CN113979853A - 一种(s)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：首先将(S)‑环氧氯丙烷和2,4,5‑三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)‑1‑氯‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)丙烷‑2‑醇；然后进行关环反应，得到(S)‑3‑(2,4,5‑三氟苯基)‑1,2‑环氧丙烷；再进行氰化反应，得到(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁腈；最后进行水解反应，得到(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸。本发明提供的(S)‑3‑羟基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的制备方法，合成收率高，四步反应总收率可达到45％以上。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法。
背景技术
(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是合成西他列汀的关键手性起始原料，西他列汀是一种用于治疗糖尿病的药物。
王建塔等人公开了一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，与丙二酸单乙酯钾盐反应制备得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，再经手性钌催化剂不对称氢化还原、水解得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(王建塔等，磷酸西他列汀的合成，中国医药工业杂志，2011，42(8)，461-464)。反应式如下所示：
但是该制备方法需要使用昂贵的手性钌催化剂(S-联萘二苯膦-二氯化钌-三乙胺复合物)，并且原材料2,4,5-三氟苯乙酸价格也比较昂贵，因此工业化批量生产成本很难接受。
因此，如何提供一种合成路线短、生产成本低、三废少并且适合工业化生产的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，成为目前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，本发明提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法合成路线短、生产成本低、三废少并且适合工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇，反应式如下所示：
(2)将步骤(1)得到的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱进行关环反应，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷，反应式如下所示：
(3)将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物进行氰化反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈，反应式如下所示：
(4)将步骤(3)得到的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈进行水解反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，反应式如下所示：
本发明提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，反应温和，无大量的三废排放，对环境友好；并且工艺副反应少，合成收率高，四步总收率可达到45％以上，产品质量好，便于生产实际操作；更为重要的是，本发明所采用的原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
在本发明中，步骤(1)中，所述2,4,5-三氟苯基卤化镁包括2,4,5-三氟苯基氯化镁和/或2,4,5-三氟苯基溴化镁。
优选地，步骤(1)中，所述(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁的摩尔比为(0.5-3):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1等；优选为(1-1.5):1，例如可以是1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。
优选地，步骤(1)中，所述格式反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)中，所述格式反应的温度为-78～-10℃，例如可以是-78℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃等；优选为-65～-25℃，例如可以是-65℃、-55℃、-45℃、-35℃、-25℃等。
优选地，步骤(1)中，所述格式反应的时间为1-12h，例如可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h等。
优选地，所述格式反应在保护性气体氛围下进行，所述保护性气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，步骤(1)中，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇的制备方法包括以下步骤：将(S)-环氧氯丙烷和溶剂混合，滴加2,4,5-三氟苯基卤化镁溶液，进行格式反应，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇。
优选地，所述(S)-环氧氯丙烷和溶剂的重量比为1:(2-5)，例如可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等。
优选地，所述2,4,5-三氟苯基卤化镁溶液的摩尔浓度为0.5-1.5mol/L，例如可以是0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、1mol/L、1.1mol/L、1.2mol/L、1.3mol/L、1.4mol/L、1.5mol/L等。
优选地，步骤(1)中，所述格式反应后还要进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将反应后得到的反应液依次经过淬灭、萃取、脱溶和蒸馏，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇。
优选地，所述淬灭采用的溶剂包括饱和氯化铵水溶液。
优选地，所述萃取采用的溶剂包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
在本发明中，步骤(2)中，所述碱包括有机碱和/或无机碱。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)中，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱的摩尔比为1:(0.8-3)，例如可以是1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等；优选为1:(1.05-1.6)，例如可以是1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6等。
优选地，步骤(2)中，所述关环反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0-50℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等；优选为5-25℃，例如可以是5℃、7℃、9℃、11℃、13℃、15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃等。
优选地，步骤(2)中，所述关环反应的时间为1-8h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h等。
在本发明中，步骤(2)中，所述(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷的制备方法包括以下步骤：将(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和溶剂混合，分批加入碱，进行关环反应，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷。
优选地，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和溶剂的重量比为1:(1.5-5)，例如可以是1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2.1、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:2.9、1:3.1、1:3.3、1:3.5、1:3.7、1:3.9、1:4.1、1:4.3、1:4.5、1:4.7、1:4.9、1:5等。
优选地，所述碱的每次添加量与(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇的摩尔比为1:(0.05-1)，例如可以是1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1等。
在本发明中，步骤(2)中所述关环反应后还要进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将反应后得到的反应液依次经过过滤、萃取、脱溶和蒸馏，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷。
优选地，所述萃取采用的溶剂包括水。
在本发明中，步骤(3)中，所述氰化物包括氰化钠和/或氰化钾。
优选地，步骤(3)中，所述(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物的摩尔比为1:(1-5)，例如可以是1:1、1:1.5、1:2、12.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等；优选为1:(1-3)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等。
优选地，所述氰化物需要稀释成氰化物的水溶液后进行添加，所述氰化物的水溶液中氰化物的百分含量为10-50wt％，例如可以是10wt％、12wt％、14wt％、16wt％、18wt％、20wt％、22wt％、24wt％、26wt％、28wt％、30wt％、32wt％、34wt％、36wt％、38wt％、40wt％、42wt％、44wt％、46wt％、48wt％、50wt％等。
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应在酸存在下进行。
优选地，所述酸包括无机酸和/或有机酸。
优选地，所述无机酸包括硫酸、盐酸或磷酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸或苹果酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述氰化物和酸的摩尔比为1:(0.5-1)，例如可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1等；优选为1:(0.85-1)，例如可以是1:0.85、1:0.86、1:0.87、1:0.88、1:0.89、1:0.9、1:0.91、1:0.92、1:0.93、1:0.94、1:0.95、1:0.96、1:0.97、1:0.98、1:0.99、1:1等。
优选地，所述酸需要稀释成酸的水溶液后进行添加，所述酸的水溶液中酸的百分含量为10-50wt％，例如可以是10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％等。
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，步骤(3)中，所述氰化反应的温度为0-50℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等；优选为15-30℃，例如可以是15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、30℃等。
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应的时间为3-30h，例如可以是3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h、17h、19h、21h、23h、25h、27h、29h、30h等。
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应中反应液的pH为7-9，例如可以是7、7.2、7.4、7.6、7.8、8、8.2、8.4、8.6、8.8、9等。
在本发明中，步骤(3)中，所述(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈的制备方法包括以下步骤：将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和溶剂混合，同时滴加氰化物的水溶液和酸的水溶液，反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈。
在本发明中，步骤(3)中，所述氰化反应后还要进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将反应后得到的反应液依次经过淬灭、萃取、脱溶和蒸馏，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈。
优选地，所述淬灭采用的溶剂包括碳酸钠水溶液。
优选地，所述碳酸钠水溶液中碳酸钠的百分含量为3-8wt％。
优选地，所述萃取采用的溶液包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
在本发明中，步骤(4)中，所述水解反应在氯化氢的醇溶液中进行。
优选地，所述醇溶液包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述氯化氢的醇溶液为氯化氢的饱和醇溶液。
氯化氢的饱和醇溶液的制备方法包括以下步骤：向醇溶剂中缓慢通入氯化氢气体，当气泡量不再增加，制备得到氯化氢的饱和醇溶液。
优选地，所述(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈和氯化氢醇溶液的重量比为1:(4-10)，例如可以是1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。
在本发明中，步骤(4)中，所述水解反应的温度为20-70℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等；优选为30-50℃，例如可以是30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃等。
优选地，步骤(4)中，所述水解反应的时间为3-30h，例如可以是3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h、17h、19h、21h、23h、25h、27h、29h、30h等；优选为10-20h，例如可以是10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h等。
优选地，步骤(4)中，所述水解反应后还要进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
(a)将水解反应后得到的反应液和碱的水溶液混合，得到反应液1；
(b)将步骤(a)得到的反应液1蒸馏，得到反应液2；
(c)将步骤(b)得到的反应液2加酸，得到反应液3；
(d)将步骤(c)得到的反应液3依次经过萃取、脱溶和重结晶，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
优选地，步骤(a)中，所述碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选地，步骤(a)中，所述碱的水溶液中碱的含量为20-40wt％，例如可以是20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％等。
优选地，步骤(d)中，所述萃取采用的溶剂包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
优选地，步骤(d)中，所述重结晶采用的溶剂包括甲苯。
优选地，步骤(d)中，所述重结晶的温度为0-55℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等；时间为5-10h，例如可以是5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h等。
作为本发明优选的技术方案，所述(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇；
其中，所述(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁的摩尔比为(0.5-3):1；所述格式反应的温度为-78～-10℃；所述格式反应的时间为1-12h；
(2)将步骤(1)得到的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱进行关环反应，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷；
其中，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱的摩尔比为1:(0.8-3)；所述关环反应的温度为0-50℃；所述关环反应的时间为1-8h；
(3)将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物进行氰化反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈；
其中，所述(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物的摩尔比为1:(1-5)；所述氰化反应的温度为0-50℃；所述氰化反应的时间为3-30h；所述氰化反应中反应液的pH为7-9；
(4)将步骤(3)得到的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈进行水解反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；
其中，所述水解反应的温度为20-70℃；所述水解反应的时间为3-30h。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，反应温和，无大量的三废排放，对环境友好；
(2)本发明提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，工艺副反应少，合成收率高，四步总收率可达到45％以上，产品质量好，便于生产实际操作；
(3)本发明提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，所采用的原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)2,4,5-三氟苯基溴化镁的制备：将2,4,5-三氟溴苯(263.75g,1.25mol)与四氢呋喃(1200mL)混合，得到2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液，备用；氮气保护下依次加入镁条(29.16g,1.2mol)、四氢呋喃(300mL)和碘(0.2g)，滴加50mL上述配制好的2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液，缓慢加热至回流；当反应液颜色变浅褪去，滴加剩余的2,4,5-三氟溴苯四氢呋喃溶液；滴毕，继续保温回流反应2h；冷却至25℃，得到2,4,5-三氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液，氮气保护备用；
(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇的制备：将(S)-环氧氯丙烷(138.75g,1.5mol)与无水四氢呋喃(500mL)搅拌混合，冷却至-50℃，滴加上述制备的2,4,5-三氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液。反应放热，控制滴加速度，使反应温度不高于-40℃；滴毕，保温反应2h。关闭冷冻，自然升温至25℃，然后滴加500g的饱和氯化铵水溶液，25℃搅拌1h；反应液用二氯甲烷萃取，每次用800mL，萃取3次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到206.67g(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(淡黄色液体)，纯度98.36％，收率72.60％；
(2)(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷的制备：将步骤(1)得到的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(180g，0.8mol)与二氯甲烷(600mL)搅拌混合，冷却至15℃，分批加入氢氧化钠(40g，1.0mol)，每次氢氧化钠加入量为8g(0.2mol)，控制温度不高于25℃；加毕，控制温度在20℃搅拌反应1h；过滤，滤液用300mL纯净水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到142.95g(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷(无色液体)，纯度99.16％，收率95.26％；
(3)(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈的制备：将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷(94.10g，0.5mol)与甲醇(300mL)混合，搅拌下，室温同时滴加30％的氰化钠水溶液(98g,0.6mol)和30％稀硫酸溶液(100g,0.3mol)，控制滴加速度，使得溶液pH值始终保持在7.5，反应温度保持在30℃；滴毕，25℃持续反应5h；气相检测检测(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷反应完全。加入200g 5％碳酸钠水溶液，搅拌30min；再用二氯甲烷萃取2次，每次500mL；有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到87.39g(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈(淡黄色油状液体)，纯度98.77％，收率80.29％；
(4)(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备：将步骤(3)得到的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈(86g,0.4mol)与饱和的氯化氢甲醇溶液(500mL)混合，加热到45℃，保温反应10h，HPLC检测(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈反应完全。冷却至室温，滴加30％氢氧化钠水溶液(500mL)，反应液呈强碱性；减压蒸馏除去甲醇；30％的盐酸调PH值至2.5；二氯甲烷萃取三次，每次500mL；合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，得到剩余淡黄色油状物；加入甲苯(500mL)，加热升温50℃搅拌至全部溶解，冷却至3℃搅拌6h析出晶体；过滤，用冷甲苯洗涤，得82.44g(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(白色固体)，纯度99.57％，收率87.70％，手性纯度99.43％ee，熔点84℃。
实施例1提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，四步总收率为48.7％。
结构鉴定
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.10(m,1H),6.19(m,1H),4.27(m,1H),2.82(d,2H,J＝4.6Hz),2.61(dd,1H,J＝2.6,12.6Hz),2.52(dd,1H,J＝6.5,12.6Hz).
实施例2
本实施例提供一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)2,4,5-三氟苯基溴化镁的制备：将2,4,5-三氟氯苯(248.3g,1.5mol)与甲基叔丁基醚(1500mL)混合，得到2,4,5-三氟氯苯甲基叔丁基醚溶液，备用；氮气保护下依次加入镁条(36.5g,1.5mol)、甲基叔丁基醚(500mL)和碘(0.2g)，滴加50mL上述配制好的2,4,5-三氟氯苯甲基叔丁基醚溶液，缓慢加热至回流；当反应液颜色变浅褪去，滴加剩余的2,4,5-三氟氯苯甲基叔丁基醚溶液；滴毕，继续保温回流反应3h；冷却至25℃，得到2,4,5-三氟苯基氯化镁甲基叔丁基醚溶液，氮气保护备用；
(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇的制备：将(S)-环氧氯丙烷(166.5g,1.8mol)与无水甲基叔丁基醚(600mL)搅拌混合，冷却至-30℃，滴加上述制备的2,4,5-三氟苯基氯化镁甲基叔丁基醚溶液。反应放热；控制滴加速度使反应温度不高于-20℃；滴毕，保温反应3h。关闭冷冻，自然升温至25℃，然后滴加700g的饱和氯化铵水溶液，25℃搅拌1h；反应液用乙酸乙酯萃取，每次用1000mL，萃取3次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到236.5g(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(淡黄色液体)，纯度98.57％，收率69.38％；
(2)(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷的制备：将步骤(1)得到的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(224.6g，1.0mol)与甲苯(1000mL)搅拌混合，冷却至15℃，分批加入氢氧化钠(67.3g，1.2mol)，每次氢氧化钠加入量为8g(0.2mol)，控制温度不高于25℃；加毕，控制温度在22℃搅拌反应1h；过滤，滤液用500mL纯净水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到180.51g(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷(无色液体)，纯度99.21％，收率96.28％；
(3)(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈的制备：将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷(112.9g，0.6mol)与甲醇(400mL)混合，搅拌下，室温同时滴加30％的氰化钠水溶液(152g,0.7mol)和30％乙酸溶液(131g,0.65mol)，控制滴加速度，使得溶液PH值始终保持在7.5，反应温度保持在28℃；滴毕，25℃持续反应8h；气相检测检测(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷反应完全。加入300g 5％碳酸钠水溶液，搅拌30min；再用乙酸乙酯萃取2次，每次750mL；有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到103.02g(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈(淡黄色油状液体)，纯度98.63％，收率78.77％；
(4)(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备：将步骤(3)得到的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈(86g,0.4mol)与饱和的氯化氢乙醇溶液(600mL)混合，加热到35℃，保温反应13h，HPLC检测(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈反应完全。冷却至室温，滴加30％氢氧化钾水溶液(500mL)，反应液呈强碱性；减压蒸馏除去甲醇；30％的盐酸调PH值至2.5；乙酸乙酯萃取三次，每次500mL；合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，得到剩余淡黄色油状物；加入甲苯(500mL)，加热升温50℃搅拌至全部溶解，冷却至3℃搅拌6h析出晶体；过滤，用冷甲苯洗涤，得84.68g(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(白色固体)，纯度99.48％，收率90.00％，手性纯度99.46％ee，熔点84℃。
实施例2提供的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，四步总收率为47.4％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇；
(2)将步骤(1)得到的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱进行关环反应，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷；
(3)将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物进行氰化反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈；
(4)将步骤(3)得到的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈进行水解反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
2.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2,4,5-三氟苯基卤化镁包括2,4,5-三氟苯基氯化镁和/或2,4,5-三氟苯基溴化镁；
优选地，步骤(1)中，所述(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁的摩尔比为(0.5-3):1，优选为(1-1.5):1；
优选地，步骤(1)中，所述格式反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)中，所述格式反应的温度为-78～-10℃，优选为-65～-25℃；
优选地，步骤(1)中，所述格式反应的时间为1-12h；
优选地，所述格式反应在保护性气体氛围下进行，所述保护性气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇的制备方法包括以下步骤：将(S)-环氧氯丙烷和溶剂混合，滴加2,4,5-三氟苯基卤化镁溶液，进行格式反应，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇；
优选地，所述(S)-环氧氯丙烷和溶剂的重量比为1:(2-5)；
优选地，所述2,4,5-三氟苯基卤化镁溶液的摩尔浓度为0.5-1.5mol/L。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱包括有机碱和/或无机碱；
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱的摩尔比为1:(0.8-3)，优选为1:(1.05-1.6)；
优选地，步骤(2)中，所述关环反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0-50℃，优选为5-25℃；
优选地，步骤(2)中，所述关环反应的时间为1-8h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷的制备方法包括以下步骤：将(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和溶剂混合，分批加入碱，进行关环反应，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷；
优选地，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和溶剂的重量比为1:(1.5-5)；
优选地，所述碱的每次添加量与(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇的摩尔比为1:(0.05-1)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氰化物包括氰化钠和/或氰化钾；
优选地，步骤(3)中，所述(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-3)；
优选地，所述氰化物需要稀释成氰化物的水溶液后进行添加，所述氰化物的水溶液中氰化物的百分含量为10-50wt％；
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应在酸存在下进行；
优选地，所述酸包括无机酸和/或有机酸；
优选地，所述无机酸包括硫酸、盐酸或磷酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸或苹果酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述氰化物和酸的摩尔比为1:(0.5-1)，优选为1:(0.85-1)；
优选地，所述酸需要稀释成酸的水溶液后进行添加，所述酸的水溶液中酸的百分含量为10-50wt％；
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氰化反应的温度为0-50℃，优选为15-30℃；
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应的时间为3-30h；
优选地，步骤(3)中，所述氰化反应中反应液的pH为7-9。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述水解反应在氯化氢的醇溶液中进行；
优选地，所述醇溶液包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述氯化氢的醇溶液为氯化氢的饱和醇溶液；
优选地，所述(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈和氯化氢醇溶液的重量比为1:(4-10)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述水解反应的温度为20-70℃，优选为30-50℃；
优选地，步骤(4)中，所述水解反应的时间为3-30h，优选为10-20h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇；
其中，所述(S)-环氧氯丙烷和2,4,5-三氟苯基卤化镁的摩尔比为(0.5-3):1；所述格式反应的温度为-78～-10℃；所述格式反应的时间为1-12h；
(2)将步骤(1)得到的(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱进行关环反应，得到(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷；
其中，所述(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇和碱的摩尔比为1:(0.8-3)；所述关环反应的温度为0-50℃；所述关环反应的时间为1-8h；
(3)将步骤(2)得到的(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物进行氰化反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈；
其中，所述(S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2-环氧丙烷和氰化物的摩尔比为1:(1-5)；
所述氰化反应的温度为0-50℃；所述氰化反应的时间为3-30h；所述氰化反应中反应液的pH为7-9；
(4)将步骤(3)得到的(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁腈进行水解反应，得到(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；
其中，所述水解反应的温度为20-70℃；所述水解反应的时间为3-30h。
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