CN102838511A - 一种西他列汀的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及西他列汀的中间体及其制备方法，以及该中间体在制备西他列汀的方法中的应用。本发明利用廉价、易得的环氧氯丙烷为原料，合成中间体(S)-(2，4，，5-三氟苯基)环氧丙烷和(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈，引入手性中心，避免利用各种复杂的手性试剂，也避免了手性的不对称催化氢化反应，具有合成路线简洁、环境友好和原料成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及西他列汀的中间体及其制备方法，以及这些中间体在制备西他列汀的方法中的应用。
背景技术
西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。西他列汀磷酸盐是由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日一次用药治疗Ⅱ型糖尿病，上市的商品名为Januvia。在美国，西他列汀磷酸盐于2006年10月16日通过FDA批准。西他列汀磷酸盐已经在全世界60个国家批准使用，仅2007年第三季度收益为1.85亿美元，预计到2009年的销售额可以达到10亿美元，顺利上市后的峰值销售额有望达到14亿美元。因此，降血糖药物-西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”产品。该品种的开发可谓意义重大，因其技术难度高，到目前为止，国内目前尚未有产业化的企业，而已公布的西他列汀磷酸盐的合成路线都是默克公司研发的，其合成方法简介如下：
美国专利US 6699871公开报道了一条西他列汀的合成路线，该路线是研究部门的克量级合成方法，该合成路线采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后经重氮化反应，产生β-氨基酸，来构建所需的手性中心。该合成路线所需的原料成本相对较高，反应的操作较为麻烦，且产业化过程中工艺过程和产品质量都难以控制。
2)国际专利WO 2004087650公开报道了默克公司关于西他列汀的合成路线，利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺，以达到构建手性胺的目的；该合成路线中，关键步骤中需要用到铑催化的不对称催化氢化，该步反应不仅催化剂的价格比较昂贵，而且在后期产业化时，工艺的放大过程中放大效应比较明显，产品的质量难以控制。
3)国际专利WO 2005003135公开报道了默克公司开发的关于西他列汀的合成方法，以S-苯甘氨酰胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成手性胺。该合成路线相对较合适，但是也存在较大的问题是，就是需要两次催化加氢，用到比较昂贵的铂催化剂，且在最后一步脱除保护基时需要用到大量的Pd(OH)2/C，成本很高。
4)国际专利WO 2007050485公开报道了默克公司的关于西他列汀的合成方法，采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，该合成路线简易，步骤较短，但该方法需要用到昂贵的催化剂和手性辅剂，且该方法在产业化也存在放大效应，导致产品的质量不稳定。其合成路线如下：
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供不使用贵重金属催化剂、操作简便、成本低、环境友好的西他列汀的合成方法。
为解决以上技术问题，本发明在该合成方法中涉及一种新的中间体，所述中间体的绝对构型为S的3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈，结构式如式Ⅰ所示：
本发明同时还提供了上述式Ⅰ所示中间体的合成方法，包括步骤：
i)将式II所示的2，4，5-三氟苯基的格氏试剂与式Ⅲ所示的构型为R的环氧氯丙烷反应，得到式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇；
ii)将式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇在碱性条件下环合，制得式V所示的(S)-2-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷；
iii)将式V所示的(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷与氰化试剂反应，得到式Ⅰ所示的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈。
上述步骤i)中，式II中的X是卤素；
上述反应利用2，4，5-三氟溴苯与异丙基格氏试剂进行交换、得到2，4，5-三氟苯基的格氏试剂后，再与构型为R的环氧氯丙烷发生加成反应，得到式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇；
该反应通常以无水的四氢呋喃或甲基四氢呋喃为溶剂，在-20～20℃之间进行反应3～10小时。
上述步骤ii)中，所述的碱为无机碱或有机碱；
其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；
所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种；
所述的碱优选选自氢氧化钾、氢氧化钠；
该反应通常在四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶剂中进行，反应的温度保持在0～20℃左右，反应2～10小时。
上述步骤iii)中，氰化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰化亚铜；上述反应在四氢呋喃中进行，反应的温度保持在20℃左右，反应10小时。
此外，本发明在合成西他列汀的方法中还涉及另外一种中间体，该中间体的绝对构型为S的2-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷，结构式如式V所示：
本发明同时还提供了上述式V所示中间体的合成方法，包括步骤：
i)将式II所示的2，4，5-三氟苯基的格氏试剂与式Ⅲ所示的构型为R的环氧氯丙烷反应，得到式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇；
ii)将式Ⅳ所示的(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇在碱性条件下环合，制得式V所示的(S)-2-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷。
上述步骤i)和步骤ii)的反应条件如前所述。
本发明同时还提供了式Ⅰ的化合物在酸性条件下水解制备式VI所示的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的方法，反应式如下：
上述的酸选自无机酸或有机酸，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的一种或多种，有机酸选自C1-C4脂肪酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；
上述反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，在强烈搅拌下，保持反应体系从常温到回流状态，搅拌反应2～6小时。
本发明同时还提供了式Ⅰ化合物在碱性条件下水解制备式VI所示的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的方法，反应式如下：
其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种。
上述反应也可以在碱和过氧化物同时存在下进行，所述过氧化物为无机过氧化物或有机过氧化物，其中所述无机过氧化物选自双氧水等；有机过氧化物选自过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸等。
本发明同时还提供了使用上述中间体化合物合成西他列汀Ⅻ的方法，主要包括以下步骤：
1)将式V的(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷与氰化试剂反应，得到式Ⅰ的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈；
上述反应中氰化试剂选自氰化钠、氰化钾和氰化亚铜；
上述反应以甲醇、乙醇等醇类为溶剂，在强烈搅拌下，保持反应体系从常温到回流状态搅拌反应2～6小时；
2)将式Ⅰ的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈在酸的存在下水解，制备得到式VI的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸；
上述的酸选自无机酸或有机酸，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的一种或多种，有机酸选自C1-C4脂肪酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；
或者2’)将式Ⅰ的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈在碱性条件下水解，制备式VI(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸；
其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；
上述反应也可以在碱和过氧化物同时存在下进行，所述过氧化物为无机过氧化物或有机过氧化物，其中所述的无机过氧化物选自双氧水等；有机过氧化物选自过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸等；
上述反应中，选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂中，在强烈搅拌下，保持反应体系从常温到回流状态，搅拌反应2～6小时；
3)由式Ⅵ的(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与苄氧基盐酸羟胺进行缩合反应，得到式Ⅶ的(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺：
上述反应中，(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与苄氧基盐酸羟胺在缩合试剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的作用下，发生缩合反应，得到(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺；
上述反应中，溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂；
上述反应中，反应体系中需加入有机碱，通常选自吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺等；
上述反应中，在强烈搅拌下，保持反应体系在常温反应6～12小时；
4)由式Ⅶ的(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺进行分子内环合，得到式Ⅷ的(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺：
上述反应中，参照Misunobu反应的条件，即利用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(PPh3)，经过反应得到(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺；
5)由式Ⅷ的(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺在碱的作用下发生水解反应，得到式Ⅸ的(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸：
上述反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃等；
上述反应中，所述碱为无机碱，通常选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；
上述反应中，在强烈搅拌下，保持反应体系在常温反应3～8小时；
6)由式Ⅸ的(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸与三唑嗪类化合物Ⅹ进行缩合反应，得到胺基保护的西他列汀衍生物Ⅺ：
上述反应中，(R)-3-((苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸与三唑嗪类化合物Ⅹ在乙腈、二氯甲烷等溶剂中，在N，N′-二环己基碳酰亚胺(DCC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)等缩合试剂和三乙胺等有机碱作用下，在室温下进行反应，以较高的产率得到胺基保护的西他列汀衍生物Ⅺ；
7)由胺基保护的西他列汀衍生物Ⅺ经过催化氢化，脱除苄氧基保护基后，得到西他列汀Ⅻ：
上述反应中，利用Pd/C为催化剂，甲醇等醇类溶剂为溶剂；
上述反应中，在强烈搅拌下，保持反应体系在常温常压下反应3～8小时。
本发明利用价廉易得的手性环氧氯丙烷作为起始原料，经过亲核取代和环合反应后，得到手性的环氧类化合物Ⅳ，再与三氟苯金属试剂进行亲核加成反应后，得到制备西他列汀的前体化合物——手性的氰基醇类化合物I，再经过水解反应、环合反应、水解反应、缩合反应和脱保护基反应后得到西他列汀。
进而，使用本发明提供的手性的氰基醇类化合物I合成西他列汀的工艺与目前报道的、或产业化的合成工艺相比，该合成路线可以利用手性原料引入手性中心，避免利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，也避免了手性的不对称催化氢化反应；具有合成路线简洁、经济性良好、环境友好和原料成本低等优点。
具体实施方式
通过下述实施列将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例1
氮气保护条件下，在装有温度计、恒压滴漏斗和回流冷凝管的250mL三口烧瓶中加入镁粉(2.4g，99mmol)，10mL THF，加入一粒碘，加入0.5g溴乙烷引发，滴加溶于60mL THF的正丁基氯(8.4g，90mmol)，以维持回流，滴毕，油浴回流保温4小时之后，冰盐浴冷却体系至-10℃，缓慢滴加溶于20mLTHF的三氟溴苯(21.8g，103.5mmol)，体系放热，控温在-5℃以下，滴加完毕后，继续反应10min，加入1.6g碘化亚铜。接着向此体系滴加溶于10mL四氢呋喃的氯代环氧丙烷III(9.3g，0.1mol)，反应放热，在0℃反应5小时后，加入饱和氯化铵水溶液70mL，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到粗品22g，该粗产品可直接用于下一步反应。
实施例2
上一步得到的产物溶于90mL THF中，向此体系慢慢加入4.8g 50％的NaH，体系加热至60℃反应5小时，薄板层析显示原料反应完全(薄板层析条件：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，静置分层，水相使用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液除去溶剂，得到淡黄色油状液体17g，两步反应的收率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.12(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，6.93(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，3.15(s，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.75-2.77(m，2H)。
ESI-MS：189(M++1).
实施例3
将实施例1得到的产物溶于90mL THF中，向此体系加入5.4g NaOH的20mL水溶液。体系加热至60℃反应5小时，薄板层析显示原料反应完全(薄板层析条件：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，静置分层，水相使用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液除去溶剂，得到淡黄色油状液体16g，两步反应的收率85％左右。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.12(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，6.93(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，3.15(s，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.75-2.77(m，2H)。
ESI-MS：189(M++1).
实施例4
将实施例1得到的产物溶于90mL THF中，向此体系加入7.5g KOH20mL水溶液。体系加热至60℃反应5小时，薄板层析显示原料反应完全(薄板层析条件：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，静置分层，水相使用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液除去溶剂，得到淡黄色油状液体15.5g，两步反应的收率82％左右。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.12(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，6.93(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，3.15(s，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.75-2.77(m，2H)。
ESI-MS：189(M++1).
实施例5
在100mL单口瓶中加入6g 30％的NaCN(36mmol)水溶液，碳酸氢钠水溶液(2.1g碳酸氢钠溶解在15mL水中)，向反应体系中滴加(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷V(5g，25mmol)的甲醇溶液15mL，在40℃左右反应3小时，TLC显示反应完全后，加入50mL饱和硫酸亚铁，过滤，水相使用乙酸乙酯30mL×3萃取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂，得到(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈Ⅰ4.6g，收率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.13(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，6.95(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，4.17～4.22(m，1H)，2.91(dd，J1＝3Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.84(dd，J1＝3Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.62(dd，J1＝2.7Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.52(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.9Hz，1H)，2.50～2.52(br，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：157.1(d，JCF＝35Hz)，155.1(d，JCF＝35Hz)，150.1(t，JCF＝50Hz)，148.1(t，JCF＝50Hz)，147.7(dd，JCF＝15Hz，JCF＝50Hz)，145.7(dd，JCF＝15Hz，JCF＝15Hz，50Hz)，120(ddd，JCF＝20Hz，JCF＝40Hz，JCF＝70Hz，)，119.4(dd，JCF＝20Hz，JCF＝75Hz)，117.5，105.5(dd，JCF＝80Hz，JCF＝110Hz)，67.0，35.3，25.5.
ESI-MS：216(M++1).
实施例6
在100mL单口瓶中加入7.8g 30％的KCN(36mmol)水溶液，碳酸氢钠水溶液(2.1g碳酸氢钠溶解在15mL水)，向反应体系中滴加(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷V(5g，25mmol)的甲醇溶液15mL，在40℃左右反应3小时，TLC显示反应完全后，加入50mL饱和硫酸亚铁，过滤，水相使用乙酸乙酯30mL×3萃取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂，得到(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈Ⅰ4.9g，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.13(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，6.95(dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz，1H)，4.17～4.22(m，1H)，2.91(dd，J1＝3Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.84(dd，J1＝3Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.62(dd，J1＝2.7Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.52(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.9Hz，1H)，2.50～2.52(br，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：157.1(d，JCF＝35Hz)，155.1(d，JCF＝35Hz)，150.1(t，JCF＝50Hz)，148.1(t，JCF＝50Hz)，147.7(dd，JCF＝15Hz，JCF＝50Hz)，145.7(dd，JCF＝15Hz，JCF＝15Hz，50Hz)，120(ddd，JCF＝20Hz，JCF＝40Hz，JCF＝70Hz，)，119.4(dd，JCF＝20Hz，JCF＝75Hz)，117.5，105.5(dd，JCF＝80Hz，JCF＝110Hz)，67.0，35.3，25.5.
ESI-MS：216(M++1).
实施例7
向装有恒压滴液漏斗的250mL三口瓶中加入6N NaOH(20mL，120mmol)，乙醇30mL，(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈I(12.9g，60mmol)，在回流条件下，搅拌反应13小时，TLC显示反应毕，冷却后，浓缩反应液至乙醇蒸干，残留物中加入CH2Cl2 50mL进行萃取，得到的水相使用25mL盐酸中和至pH＝2，水相再使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用亚硫酸钠饱和溶液，水和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到的粗品在50mL甲苯中重结晶，过滤得到产物8.5g，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.13(m，1H)，6.94(m，1H)，4.26(m，1H)，2.81(d，J＝6.1Hz，2H)，2.65(dd，J1＝3.4Hz，J2＝16.8Hz，1H)，2.50(dd，J1＝8.7Hz，J2＝16.8Hz，1H)。
ESI-MS：235(M++1).
实施例8
向装有恒压滴液漏斗的250mL三口瓶中加入6N NaOH(20mL，120mmol)，CH2Cl210mL，(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈I(12.9g，60mmol)，缓慢滴加30％的双氧水(30mL，290mmol)，30min滴毕，控制温度在50℃反应3小时，TLC显示反应毕，加入CH2Cl2 20mL进行萃取，水相使用25mL盐酸中和至pH＝2，水相再使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用亚硫酸钠饱和溶液，水和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到的粗品在50mL甲苯中重结晶，过滤得到产物11.3g，收率80％。
测得的氢谱数据同实施例7。
实施例9
100mL的三口瓶中，加入(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸VI(4g，0.017mol)，O-苄基羟胺盐酸盐(3g，0.019mol)，氢氧化锂(0.72g，0.017mol)，氮气保护下，加入15mL四氢呋喃，30mL水，随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(4.26g，0.022mol)，室温下搅拌1小时。减压蒸除有机溶剂，水相用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，食盐水洗涤，干燥过滤浓缩，粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例10
在装有恒压斗、温度计的100mL三口烧瓶中加入三苯基磷(4.93g，0.0188mol)，30mL四氢呋喃，零度下，慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.8g，0.0188mol)，随后滴加实施例9制得粗产物的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕，自然升至室温反应18小时，反应液用3×50mL蒸馏水洗涤，水层用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液浓缩得到的粗产物用甲醇重结晶，得到白色晶体4.47g，两步收率82％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(m，5H)，6.90(m，2H)，4.92(m，2H)，3.63(m，1H)，2.86(dd，J＝5.0，14.3Hz，1H)，2.67(m，2H)，2.33(dd，J＝2.2，13.8Hz，1H).
ESI-MS：322(M++1).
实施例11
50mL单口瓶中，加入(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺Ⅷ(4.47g，0.014mol)，甲醇20mL，水20mL，随后加入氢氧化钠(0.8g，0.02mol)，室温下搅拌3小时，2N盐酸调节pH＝4，蒸干有机溶剂，水层用乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液浓缩得到的粗产物白色固体4.37g，收率92％。
实施例12
在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙腈，分别加入(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸IX(3.39g，0.01mol)和三氮唑并哌嗪盐酸盐X(2.28g，0.01mol)，用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(1.62g，0.012mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(2.29g，0.012mol)，滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，水层用乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液浓缩得到4.67g，收率91％。
实施例13
在250mL圆底烧瓶中加入西他列汀衍生物XI(5.13g，10mmol)，加甲醇50mL溶解，加入10％的Pd/C(0.25g，5％)，反应体系置换氢气，在室温下搅拌5小时后，TCL跟踪监测至反应完全(用纯乙酸乙酯作为展开剂，原料Rf＝0.8，产物Rf＝0.3)，过滤，滤液浓缩后得到油状物。
向上述粗产品中加入60mL的无水乙醇，再加入10mL水，将反应混合物加热到80℃，加入1.5g的浓磷酸，搅拌反应2小时后，降至室温，搅拌18h，析出固体，过滤，即得其磷酸盐4.39g，两步反应的收率87％。
[α]D20＝-22.8(c 1.0，CHCl3).
M.p.108-112℃.
IR(cm-1)：3360，2870，1644，1517，1437，1342，1237，1140，941，808.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19～7.02(m，1H)，7.02～6.81(m，1H)5.06(dd，J＝50.1，18.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.43～3.77(m，5H)，3.60(s，1H)，2.92～2.28(m，4H).
ESI-MS：408.0(M++1).
HR-MS Calcd.for：C16H15F6N5ONa(M++Na)+requires 430.1082，found430.1087.
Claims (18)
1.(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈，其结构式如式(Ⅰ)所示。
2.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤：
将(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷(V)与氰化试剂进行反应，得到式(Ⅰ)化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氰化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰化亚铜。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，进一步包括步骤：
将(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇(Ⅳ)在碱性条件下环合，得到(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷(Ⅴ)。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为有机碱或无机碱，其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
7.根据权利要求2-6任一项所述的合成方法，其特征在于，进一步包括步骤：
将2，4，5-三氟苯基的格氏试剂(II)与构型为R的环氧氯丙烷(III)反应，得到(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇(Ⅳ)，其中式(II)中的X是卤素。
8.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物用于制备(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)的方法，其特征在于，将(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈(Ⅰ)在碱的存在下，或者碱和过氧化物同时存在下，或者在酸的存在下，水解成为(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾中的一种或多种；
所述过氧化物选自双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸；
所述酸选自无机酸或有机酸，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的一种或多种，有机酸选自C1-C4脂肪酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
10.一种西他列汀的制备方法，包括下列步骤：
1)将(S)-(2，4，，5-三氟苯基)环氧丙烷(V)与氰化试剂反应，得到(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈(Ⅰ)；
2)将(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁腈(Ⅰ)在酸性条件下、或碱性条件下、或碱和过氧化物同时存在的条件下，水解制备得到(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)；
3)由(S)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(Ⅵ)与苄氧基盐酸羟胺在缩合试剂的作用下，加入有机碱，进行缩合反应，得到(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺(Ⅶ)；
4)由(S)-N-(苄氧基)-3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰胺(Ⅶ)进行分子内环合，得到(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺(Ⅷ)；
5)由(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺(Ⅷ)在碱的作用下发生水解反应，得到(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸(Ⅸ)；
6)由(R)-3-((苄氧基)胺基-4-(2，4，5-三氟苄基)丁酸(Ⅸ)与三唑嗪类化合物(Ⅹ)在缩合试剂和有机碱的作用下，进行缩合反应，得到胺基保护的西他列汀衍生物(Ⅺ)；
7)在催化剂的作用下，由胺基保护的西他列汀衍生物(Ⅺ)经过催化氢化，脱除苄氧基保护基后，得到西他列汀(Ⅻ)。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的氰化试剂选自氰化钠、氰化钾或氰化亚铜。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的酸选自无机酸或有机酸；其中无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的一种或多种，有机酸选自C1-C4脂肪酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；
所述的过氧化物选自双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤3)中的缩合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
所述有机碱选自吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或C1-C4脂肪胺。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤4)在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦的作用下，经过分子内环合反应，得到(R)-1-(苄氧基)-4-(2，4，5-三氟苄基)-2-丁内酰胺(Ⅷ)。
15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤5)中所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种。
16.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤6)中的缩合试剂为N，N′-二环己基碳酰亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，所述有机碱为三乙胺。
17.(S)-(2，4，，5-三氟苯基)环氧丙烷(V)的合成方法，其特征在于，包括步骤：
i)将2，4，5-三氟苯基的格氏试剂(II)与构型为R的环氧氯丙烷(III)反应，得到(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇(Ⅳ)，其中式(II)中的X是卤素；
ii)将(S)-1-氯-3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙醇(Ⅳ)在碱性条件下环合得到(S)-(2，4，5-三氟苯基)环氧丙烷(V)。
18.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于，步骤ii)中所述的碱为有机碱或无机碱，其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种；所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠、六甲基二硅烷胺基钾中的一种或多种。
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