CN111056942B - 一种3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑羟基‑6‑氧代己酸酯的制备方法。该方法利用卤代乙醛缩醛为起始原料，经格氏试剂化、亲核取代反应得到关键的环氧化物中间体，再利用金属催化的一氧化碳增碳反应制得目标产物，或利用氰化物实现增碳反应、氰基与缩醛水解、酯化制得目标产物。所得目标产物用于制备Vaborbactam及其异构体。本发明所用原料价廉易得，反应条件温和、易于控制，流程简洁安全，绿色环保，成本低，可实现绿色工业化生产。

Description

一种3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
3-羟基-6-氧代己酸酯(I)是一种重要的有机合成中间体，含有醛基、羟基和酯基，可以作为合成子制备不同用途的化合物，其3-位碳原子为手性碳，有R/S两种构型，其中S-3-羟基-6-氧代己酸酯(IS)可以用来制备Vaborbactam。Vaborbactam是一类新的β内酰胺酶抑制剂,与美罗培南合用,用于成人患者复杂性尿路感染(cUTI)和急性肾盂肾炎(AP)的治疗。R-3-羟基-6-氧代己酸酯(IR)则可用来制备Vaborbactam的异构体。相关结构式如下：
Figure BDA0001830294350000011
文献J.Org.Chem.,1986,51,3913-3915报道了在碱性条件下，利用特殊的氧化剂Na2Fe(CN)5NO氧化3,6-二羟基-5-氨基己酸叔丁酯的底物制得3-羟基-6-氧代己酸酯。反应路线1如下：
Figure BDA0001830294350000012
该反应路线所用原料特殊，不易获得，所使用氧化剂也较难购买。该路线反应选择性较差，收率不足30％，且会产生环氧、邻二醇以及α,β-不饱和醇等副产物含量与主产物相当。该反应方法实际应用价值不高。
发明内容
本发明提供一种适于工业应用的3-羟基-6-氧代己酸酯化合物的简便制备方法。本发明技术目标在于降低原料成本，提高收率，使制备过程简便易行。
本发明以卤代乙醛缩醛为起始原料，价廉易得，工艺过程简便，不需要过于苛刻的反应条件，成本低，反应过程绿色环保。
术语说明：
式II化合物：卤代乙醛缩醛；
式III化合物：4,5-环氧正戊基缩醛；
式IV化合物：6-缩醛基-3-羟基-己酸酯；
式V化合物：3-保护基氧基-6-缩醛基己酸；
式VI化合物：3-保护基氧基-6-氧代己酸；
式I化合物：3-羟基-6-氧代己酸酯。
本说明书中的化合物名称以结构式为依据，化合物名称、化合物编号与结构式具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种式I所示化合物3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，
Figure BDA0001830294350000021
包括步骤：
(1)于溶剂A中，式II化合物和镁粉经格氏反应制备格氏试剂，将所得格氏试剂滴加至环氧卤丙烷中，反应制备式III化合物；
(2)由式III化合物制备3-羟基-6-氧代己酸酯(I)，采用以下途径A或途径B：
途径A：
步骤A1：在催化剂作用下，于醇溶剂中使式III化合物和一氧化碳反应，得到式IV化合物；
步骤A2：于酸性溶液中，使式IV化合物经脱缩醛保护基得到式I化合物；
或者，途径B：
步骤B1：于溶剂B中，使式III化合物与氰化物反应得到环氧开环的中间体，继续与羟基保护试剂反应得到式V化合物；
步骤B2：于碱溶液中，使式V化合物经氰基水解为羧酸盐，再于酸性溶液中脱缩醛保护基得到式VI化合物；
步骤B3：于溶剂C中，使式VI化合物通过酯化、脱保护反应，得到式I化合物。
Figure BDA0001830294350000022
其中，n＝0、1或2；
当n为0时，R1、R2分别各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苄基中的一种；当n为1或2时，R1、R2分别各自独立地为-CH2-、-RCH-，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯基。
PG代表三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1，进一步优选镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.02-1.3):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述格氏反应温度为25-55℃；进一步优选所述格氏反应温度为30-40℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；进一步优选，所述格氏反应时间为1-3小时。格氏反应温度为重要因素，温度高会导致副反应而影响格氏试剂产物含量。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷中的卤素为氯或溴。进一步优选，所述环氧卤丙烷选自(R,S)-环氧氯丙烷、S-环氧氯丙烷、R-环氧氯丙烷、(R,S)-环氧溴丙烷、S-环氧溴丙烷或R-环氧溴丙烷。该步骤(1)中所用环氧卤丙烷的手性决定终产物式I化合物的手性构型。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷与式IV化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述格氏试剂和环氧卤丙烷的反应温度为0～40℃，进一步优选反应温度为5～20℃，最优选该反应温度为10-15℃。所述格氏试剂和环氧卤丙烷的反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。该反应温度的控制十分重要，温度高会有副反应发生。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述途径A的反应包括下列条件之一种或多种：
步骤A1中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇或苄醇之一或组合；所述醇溶剂与式III化合物的质量比为(4-20):1。
步骤A1中，所述催化剂为钯碳、氯化钯、氢氧化钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐或八羰基二钴；所述催化剂用量占式III化合物质量的的1.0-20.0％。
步骤A1中，所述催化反应温度为10-80℃，进一步优选所述催化反应温度为30-50℃。所述催化反应时间为2-20小时；进一步优选所述催化反应时间为5-12小时。
步骤A2中，所述酸性溶液为硫酸、盐酸或磷酸，氢离子浓度为3-8mol/L；所述酸性溶液与式IV化合物的质量比为8-20:1。
步骤A2中，所述脱缩醛保护反应温度为10-80℃，进一步优选所述脱缩醛保护反应温度为35-60℃。所述脱缩醛保护反应时间为0.5-5小时；进一步优选该反应时间为1-3小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述途径B的反应包括下列条件之一种或多种：
步骤B1中，所述溶剂B为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯苯溶剂中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式III化合物的质量比为4-20:1。
步骤B1中，所述氰化物为氰化钠或氰化钾；所述氰化物与式V化合物的摩尔比为1-2:1。
步骤B1中，所述式III化合物与氰化物反应的温度为10℃～60℃；所述反应时间为1-8小时。
步骤B1中，所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基叔丁基碘硅烷、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苄氯、苄溴、三氟乙酸或乙酸酐，所述羟基保护基与式III化合物的摩尔比为1-2:1。
步骤B1，所述羟基保护反应温度为0℃-120℃。所述羟基保护反应时间为1-10小时。根据不同的羟基保护基试剂确定进一步优选的反应温度和时间。
步骤B2中，所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液。优选碱溶液浓度为10-40％质量百分比。所述碱溶液与式V化合物的质量比为2-20:1；进一步优选碱溶液与式V化合物的质量比为3-10:1。
步骤B2中，所述水解反应的温度为20℃-100℃；所述水解反应时间为1-8小时。
步骤B2中，所述酸性溶液为质量分数5-20％的稀硫酸、10-30％的盐酸或30-50％的磷酸溶液；所述酸性溶液与式V化合物的质量比为3-30:1。进一步优选酸性溶液与式V化合物的质量比为4-10:1。
步骤B2中，所述酸化反应的温度为10℃-50℃，进一步优选30-40℃，反应时间为1-8小时。
步骤B3中，所述溶剂C为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚以及二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C与式VI化合物的质量比为4-20:1。
步骤B3中，所述酯化试剂为碳酸酯、硫酸酯、对甲苯磺酸酯；所述酯化试剂与式VI化合物的摩尔比为1-5:1。
步骤B3中，所述酯化反应温度为0℃-100℃；反应时间为1-8小时。根据不同的酯化试剂确定进一步优选的反应温度和时间。
步骤B3中的脱保护反应按现有技术即可。特别优选的，所述脱保护反应于催化剂和氢气作用下进行。所述催化剂为钯碳或兰尼镍，钯碳加入量和化合物Ⅵ的质量比为1.0％-5.0％，兰尼镍加入量和化合物Ⅵ的质量比为5.0％-20.0％，优选钯碳催化剂；脱保护反应温度为20-80℃，反应时间为1-6小时，优选脱保护反应温度为40-60℃，反应时间为2-4小时，脱保护过程中氢气压力为0.2-1.0MPa。
本发明的方法中，以卤代乙醛缩醛(II)为原料，先与镁粉作用制得相应格式试剂，继续与卤代环氧丙烷反应得到中间体III，然后由化合物III经两种途径之一制备目标化合物I。
途径A是在醇溶剂中、金属催化剂作用下，III与一氧化碳反应得到中间体IV，继续水解缩醛即得产品式I化合物。
途径B是利用氰化物与中间体III作用得到环氧开环的中间体V，再水解氰基得到中间体VI，最后经酯化、脱保护得到产品式I化合物。
反应过程描述为以下反应路线2：
Figure BDA0001830294350000051
方案A：
Figure BDA0001830294350000052
方案B：
Figure BDA0001830294350000053
其中，X为氯、溴；
n＝0,1,2；其中当n为0时，R1、R2分别各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苄基等；当n为1或2时，R1、R2分别各自独立地为-CH2-、-RCH-，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基；
R3OH为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇或1,3-丁二醇；
PG为三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)。
反应路线2
根据本发明的方法，各步骤中的中间产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选的中间产物的后处理方法如下：
步骤(1)的反应结束后，将所得反应混合物加至水和二氯甲烷混合液中，搅拌后静置分液。水相以二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，将有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤1-2次，然后减压蒸馏除溶剂后，再减压蒸馏(85-95℃/2-3mmHg)得到式III化合物。
步骤(2)之步骤A1的反应结束后，冷却至室温，用氮气置换一氧化碳后打开反应釜。滤除催化剂，滤液经蒸馏除去溶剂后，再通过减压蒸馏(110-125℃/2-3mmHg)得到式VI化合物。
步骤(2)之步骤A2的反应结束后，冷却至室温后，加入乙酸乙酯，分液，以乙酸乙酯萃取水相2-3次，合并有机相，蒸馏除去溶剂，然后减压蒸馏(120-140℃/2-3mmHg)后得到化合物I。
步骤(2)之步骤B1的反应结束后,冷却至室温，加入水和二氯甲烷，搅拌后静置分层。水相以二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏(105-120℃/2-3mmHg)得到化合物V。
步骤(2)之步骤B2的反应结束后,加入二氯甲烷，搅拌后静置分层。以二氯甲烷萃取水相2-3次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂后得化合物VI。
步骤(2)之步骤B3的反应结束后,加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层。以乙酸乙酯萃取水相2-3次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂后，得到化合物I。
本发明的有益效果：
1、本发明以卤代乙醛缩醛为起始原料，价廉易得；所涉及反应类型经典，反应条件易于控制，操作安全简便，过程绿色环保，成本低，易于实现工业化。
2、本发明的方法各步骤的反应选择性好，制备3-羟基-6-氧代己酸酯的总收率在72.5％-78.7％，比现有文献报道的30％左右收率有显著提高。本发明方法中格氏试剂的反应温度、格氏试剂和环氧氯丙烷的反应温度、酸作用的温度等条件是影响反应收率及分离纯化简易性的重要因素。各反应物比例等条件在优选方案下更有利于进一步地降低成本、提高收率。
3、本发明制备的3-羟基-6-氧代己酸酯纯度高，可以作为以环状硼酸为药效基团的新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂Vaborbactam或其异构体的起始原料。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和ee值。
实施例1：(4R,4S)-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛(III1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，1.8克溴乙醛缩乙二醇(II1)，0.02克碘，反应引发后，于30-35℃之间滴加40.0克(共0.25摩尔)溴乙醛缩乙二醇(II1)在120克四氢呋喃中的溶液，1小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，23.5克(0.25摩尔)(R,S)-环氧氯丙烷。控制温度在0-5℃，滴加所得格氏试剂，2小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应混合物加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，搅拌15分钟后静置分液。水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏(85-95℃/2-3mmHg)得到32.6克(4R,4S)-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛(III1)，气相纯度98.6％,收率为90.6％。
以上产物(4R,4S)-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛也称(2R,2S)-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷。
实施例2：4S-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛(III2)的制备
以23.5克(0.25摩尔)S-环氧氯丙烷替代实施例1中的23.5克(0.25摩尔)(R,S)-环氧氯丙烷，其余同实施例1，得到33.2克4S-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛(III2)，气相纯度99.2％,ee值为99.0％，收率为92.3％。
以上产物4S-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛也称2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷。
实施例3：(4R,4S)-4,5-环氧正戊基二甲缩醛(III3)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，2.3克溴乙醛缩二甲醇(II2)，0.02克碘，反应引发后，于30-35℃之间滴加40.0克(共0.25摩尔)溴乙醛缩二甲醇(II2)和120克四氢呋喃的溶液，1小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，23.5克(0.25摩尔)(R,S)-环氧氯丙烷。控制温度在0-5℃，滴加所得格氏试剂,2小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应混合物加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，搅拌15分钟后静置分液。水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂，减压蒸馏(80-90℃/2-3mmHg)得到33.5克(4R,4S)-4,5-环氧正戊基二甲缩醛(III3)，气相纯度98.6％,收率为91.8％。
实施例4：4S-4,5-环氧正戊基二甲缩醛(III4)的制备
以23.5克(0.25摩尔)S-环氧氯丙烷替代实施例3中的23.5克(0.25摩尔)(R,S)-环氧氯丙烷，其余同实施例3，得到33.3克4S-4,5-环氧正戊基二甲缩醛(III4)，气相纯度99.3％,ee值为99.1％，收率为91.2％。
实施例5：3S-羟基-6-乙二醇缩醛基己酸叔丁酯(IV1)的制备(途径A之步骤A1)
向高压釜中，加入50克无水四氢呋喃，37克(0.5摩尔)叔丁醇，36.0克(0.25摩尔)实施例2所得2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷(III2)，8.5克(0.025摩尔)Co2(CO)8。合釜，以氮气置换三次后，再以一氧化碳置换三次，然后保持一氧化碳压力为0.9-1.1MPa，40-45℃下搅拌反应10小时。反应结束后，冷却至室温。氮气置换一氧化碳后开釜。将反应液转移后过滤，滤除催化剂。滤液经蒸馏除去溶剂后，再通过减压蒸馏(110-125℃/2-3mmHg)得到55.9克产品化合物IV1，气相纯度99.6％，ee值为99.2％，收率为90.8％。
实施例6：3S-羟基-6-二甲醇缩醛基己酸叔丁酯(IV2)的制备(途径A之步骤A1)
向高压釜中，加入50克无水四氢呋喃，37克(0.5摩尔)叔丁醇，36.5克(0.25摩尔)实施例4所得化合物III4，8.5克(0.025摩尔)Co2(CO)8。合釜，以氮气置换三次后，再以一氧化碳置换三次，然后保持一氧化碳压力为1.0-1.2MPa，40-45℃下搅拌反应8小时。反应结束后，冷却至室温。氮气置换一氧化碳后开釜。将滤液转移后过滤，滤除催化剂。滤液经蒸馏除去溶剂后，再通过减压蒸馏(110-125℃/2-3mmHg)得到56.6克产品化合物IV2，气相纯度99.5％，ee值为99.0％，收率为91.2％。
实施例7：3S-苄氧基-6-乙二醇缩醛基己腈(V1)的制备(途径B之步骤B1)
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，36.0克(0.25摩尔)实施例2方法所得2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷(III2)。滴加入31.8克(0.26摩尔)40％氰化钠水溶液。1小时加毕，此后30-35℃搅拌反应4小时。然后，滴加38.0克苄氯和60克四氢呋喃的溶液。2小时滴加完毕，此后升温至50-55℃搅拌反应4小时。冷却至室温，加入80克水，100克二氯甲烷，搅拌15分钟后静置分液。水相以二氯甲烷萃取两次，每次30克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏(105-120℃/2-3mmHg)得到59.4克产品化合物V1，气相纯度99.3％,ee值为99.0％，收率为90.9％。
实施例8：3S-苄氧基-6-氧代己酸(VI1)的制备(途径B之步骤B2)
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入200克16％氢氧化钠溶液，65.3克(0.25摩尔)实施例7方法所得产品化合物V1，升温至80-85℃，搅拌反应4小时。冷却至室温后，加入300克18％的盐酸，30-35℃搅拌反应1小时。加入100克二氯甲烷，静置分层。以二氯甲烷萃取水相两次，每次30克。合并有机相，减压蒸馏除去溶剂后得到57.0克产品化合物VI1，液相纯度99.5％,ee值为99.4％，收率为96.6％。
实施例9：3S-羟基-6-氧代己酸乙酯(IS1)的制备(途径B之步骤B3)
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入200克无水四氢呋喃，59.1克(0.25摩尔)实施例8方法所得化合物VI1，53.0克(0.5摩尔)碳酸钠，46.3克(0.3摩尔)硫酸二乙酯。升温至50-55℃，搅拌反应4小时。冷却至室温后，过滤，将所得滤液转移至高压釜中，加入1.0克5％钯碳，密闭压力釜，氮气置换三次，再以氢气置换三次后，维持压力为0.2-0.3MPa，30-35℃搅拌反应3小时，脱除苄基，氮气置换三次，滤除钯碳催化剂，向滤液中加入100克水，100克乙酸乙酯，分液。以乙酸乙酯萃取水相两次，每次40克。合并有机相，蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏(105-120℃/2-3mmHg)得到46.0克产品化合物IS1，气相纯度99.7％，ee值99.3％，收率为91.0％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ9.91(t,1H),4.02(q,2H),3.96(m,1H),3.12(d,1H),2.65(m,2H),2.52(m,1H),2.44(m,1H),1.76(m,1H),1.70(m,1H),1.06(t,3H)
实施例10：3S-苄氧基-6-二甲醇缩醛基己腈(V2)的制备(途径B之步骤B1)
以36.5克(0.25摩尔)实施例4方法所得III4代替实施例7所用36.0克(0.25摩尔)2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷(III2)，其余同实施例7，经减压蒸馏(100-115℃/2-3mmHg)得到59.2克产品化合物V2，气相纯度99.7％,ee值为99.3％，收率为89.9％。
实施例11：3S-苄氧基-6-氧代己酸(VI1)的制备(途径B之步骤B2)
以65.8克(0.25摩尔)实施例10方法所得产品V2代替实施例8所用65.3克(0.25摩尔)V1，其余同实施例8，减压蒸馏除去溶剂后得到57.1克产品化合物VI1，液相纯度99.5％,ee值为99.2％，收率为96.7％。
实施例12：3S-羟基-6-氧代己酸乙酯(IS1)的制备(途径B之步骤B3)
利用59.1克(0.25摩尔)实施例11方法所得VI1化合物代替同样质量的由实施例8方法所得化合物VI1，其余操作同实施例9，减压蒸馏(105-120℃/2-3mmHg)得到46.2克产品化合物IS1，气相纯度99.5％，ee值99.2％，收率为91.4％。
实施例13：3S-羟基-6-氧代己酸叔丁酯(IS2)的制备(途径A之步骤A2)
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克5％的稀盐酸，24.6克(0.1摩尔)实施例5方法所得产品化合物IV1，升温至35-40℃反应2小时。冷却至室温后，加入50克乙酸乙酯，分液。以乙酸乙酯萃取水相两次，每次50克。合并有机相，蒸馏除去溶剂，然后减压蒸馏(120-140℃/2-3mmHg)后得到18.9克产品化合物IS2，气相纯度99.5％，光学纯度99.2％，收率为93.9％。
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm：δ9.88(t,1H),3.94(m,1H),3.12(d,1H),2.65(m,2H),2.52(m,1H),2.44(m,1H),1.76(m,1H),1.70(m,1H),1.42(s,9H)
实施例14：3S-羟基-6-氧代己酸叔丁酯(IS2)的制备(途径A之步骤A2)
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克5％的稀盐酸，24.8克(0.1摩尔)实施例6方法所得产品化合物IV2，升温至50-55℃反应2小时。冷却至室温后，加入50克乙酸乙酯，分液。以乙酸乙酯萃取水相两次，每次50克。合并有机相，蒸馏除去溶剂，然后减压蒸馏(120-140℃/2-3mmHg)后得到18.7克产品化合物IS2，气相纯度99.7％，光学纯度99.4％，收率为92.5％。
对比例1：4S-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛或2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷(III2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，1.8克溴乙醛缩乙二醇(II1)，0.02克碘，反应引发后，于30-35℃之间滴加40.0克(共0.25摩尔)溴乙醛缩乙二醇(II1)在120克四氢呋喃中的溶液，1小时滴毕，此后57-60℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，23.5克(0.25摩尔)S-环氧氯丙烷，保持温度于0-5℃之间，滴加所得格氏试剂，2小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。将所得反应混合物加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，搅拌15分钟后静置分液。水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏(85-95℃/2-3mmHg)得到30.2克2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷(III2)和1,4-丁二醛二缩乙二醇混合物，外标法分析化合物III2含量为83.2％,计算化合物III2收率为70.0％。
对比例1表明制备格氏试剂时，温度为重要因素，温度高时，格氏试剂偶合副反应多，副产物1,4-丁二醛二缩乙二醇多，因其沸点和产品接近，难于分离纯化。
对比例2：4S-4,5-环氧正戊基乙二醇缩醛或2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷(III2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入100克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，1.8克溴乙醛缩乙二醇(II1)，0.02克碘，反应引发后，于30-35℃之间滴加40.0克(共0.25摩尔)溴乙醛缩乙二醇(II1)在120克四氢呋喃中的溶液，1小时滴毕，此后35-40℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，转移至恒压滴液漏斗中待用。
在另一个装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，23.5克(0.25摩尔)S-环氧氯丙烷，保持温度于0-5℃之间，滴加所得格氏试剂，2小时滴加完毕，40-45℃搅拌反应2小时。将所得反应混合物加至60克水和100克二氯甲烷混合物中，搅拌15分钟后静置分液。水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏(85-95℃/2-3mmHg)得到32.1克产物，其中2S-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷的气相纯度为75.7％,2R-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷的气相纯度为23.9％，ee％值为52.0％，收率为89.3％。
对比例2表明所得格氏试剂和S-环氧氯丙烷反应时，如果温度高，会降低经由开环-关环机制进行的格氏试剂和S-环氧氯丙烷反应(目标反应)，增加格氏试剂和S-环氧氯丙烷经由SN2机制进行的副反应(生成产物为对映异构体：2R-(3,4-环氧)丁基-1,3-二氧环戊烷)，产品ee值低。
对比例3：3S-苄氧基-6-氧代己酸(VI1)的制备
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入200克16％氢氧化钠溶液，65.3克(0.25摩尔)实施例7方法所得产品化合物V1，升温至80-85℃，搅拌反应4小时。冷却至室温后，加入300克18％的盐酸，55-60℃搅拌反应1小时。加入100克二氯甲烷，分液。以二氯甲烷萃取水相两次，每次30克。合并有机相，减压蒸馏除去溶剂后得到55.3克3S-苄氧基-6-氧代己酸和3R-苄氧基-6-氧代己酸混合物，液相纯度分别为72.6％和26.3％，ee值为46.9％，收率为93.7％。
对比例3表明加入酸后，如果温度高，会导致3-位羟基的构型转化，不利于产品构型保持。

Claims (15)

1.一种式I所示化合物3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，
Figure FDA0003119964290000011
包括步骤：
(1)于溶剂A中，式II化合物和镁粉经格氏反应制备格氏试剂，将所得格氏试剂滴加至环氧卤丙烷中，反应制备式III化合物；
所述镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述格氏反应温度为25-55℃；所述格氏试剂和环氧卤丙烷的反应温度为0～40℃；
(2)由式III化合物制备3-羟基-6-氧代己酸酯(I)，采用以下途径A或途径B：
途径A：
步骤A1：在催化剂作用下，于醇溶剂中使式III化合物和一氧化碳反应，得到式IV化合物；所述催化剂为钯碳、氯化钯、氢氧化钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐或八羰基二钴；所述催化剂用量占式III化合物质量的1.0-20.0％；所述催化反应温度为30-50℃；
步骤A2：于酸性溶液中，使式IV化合物经脱缩醛保护基得到式I化合物；所述脱缩醛保护反应温度为10-80℃；
或者，
途径B：
步骤B1：于溶剂B中，使式III化合物与氰化物反应得到环氧开环的中间体，继续与羟基保护试剂反应得到式V化合物；所述式III化合物与氰化物反应的温度为10℃～60℃；所述羟基保护基与式III化合物的摩尔比为1-2:1；所述羟基保护反应温度为0℃-120℃；所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基叔丁基碘硅烷、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苄氯或苄溴；
步骤B2：于碱溶液中，使式V化合物经氰基水解为羧酸盐，再于酸性溶液中脱缩醛保护基得到式VI化合物；所述碱溶液与式V化合物的质量比为2-20:1；所述水解反应的温度为20℃-100℃，反应时间为1-8小时；所述脱缩醛保护基反应的温度为10℃-50℃；
步骤B3：于溶剂C中，使式VI化合物通过酯化、脱保护反应，得到式I化合物；所述酯化试剂为硫酸酯；所述酯化试剂与式VI化合物的摩尔比为1-5:1；所述酯化反应温度为0℃-100℃；
Figure FDA0003119964290000021
其中，n＝1或2；
当n为1或2时，R1、R2分别各自独立地为-CH2-、-RCH-，
R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
PG代表三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1。
3.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.02-1.3):1。
4.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏反应温度为30-40℃。
5.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷中的卤素为氯或溴。
6.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷选自(R,S)-环氧氯丙烷、S-环氧氯丙烷、R-环氧氯丙烷、(R,S)-环氧溴丙烷、S-环氧溴丙烷或R-环氧溴丙烷。
7.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷与式II化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
8.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏试剂和环氧卤丙烷的反应温度为5～20℃。
9.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径A的反应包括下列条件之一种或多种：
a.步骤A1中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇或苄醇之一或组合；
b.步骤A1中，所述醇溶剂与式III化合物的质量比为(4-20):1；
c.步骤A1中，所述催化剂用量占式III化合物质量的1.0-20.0％；
d.步骤A2中，所述酸性溶液为硫酸、盐酸或磷酸，氢离子浓度为3-8mol/L；
e.步骤A2中，所述酸性溶液与式IV化合物的质量比为8-20:1；
f.步骤A2中，所述脱缩醛保护反应温度为35-60℃。
10.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径B的步骤B1的反应包括下列条件之一种或多种：
a.步骤B1中，所述溶剂B为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯苯溶剂中的一种或两种以上的组合；
b.所述溶剂B与式III化合物的质量比为4-20:1；
c.步骤B1中，所述氰化物为氰化钠或氰化钾；
d.所述氰化物与式III化合物的摩尔比为1-2:1。
11.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径B的步骤B2的反应包括下列条件之一种或多种：
a.步骤B2中，所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液；
b.步骤B2中，所述碱溶液浓度为10-40％质量百分比；
c.步骤B2中，所述酸性溶液为质量分数5-20％的稀硫酸、10-30％的盐酸或30-50％的磷酸溶液；
d.所述酸性溶液与式V化合物的质量比为3-30:1。
12.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径B的步骤B2中，所述碱溶液与式V化合物的质量比为3-10:1。
13.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径B的步骤B2中，所述脱缩醛保护基反应的温度为30-40℃。
14.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径B的步骤B3的反应包括下列条件之一种或多种：
a.步骤B3中，所述溶剂C为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲氧基环戊烷、甲基叔丁基醚以及二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯苯中的一种或两种以上的组合；
b.所述溶剂C与式VI化合物的质量比为4-20:1；
c.所述脱保护反应于催化剂和氢气作用下进行，所述催化剂为钯碳或兰尼镍，所述脱保护反应温度为20-80℃。
15.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述途径B的步骤B3的反应中，所述脱保护反应过程中氢气压力为0.2-1.0MPa。
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