度：92%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。反应式如下：
Figure BDA0000464925490000082
1H-NMR数据如下：1HNMR(CDCl3,400MHZ):9.77(1H,m,),7.69～7.45(1H,m),7.38～7.31(1H,m),3.74(2H,s)。
实施例4
将实施例2制备的2，4，5-三氟苯乙醇（1.76g，10mmol）溶解于甲苯（100mL），加入活性二氧化锰(CAS:1313-13-9)(5.4g，50mmol)。回流八小时后，将反应液冷却到室温，过滤除去固体，滤液用旋转蒸发器蒸干后得黄色油状物，（收率：75%，纯度：97%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例5
将实施例2制备的2，4，5-三氟苯乙醇（1.76g，10mmol）溶解于二氯甲烷（80mL），加入活性二氧化锰(CAS:1313-13-9)(5.4g，50mmol)。回流十六小时后，将反应液冷却到室温，过滤除去固体，滤液用旋转蒸发器蒸干后得黄色油状物，（收率：73.5%，纯度：96%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例6
将乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦（13.9g，40mmol，2.0eq）溶解于100mL四氢呋喃，室温下滴加实施例3得到的2,4,5-三氟苯乙醛粗品（6.9g，20mmol，1.0eq）的四氢呋喃溶液（10mL），滴毕，回流12小时。冷却后，加30mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯（100mL）萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤。干燥，用旋转蒸发器蒸干得黄色油状物(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯2.93g，（HPLC纯度94.6%）三步总收率：60%。产物经1H-NMR和TLC确认。
分子式：C12H11F3O2，分子量：244.07，MS(m/z):243.0（M+）。
1HNMR(CDCl3,400MHZ):7.03-6.90(m,3H),5.82-5.78(m,1H)，4.19(dd,2H,J=14.4，8.0,Hz),3.48(d,2H,J=6.8Hz),1.28(t,3H,J=7.2Hz)。
Figure BDA0000464925490000091
实施例7
在-40℃温度下，将2.4M正丁基锂的己烷溶液（6.3mL，15mmol）缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺（CAS号：38235-77-7，3.37g，15mmol）的THF（30mL）溶液中，溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后，将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯（1.22g，5mmol，溶解于5mL THF）缓慢滴加到上面制备的反应液中，颜色变浅。继续-40℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤，干燥，用旋转蒸发器蒸干，得黄色油状物氢胺化产物1.43g(收率：59.2%，HPLC纯度97.2%)。产物经1H-NMR和TLC确认。
分子式：C29H32F3NO2，分子量：483.23，MS(m/z):483.1（M+）。
1HNMR(CDCl3,400MHZ):7.32-7.26(m,6H),7.25-7.23(m,4H),6.91-6.84(m,2H),4.02-3.82(m,4H),3.68-3.61(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.06(d,2H,J=6.8Hz),1.18(t,3H,J=7.2Hz)。反应式如下：
实施例8
在-20℃温度下，将2.4M正丁基锂的己烷溶液（6.3mL，15mmol）缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺（CAS号：38235-77-7，3.37g，15mmol）的THF（30mL）溶液中，溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后，将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯（1.22g，5mmol，溶解于5mL THF）缓慢滴加到上面制备的反应液中，颜色变浅。继续-20℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤，干燥，用旋转蒸发器蒸干，得黄色油状物氢胺化产物1.35g(收率：59.3%，HPLC纯度96.9%)。产物经TLC确认。
实施例9
在-40℃温度下，将2.4M正丁基锂的己烷溶液（6.3mL，15mmol）缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺（CAS号：38235-77-7，3.37g，15mmol）的无水乙醚（30mL）溶液中，溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后，将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯（1.22g，5mmol，溶解于5mL无水乙醚）缓慢滴加到上面制备的反应液中，颜色变浅。继续-40℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤，干燥，用旋转蒸发器蒸干，得黄色油状物氢胺化产物1.30g(收率：57.1%，HPLC纯度96.8%)。产物经TLC确认。
实施例10
在-45℃温度下，将2.0M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液（7.5mL，15mmol）缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺（CAS号：38235-77-7，3.37g，15mmol）的THF（30mL）溶液中，溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后，将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯（1.22g，5mmol，溶解于5mL THF）缓慢滴加到上面制备的反应液中，颜色变浅。继续-45℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤，干燥，用旋转蒸发器蒸干，得黄色油状物氢胺化产物1.31g(收率：54.2%，HPLC纯度97.5%)。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例11
在-25℃温度下，将2.0M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液（7.5mL，15mmol）缓慢滴加到(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺（CAS号：38235-77-7，3.37g，15mmol）的THF（30mL）溶液中，溶液变成暗红色。保温反应0.5小时后，将实施例6得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯（1.22g，5mmol，溶解于5mL THF）缓慢滴加到上面制备的反应液中，颜色变浅。继续-25℃反应2小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相饱和氯化钠洗涤，干燥，用旋转蒸发器蒸干，得黄色油状物氢胺化产物1.36g(收率：56.3%，HPLC纯度97.6%)。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例12
将实施例7制得的氢胺化产物（1.5g，3.1mmol）加入到60mL2N HCl中，回流搅拌12小时。冰水浴冷却，底部有黄色油状物析出，将上层水倒出，下层油状物用二氯甲烷溶解，少量饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机相干燥后，用旋转蒸发器蒸干得黄色液体，直接投下一步。
冰水浴下，取少量上面的粗品（0.6g，1.4mmol）溶解于二氯甲烷（10mL），加DIPEA(中文名：N，N-二异丙基乙胺，452mg，3.5mmol)和1-羟基苯并三氮唑（19mg，0.14mmol），然后滴加三甲基乙酰氯210mg，1.75mmol）。0.5小时后，加3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪（CAS号：486460-21-3，296mg，1.54mmol），继续室温搅拌过夜。次日，水洗，饱和碳酸氢钠洗，有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得粗品，经重结晶（石油醚/乙酸乙酯=20/1）得白色固体酰胺化产物1.24g(收率：67%,HPLC纯度99%）。产物经1H-NMR和TLC确认。1H-NMR数据如下：δH(400MHz,CDCl3)7.39-7.24(10H,m)，6.97-6.85(2H,m),4.09(2H,m)，3.94-3.83(2H,m),3.76-3.69(2H,m),3.57(1H,d,J=13.2Hz),2.78(1H,dd,J=12.8,9.2Hz),2.67(1H,dd,J=12.8,5.2Hz),2.02-1.97(2H,m),1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.15(3H,d,J=7.2Hz),分子式：C31H29F6N5O，分子量：601.23，MS(m/z):601.1（M+）。反应式如下：
Figure BDA0000464925490000121
实施例13
在250mL氢化釜中，将实施例12制备的酰胺化产物(1.00g，1.7mmol,1.0eq)溶解于甲醇（10mL），加入5%钯/碳（100mg）和冰醋酸（200mg），氢气置换气五次，加压到25atm，50℃反应48h。抽滤，用旋转蒸发器蒸干。加二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得白色固体西他列汀0.66g。（收率：95%，HPLC纯度99%以上），产物经1H-NMR进行确认，1H-NMR谱图如图1所示：δH(400MHz,DMSO-D6)7.51-7.49(2H,m),5.04-4.93(2H,m),4.28(1H,s),4.17(1H,s),4.03(2H,s),2.75-2.66（3H,m）,1.65(2H,s)。
反应式如下：
Figure BDA0000464925490000122
磷酸西他列汀的制备：将得到的西他列汀0.66g加乙醇（20mL）溶解，加0.2mL浓磷酸。回流半个小时，有白色固体析出。冷却至-15℃，抽滤，固体用冰乙醇洗涤，干燥得白色固体（610mg，收率：71%），HPLC纯度为99.9%,ee值99.9%。产物经1H-NMR和TLC确认。分子式：C16H18F6N5O5P，分子量：505.10，MS(m/z):408（M-H3PO4）。产物经1H-NMR进行确认，1H-NMR谱图如图2所示。1HNMR(DMSO-D6,400MHZ)：8.07(5H,s),7.65-7.49(2H,m),5.02-4.89(2H,m),4.29-4.06(4H,m),3.66(1H,s),3.02-2.84(4H,m)。
实施例14
在1000mL三口烧瓶中，将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(CAS号：4009-98-7，53.4g，156mmol,5.0eq)溶解于四氢呋喃（300mL），冰水浴下加入钠氢(60%含量，6.24g，156mmol,5.0eq)，加完后溶液变成红色，室温下反应1h。然后在冰水浴下滴加2,4,5-三氟苯甲醛(5.0g，31.3mmol,1.0eq)，滴毕，继续室温反应48h。抽滤，除去生成的三苯基氧膦，滤饼用乙酸乙酯洗涤（10mL×3），合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液（200mL）和饱和氯化钠溶液（120mL）洗涤，有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得1,2,4-三氟-5-（2-甲氧基乙烯基）苯粗品油状物9.0g（含有少量的三苯基膦衍生物），直接用于下一步。产物为已知物，CAS号为：1380521-83-4，经1H-NMR和TLC确认，含有少量三苯基膦衍生物。产物是Z、E的混合物（Z/E=3/2），1H-NMR数据如下：(E)-:δH(400MHz,CDCl3)7.13(1H,d,J=13.2Hz)，7.06-7.00(1H,m),6.94-6.90(1H,m),5.78(1H,d,J=13.2Hz),3.70(3H,s)；(Z)-:δH(400MHz,CDCl3)7.78-7.73(1H,m)，7.07-7.01(1H,m),6.25(1H,d,J=7.2Hz),5.43(1H,d,J=7.2Hz),3.81(3H,s)。
反应式如下：
Figure BDA0000464925490000131
实施例15
将实施例14得到的1,2,4-三氟-5-（2-甲氧基乙烯基）苯粗品(9.0g，31mmol,1.0eq)溶解于36mL4MHCl的二氧六环溶液，室温搅拌6h。加90mL乙醚，在冰水浴下，加90mL饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液，水相用90mL乙醚萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤。有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得2,4,5-三氟苯乙醛的粗品油状物10.4g（含有少量的三苯基膦衍生物）。产物为已知化合物，CAS号：111991-20-9，经1H-NMR和TLC确认，含有少量三苯基膦衍生物，直接用于下一步。产物1H-NMR数据如下：δH(400MHz,CDCl3)9.75(1H,m,),7.68-7.46(1H,m),7.37-7.29(1H,m),3.72(2H,s)。
反应式如下：
Figure BDA0000464925490000141
实施例16
2,4,5-三氟苯乙醇的制备：将2,4,5-三氟苯乙酸（1.9g，10mmol）溶解于甲醇（20mL），加几滴浓硫酸。加热回流三小时后，冷却到室温，用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解（20mL），用碳酸氢钠（1M）溶液洗涤，水洗。有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于甲苯（40 mL），冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯，20mL，20mmol)，室温反应过夜。次日，冰水浴下加水（20mL）淬灭反应，用浓盐酸调节PH值至2-3。用二氯甲烷（10mL）萃取三次，合并有机相，干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体，（收率：65%，纯度：90%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例17
2,4,5-三氟苯乙醇的制备：将2,4,5-三氟苯乙酸（1.9g，10mmol）溶解于甲醇（20mL），加几滴浓硫酸。加热回流三小时后，冷却到室温，用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解（20mL），用碳酸氢钠（1M）溶液洗涤，水洗。有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于1,4-二氧六环（40mL），冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯，20mL，20mmol)，室温反应过夜。次日，冰水浴下加水（20mL）淬灭反应，用浓盐酸调节PH值至2-3。用二氯甲烷（10mL）萃取三次，合并有机相，干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体，（收率：84%，纯度：93%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例18
2,4,5-三氟苯乙醇的制备：将2,4,5-三氟苯乙酸（CAS:209995-38-0，1.9g，10mmol）溶解于乙醇（20mL），加几滴浓硫酸。加热回流三小时后，冷却到室温，用旋转蒸发器蒸除溶剂。残留物用二氯甲烷溶解（20mL），用碳酸氢钠（1M）溶液洗涤，水洗。有机相干燥，用旋转蒸发器蒸干得油状物。
上面得到的油状物溶解于四氢呋喃（40mL），冰水浴下滴加DIBAL-H(1M溶解于甲苯，20mL，20mmol)，室温反应过夜。次日，冰水浴下加水（20mL）淬灭反应，用浓盐酸调节PH值至2-3。用二氯甲烷（10mL）萃取三次，合并有机相，干燥后用旋转蒸发器蒸干得无色液体，（收率：81%，纯度：95%）直接投下一步。产物经1H-NMR和TLC确认。

Claims (10)

1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5-三氟苯乙醇;
其中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯通过2,4,5-三氟苯乙酸与C1～C3烷基醇的酯化反应制备得到；
（2）步骤（1）得到的2,4,5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5-三氟苯乙醛；
（3）步骤（2）得到的2,4,5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯；
（4）步骤（3）得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物；
（5）步骤（4）得到的氢胺化反应在酸性条件下进行酯水解反应，得到的水解中间体与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下，发生酰胺化反应得到酰胺化产物；
（6）步骤（5）得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应，生成所述的西他列汀。
2.根据权利要求1或2所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1）的还原反应中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝；
所述的2,4,5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷。
3.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的还原反应所用的溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸或活性二氧化锰。
5.根据权利要求4所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈；
所述的氧化剂为活性二氧化锰时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的氢胺化反应在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下进行。
7.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
所述的酰氯为三甲基乙酰氯。
8.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（6）中，所述的脱苄反应在C1～C5醇溶剂中进行。
9.根据权利要求1～8任一项所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）替换为如下步骤：
（A）在碱的作用下，(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻与2,4,5-三氟苯甲醛发生第二Wittig反应，得到1,2,4-三氟-5-（2-甲氧基乙烯基）苯；
（B）在酸性条件下，步骤（A）得到的1,2,4-三氟-5-（2-甲氧基乙烯基）苯发生去甲基化反应，得到2,4,5-三氟苯乙醛。
10.一种西他列汀盐的合成方法，其特征在于，包括：将由权利要求1～9任一项的合成方法得到的西他列汀与酸进行反应，得到所述的西他列汀盐；
所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130999A (zh) * 2015-10-15 2015-12-09 合肥华方医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的合成方法
CN105968030A (zh) * 2016-05-10 2016-09-28 浙江工业大学 一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法
CN107011138A (zh) * 2017-04-18 2017-08-04 江苏汉阔生物有限公司 一种西他列汀中间体的制备方法
WO2019080682A1 (zh) * 2017-10-25 2019-05-02 沈阳药科大学 一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法
CN110156684A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺
CN112945883A (zh) * 2021-03-30 2021-06-11 南京林业大学 一种酶法制备医药中间体的酶残留检测方法
WO2022188501A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
CN115340455A (zh) * 2022-09-14 2022-11-15 上海恩氟佳科技有限公司 一种含氟烷基酮酸烷基酯的制备方法
CN116217440A (zh) * 2022-12-30 2023-06-06 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西他列汀关键中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087751A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
CN102627648A (zh) * 2012-04-14 2012-08-08 江苏施美康药业有限公司 一种西他列汀的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087751A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
CN102627648A (zh) * 2012-04-14 2012-08-08 江苏施美康药业有限公司 一种西他列汀的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID BARRETT 等: "An expedient synthesis of the amide analog of the potentantifungal lipopeptidolactone FR901469", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
GERMAIN REVELANT 等: "Microwave-assisted synthesis of 5-substituted 2-aminothiophenes starting from arylacetaldehydes", 《SYNTHESIS》 *
STEPHEN G. DAVIES 等: "Asymmetric synthesis of (-)-(R)-sitagliptin", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
STEPHEN G. DAVIES 等: "Asymmetric synthesis of β-fluoroaryl-β-amino acids", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
王建塔，等: "磷酸西他列汀的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130999A (zh) * 2015-10-15 2015-12-09 合肥华方医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的合成方法
CN105968030A (zh) * 2016-05-10 2016-09-28 浙江工业大学 一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法
CN107011138A (zh) * 2017-04-18 2017-08-04 江苏汉阔生物有限公司 一种西他列汀中间体的制备方法
CN107011138B (zh) * 2017-04-18 2020-07-21 江苏汉阔生物有限公司 一种西他列汀中间体的制备方法
WO2019080682A1 (zh) * 2017-10-25 2019-05-02 沈阳药科大学 一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法
CN110156684A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺
WO2022188501A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
CN112945883A (zh) * 2021-03-30 2021-06-11 南京林业大学 一种酶法制备医药中间体的酶残留检测方法
CN115340455A (zh) * 2022-09-14 2022-11-15 上海恩氟佳科技有限公司 一种含氟烷基酮酸烷基酯的制备方法
CN115340455B (zh) * 2022-09-14 2023-09-05 上海恩氟佳科技有限公司 一种含氟烷基酮酸烷基酯的制备方法
CN116217440A (zh) * 2022-12-30 2023-06-06 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西他列汀关键中间体的制备方法

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