JPH05506008A

JPH05506008A - ホモキラルなアミンの製造方法、該アミンを製造するための中間体の製造方法及び該方法に従って製造された中間体

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Publication number: JPH05506008A
Application number: JP91503496A
Authority: JP
Inventors: ウエストフェルト　ラルス; ウエストフェルト　アイナ; ビルゲルソン　ボー; アンデルソン　レナ
Original assignee: ノーベル　ケミカルス　アクチェボラーグ
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1991-01-15
Publication date: 1993-09-02
Also published as: SE9000206D0; WO1991010642A1; CA2074075A1; AU638801B2; AU7224991A; SE468211B; SE9000206L; FI923305A0; FI923305A; EP0512020A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ホモキラルなアミンの製造方法、該アミンを製造するための中間体の製造方法及び該方法に従って製造された中間体本発明は、ベータ受容体遮断物Ｗ（以下ベータ遮断薬（ｂｅｔａｂｌｏｃｋｅｒｓ）という）として使用されかつ以下の各々の式二［式中、Ａｒｍは置換されたベンゼン基又はナフタレン基を表し、Ｒ１はイソプロピル、第三級ブチル、２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）エチル又は２−（Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ）エチル基を表すコをもつ、置換３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーの製造方法に関するものである。

本発明によれば、これらのベータ遮断薬は以下に示すアミンのＳ−又はＲ−エナンチオマーの形の中間体を経て製造することができる。

ここで、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｒ４は水素、又は水素化分解によって容易に除かれる保護基、例えば−又はそれ以上の同−又は異なる置換基（例えばメチル、アルキル、メトキシ、アルコキシ、ヒドロキシル又はニトロ）で任意に置換されたベンジル基を表すが、無置換のベンジル基から成る保護基が好ましい。

９ａ又は９ｂ、及び、８ａ又は８ｂとして示された前記中間体は、Ｒ型又はＳ型の以下の一般式をもった、本発明に含まれかつ明細書中で後述する他の中間体から順に得る事ができる。

並びにここで、Ａｒ＋は少なくとも−の電子吸引性の置換基をもつ置換されたベンゼン基又はナフタレン基を表す。

従来Ω挾虚ベータ遮断薬は生として心臓血管系の疾病（例えば高血圧、狭心症、ある種の不整脈）及び緑内障（眼病）の薬物として使用される。殆どのベータ遮断薬は置換された３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンから成っている。

これらのものは２の位置の炭素原子にキラル中心をもっており、その結果として各々がＲ型とＳ型の二つのエナンチオマーとして存在しつる。等量のＲ型とＳ型から成る物質は以後ラセミ又はラセミ化合物と呼び、主にこれら二つの型の一方から成る物質をホモキラルと呼ぶ。

幾つかのベータ遮断薬の場合、それらのＳ型が心臓血管系疾病に必要とされる薬理効果をもつことが知られており、他方同じベータ遮断薬のＲ型は実質的に不活性である。それとは対照的に、キーテス、ＥＵ、ストーン、Ｒは、アメリカンジャーナルオブオフサルモル第９８巻（１９８４年）７３ページにおいて、両エナンチオマーは緑内障に対して殆ど同等の効果があることを見出だしている。

それ故、緑内障に対しては心臓血管系に影響を与えないためＲ型ベータ遮断薬を使用することが提唱されており、一方心臓血管系疾病にはＳ型ベータ遮断薬を使用すべきである。それ故にホモキラルなベータ遮断薬のＳ型とＲ型の双方の製造のための簡便な合成ルートの確立が重要となった。

ある種のホモキラルなベータ遮断薬を製造する合成ルートは文献に記載がある。

例えば米国特許４，４０８，０６３により、Ｓ−又はＲ−プロプラノロールは下記の一般的機構Ｉに従ってＳ−又はＲ−グリシジル−４−トルエンスルホネート（ｌａ又はｔｂ）から製造できることが既に知られている。（ここで及び以後の一般式機構においては、当業者にとって明らかな工程や定義は表示を簡潔にするために省略している。多くの場合、以下に続く明細書でもこれらの一般式や機構に付された参照番号を直接参照している。）徴遣工他に、置換されたナフタレン基の代わりに置換されたベンゼン基を含むベータ遮断薬も従来知られている。それ故これらのベータ遮断薬についても、１ページで前もって言ったように、一般的名称のＡｒ２が置換されたベンゼン基とナフタレン基の双方を表すものとして考慮されるものである。英国特許１．　２６９゜７７６はこのようなベータ遮断薬を以下で２ａ、２ｂ、３ａ及び３ｂとして示されるある種の特定のアミンを出発点として用いて、以下（機構■）に示した一般的な方法に従って製造する方法を開示している。ここで、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ２は水素又はα−アリールアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。機構■は、一方ではＲ２が水素である場合は目的のＳ−又はＲ−ベータ遮断薬が直接得られ、Ｒ２が水素でない場合は得られる生成物は目的とする生成物でないが水素化分解によって変換することにより目的物が得られることを示している。

吸慝ユｚ物の分割）によって対応するラセミ化合物からホモキラルな形で製造できる可能し、Ｚｌは置換可能な基を表す）のいずれかから製造されることが既に知られている。

橿ｆｉオールスルホネートは、アミンと反応して対応するクロロプロパツールアミンアミン９ａ、９ｂ、８ａ及び８ｂは先に論じたアミン２及び３の一般式中に含ましたがって各々当業者に知られた技術手段によって１０ａ又は１０ｂに変換することができる。

盪１Δ 上記機構中、ここでＡｒ、は置換されたベンゼン基又はナフタレン基で、そのうちの少な（とも−の置換基が電子吸引性のものであること、例えばｌ又はそれ以上の塩素、臭素又はヨー素原子、１又はそれ以上のニトロソ基、ニトロ基、シアン基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又はトリブロモメチル基、■ 又はそれ以上の任意に置換されたスルフィニル基、スルホニル基、ホスホニル基、ホスホリル基又はカルボニル基、或はこれらの原子及び基の組み合わせであり、上記置換基はベンゼン環又はナフタレン環のどの位置にあってもよい。Ａｒ。

は置換されたベンゼン基であって、少な（ともｌの置換基がベンゼン環の任意の位置にあるニトロ基、任意に置換されたスルホニル基又は任意に買換されたカルボニル基であるものが好ましい。最も興味ある選択は、Ａｒ、が置換されたベンゼン基であって、ベンゼン環のいずれかの位置に少なくとも１のニトロ基の置換基があるものである。

代わりに、スルホン酸グリシジル１０ａおよびｌｏｂはアリルアルコールから出発して製造することもでき、該アリルアルコールはエナンチオ選択性エポキシ化によってＳ−又はＲ−グリシドールに変換し、更に該グリシドールは、例えばクルンダー、Ｊ　Ｍ、ヨー、Ｓ　Ｙ１シャープレス、ＫＢがジャーナルオブオルガニックケミストリー第５１巻（１９８６）３７１０ページに発表したような公知技術を用いることによって反応して各々１０ａ又は１０ｂを生ずる。

スルホン酸グリシジル１０ａ及び１０ｂ各々を塩化水素と反応させ、ついでアミンと処理することによるアミン９ａ及び９ｂの製造は次のように表せる。

盪逍■ ここでＡｒ＋、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ意味を表す。

ここで見るように、塩化水素との反応のもとでＲはＳに、ＳはＲに変化する。

我々は命名法の慣習に従う接頭語Ｒ及びＳよりもむしろ、その化学的現象に従って引用記号としてａ及びｂを用いることを選んだ。

アミン９ａ及び９ｂは、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物、アルコキシド又は炭酸塩並びに任意に置換されたアンモニアのような塩基で処理することにより、アミン８ａ及び８ｂの各々へと完全に又は部分的に変換することができるが、機構Ｖの関連部分かられかるように、任意にフェノールの存在下において、上記の塩基としてはナトリウム又はカリウムの水酸化物、あるいはナトリウム又はカリウムのアルコキシド（例えばメトキシド、エトキシド又は第三級ブトキシド）から成るものが好ましい。

ホモキラルな形態にあるアミン８及び９を製造するための上記の新規手順の有利な点は、原料の１００％を利用できるということにあり、これに対して従前の方法では使用した原料の最大５０％が利用できたにすぎず、又従前の方法は得てして高価なホモキラル塩−生成物の使用並びに回収を伴うものであった。

前述のように、本発明はさらにＳ−及びＲ−ベータ遮断薬を製造するための新たなルートに関するものである。これらのルートはアミン９ａ又は９ｂ並びに８ａ又は８ｂを経由する。この理由のために、本発明のこの部分のための出発物質もまた、反応してアミン９ａ又は９ｂを生ずるスルホン酸のＲ−及びＳ−グリシジルエステル（１０ａ又は１０ｂ）である。これらのアミンは次に以下の機構に従ってさらに処理される。

徴盪又ここでＲ１とＲ４は前記と同じ意味を表す。Ｒ３がイソプロピルである場合はＡｒ２は以下の第−表に示した基のうちのいずれか一つである。

第−表（特に意味　基−Ａｒｚ　Ｒ−（１５ｂ）形態１　２−アセチル−４−（ブチリルアミノ）フェニル　アセブトロール２　２−アリルフェニル　アルプレノロール３　４−カルバモイルメチルフェニル　アテノロール４　４−（２−シクロプロピルメトキシ　ベタク゛）ロールエチル）フェニル５　４−（２−イソプロポキシエトキシ　ピップロロールメチル）フェニル６　４−（２−シクロプロピルメトキシ　シクロプロロールエトキシ）フェニル７　２−アセチル−４−（アセチルアミカフェニル　ジアセトロール８　２−メトキシフェニル　レボモプロロール９　４−（２−メトキシエチル）フェニル　メトプロロール１０　８−（３−ニトロキシ）クロマニル　ニブラジロールｏ　２−アリルオキシフェニル　オクスプレノロールさらにＲ，が第三級ブチルであるときは、Ａｒ．は第二表に記載の基のうちのＬ％ずれか一つである。

第二表番　号　５−（１５ａ）又は（特に意味　基−Ａ　ｒ　２　Ｒ−（１５ｂ　）　杉態はｆ慕い）　の　（苫括的名称）２１　２−アセチル−４−（ジエチルカルバモイル　セリプロロールアミノ）フェニル２２　２−メチルカルバモイルメトキンフェニル　セクモロール２３　１−（５ −オキソ−５，６，７，８−テトラ　レボブノロールヒドロナフチル）２４　１−（シス−６，７−ヒドロキシ−５，６，ナドロール７．８−テトラヒドロナフチノリ２５　２−シクロペンチル　ペンブトロール２６　８−チオクロマニル　クークトロールＲ３が２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであるときはＡｒ、は３−メチルフェニル又は４−（２−シアノ−１−メチルエチニル）フェニルであり、Ｒ１が２−（２−メトキンフェノキシ）エチルであるときはＡｒｔは４ −カルバゾリルであり、Ｒ８が２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）エチルであるときはＡｒ２は２−シアノフェニルであり、最後にＲ１が２−（Ｎ −モルホリノカルボニルアミノ）エチルであるときはＡｒ２は４−ヒドロキシフェニルである。上記機構中に示した塩基の例は既に前述した。

上記のＳ型又はＲ型のベータ遮断薬は、かくして得ることができる。これらのうち３番、すなわちＡｒ２が４−カルバモイルメチルフェニル（Ｓ型又はＲ型のアテノロール）であるものは、１４番（Ａｒ２は４−シアノメチルフェニル）のものを例えば酸又はアルカリ水溶液で処理して加水分解することによっても得ることができる。

一方ではアミン８ａ及び９ａ或は８ｂ及び９ｂ、他方ではＳ−ベータ遮断薬あるいはＲ−ベータ遮断薬の製造のための本発明にかかる手順は、一部前述してきたように、各々のスルホン酸グリシジル（１０ａ又は１０ｂ）が塩化水素と反応してクロロプロパンジオールスルホネートを生成し、該スルホネートが順にアミン、例えばイソプロピルアミンと反応して対応するクロロプロパツールアミン９ａ又は９ｂを生成するところにある。かくして得られたクロロプロパツールアミンをフェノール１３とともに処理することにより、前記塩基の作用のもとて目的物が得られる。ここでＲ１が水素を表すときは、目的物はＳ−又はＲ−ベータ遮断薬１５ａ又は１５ｂであるが、Ｒ４が水素でないときは一般的構造１４ａ又は１４ｂをもつ化合物となる。構造１４ａ又は１４ｂをもつ物質は、水素化分解をもたらす反応条件とすることによって、例えばパラジウムのような金属触媒の存在下で水素ガス処理を行うことによって対応するＳ−又は択一的にＲ−ベータ遮断薬（１５ａ又は１５ｂ）へ変換される。アミン９ａ又は９ｂを塩基の存在下でフェノールと反応させる場合、二つの平行的な反応が起こる。その一つは１４ａ又は１４ｂあるいは１５ａ又は１５ｂへの直接変換であり、第二は中間生成物である前述のアミン８ａ又は８ｂを経由して起こる反応である。もし必要ならば、かかる中間生成物８ａ又は８ｂは結晶化又は蒸留により単離できる。

ホモキラルなスルホン酸のグリシジルエステルから出発する従来知られた手順からホモキラルなベータ遮断薬の製造のための本発明にかかる手順を本貫的に区別する特徴は、本発明にかかる方法では合成シーケンス中に−のエポキシ基を１．２−クロロヒドリン基へ変換する（機構■におけるｌＯａ又は１０ｂから１１ａ又はｌｌｂへの変換）という特別の反応段階が含まれていることにある。

この新たな反応段階を加える利点は次の通りである。クロロプロパンジオールスルホネート１１ａ及びｌｌｂは、対応するスルホン酸グリシジルｌｏｇ及びＩＧｂよりも、もたらされる三位の炭素（Ｃ３）がアミノ化された形の副産物の比率がより低くなることが見出だされた。このことは、アミン８ａ、８ｂ、９ａ又は９ｂ中の三位の炭素がアミノ化された不純物の存在が、これらアミンから製造されるホモキラルなベータ遮断薬中に反対のキラル型（Ｓ−ベータ遮断薬中の不純物としてのＲ−ベータ遮断薬、又はＲ−ベータ遮断薬中の不純物としてのＳ−ベータ遮断薬）の同類のベータ遮断薬から成る不純物の生成をもたらすので極めて重要である。このような主成分に近い不純物の除去は、一般的に困難であ前述したように、Ａｒ、が少なくとも−の電子吸引性の基を含む理由は、この方法で得られる三位の炭素がアミノ化された副産物の比率をより低くするということと同様である。

機構■及びＶに記載した手順で使用できる従来知られていないいくつかの物質の例として次のものを挙げることができる。

Ｒ−グリシジル　４−ニトロベンゼンスルホネート、式１０ａ又は１０ｂ（式中、Ａｒｔは前記と同じ意味を表す）のスルホン酸のある種のＳ−又はＲ−グリシジルエステル、並びに式１１ａ又はｌｌｂのＳ−又はＲ−３−クロロ−１，２− プロパンジオール　１−スルホネート、例えばＳ−又はＲ−クロロ−１，２−プロパンジオール　１−（４−ニトロベンゼンスルホネート）。

これは本発明がＲ型及びＳ型の次の一般式の中間体をも含むことを意味する。

並びにしかし従来から知られた物質、すなわちＡｒｔが４−二トロフェニルであるＳ型、Ａｒｔが２−または３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル又は４−クロロ −３−ニトロフェニルであるＲ型及びＳ型のものは除外される。

上述の本発明の構成部分である、中間体を経て原料が目的の最終生成物を生じる反応、並びに中間体及び最終生成物の両者の分離における溶媒、濃度、温度、圧力等の化学的諸条件の選択は本発明の目的を達成する結果を得るのに臨界的なものではなく、その代わりに一般的に知られる有機合成手法を各々の特有な場合に用い得る。同様のことが当然に以下に示される実施例にも当てはまり、この理由により上記のデータは必ずしも含まれてはいない。

本発明にかかる方法に関連して適切であるい（つかの溶媒の例としてジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メタノール、水、トルエン及び酢酸エチルが挙げられる。濃度は便法的に約０．１Ｍから当該反応混合物中での飽和濃度の間の濃度が選択され、温度は約−２０°Ｃと１５０°Ｃの間が選択され、圧力はＯＯｌと２０バールの間が選択される。

請求の範囲で特定される本発明を、以下の実施例においてその各構成部分について更に説明する。これらの実施例の理解を容易にするために、各々の特定の場合ごとに関連する式機構を引用し、同時にこれらの式機構に示されかつ種々の化合物及びそれらのエナンチオマーに関する引用番号がいくつか含まれている。

医施皿土ユ撮復ＩＶ）６０ｇのＲ−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（１０ａ；Ａｒ、は３−ニトロフェニルを表す：〉９９％はＲ型）をガラスフラスコ中でジクロロメタン９０ｍ１に溶解し、次に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９９％超の上記ベンゼンスルホネートが変換されたことが分かるまで上記溶液中へ塩化水素ガスを導入した。過剰のＭＣＩ及びジクロロメタンを除去することによりオイル状で徐々に結晶化する５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル　３ −ニトロベンゼンスルホネート（ｌｌａ：Ａｒｔは３−ニトロフェニル）　をｔｌｈ。

溶媒としてジューテロクロロホルムを用いた核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）により、以下の結果が得られた。

δ２．　７　（ＩＨ，−重線）　、３．　６０　（２Ｈ，二重線）　、４．　２　（ＩＨ，多重線）、４．　２４　（２Ｈ，二重線）、７．　８０　（ＩＨ，三重線）、８．２４（ＩＨ１二重線から成る三重線）　、８．　５０　（ＩＨ，二重線から成る三重線）、８、　７４　（ＩＨ，三重線）ｐｐｍ０ＨＰＬＣによる純度は約９８％。最大の不純物はエポキシド環の反対側の開環により形成された生成物と思われる。

寒施皿ｌユ盪櫃■Ｌ実施例１と同様に、但し３−異性体の代わりに４−異性体（１０ａ：Ａｒ、は４ −ニトロフェニル；〉９９％はＲ型）を用いて実施することにより５−２−ヒドクキシー３−クロロプロピル　４−二トロベンゼンスルホネート（Ｉｌａ＋Ａｒ。

は４−ニトロフェニル）を得た。

ＮＭＲ：δ２．　５　（ＩＨ，−重線）、３．　６１　（２Ｈ，二重線）、４．２（ＩＨ１多重線）、４．　２６　（２Ｈ，二重線）　、８．　１２　（２Ｈ，二重線）、８、　４１　（２Ｈ，二重線）ｐｐｍ。

塞施血ｌユ盪復■と実施例Ｉと同様に、但し塩化水素ガスとジクロロメタンの代わりに１塩酸（２００ｍｌ）を用いて実施したところ、同様の結果が得られた。

４　■　びＶイソプロピルアミン（１２；　Ｒ３はイソプロピル％Ｒ１は水素、１．２ｍ１）とジクロロメタン（０，３５ｍ１）を実施例１に従って製造された５−２−ヒドロキシ　３−クロロプロピル　３−ニトロベンゼンスルホネート（ｌｌａ；Ａｒ＋は３−ニトロフェニル）　（０，２０ｇ）へ添加した。この溶液を約２０”Ｃで１時間静置し、次に減圧下で揮発性成分を取り除いた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，０，５ｍ１）中に溶解した後、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３；Ａｒｚは４−カルバモイルメチルフェニル、０．　４３ｇ）と第三級酪酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｔｅ）（０゜６８ｇ）とのＤＭＳＯ（１，３ｍ１）溶液を加えた。８０°Ｃで２時間経過後、反応混合物をＨＰＬＣ（カラム：キラルＡＧＰ、ＣｈｒｏｍＴｅｃｈ）にかけたところ、４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキン）フェニルアセトアミド（１５ａ：Ａｒｚは４−カルバモイルメチルフェニル、Ｒ１はイソプロピル）が生成されていること、並びにそのＳ型とＲ型の比が〉９９１であることが分かった。

丈施血旦（エポキシ基の１．　２−クロロヒドリン基への変換なし）実施例４と同様に、但し５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル　３−二トロベンゼンスルホネート（１１ａ　；Ａｒ＋は３−ニトロフェニル）の代わりにＲ−グリシジル　３−ニトロベンゼンスルホネート（ｌＯａ：Ａｒ、は３−ニトロフェニル）を用いて実施した。この場合生成物のＳ型とＲ型の比は９７：３であった。

実施医旦ユ吸皇■とイソプロピルアミン（１２；Ｒ，はイソプロピル、Ｒ４は水素、６０ｍ１）とジクロロメタン（１０ｍｌ）を実施例１に従って製造した５−２−ヒドロキシ−３ −クロロプロピル　３−ニトロベンゼンスルホネート（ｌｌａ；Ａｒ＋は３−ニトロフェニル’）（２０ｇ）に加えた。この溶液を３０℃で２時間静置した。減圧下で揮発性成分を除去し、結晶性の生成物（２７ｇ）を得た。ＨＰＬＣによってそれが生にイソプロピルアミンの３−二トロベンゼンスルホン酸塩と５−２− ヒドロキシ−３−クロロプロピルイソプロピルアミン（９ａ：Ｒｓはイソプロピル、Ｒ４は水素）との混合物から成ることが分かった。後者を同定する対照としてエビクロロヒドリンをイソプロピルアミンと反応させて得たラセミ生成物を用いた。

叉施皿しユ喪逍ＩＶＹ実施例６と同様に、但し３−異性体の代わりに４−異性体（１１ａ　；Ａｒ、は４−ニトロフェニル）から出発して実施した。この場合、得られた結晶性生成物は、実施例６において得られたものと、イソプロピルアミンの３−二トロベンゼンスルホン酸塩の代わりに４−二トロベンゼンスルホン酸塩と、５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピルイソプロピルアミン（９ａ：Ｒｓはイソプロピル、Ｒ４は水素）とから成る点のみにおいて相違した。

衷施云且二扱逍■と段階Ａ実施例１に従って製造した５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル　３−二トロベンゼンスルホネート（１１ａ　；Ａｒ、は３−ニトロフェニル）（１゜４８ｇ）とベンジルイソプロピルアミン（１２：Ｒ，はイソプロピル、Ｒ４はベンジル、１．　１６ｇ）とのメタノール（３，０ｍ１）溶液を４０’Ｃで５時間加熱した。メタノールは減圧下で除去した。

段階Ｂ前記生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：９）を溶離液として用いてシリカゲルに対してクロマトグラフィーにかけた。この場合、５−２−ヒドロキシ −３−クロロプロピルベンジルインプロピルアミン（９ａ　；　Ｒ，はイソプロピル、Ｒ４はベンジル）が、粘性のオイル（０，１ｇ）の形で得られた。

Ｎ〜ｆＲ・δ１．　０２　（６Ｈ，二つの二重線）　、２．　５５　（２Ｈ，多重線）、２゜９６　（ＩＨ，を重線（ｓｅｐｔｅｔ）　、３．２　（ＩＨ，広い一重線）、３．５（５Ｈ２多重線）　、７．　１６　（５Ｈ，−重線）ｐｐｍ０宜上皿主ユ攪逍ｙと実施例７に従って製造された５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピルイソプロピルアミン（９ａ：Ｒｘはイソプロピル、Ｒ４は水素）　（４６，１ｇ）を含む生成物をメタノール（２２ｍｌ）中に懸濁し、水酸化カリウム（１６，６ｇ）のメタノール溶液（９５ｍｌ）を加えた。４０’Ｃで１時間加熱後、揮発性成分を除去し、水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を蒸留してオイル状のＳ−２，３−エポキシプロピルイソプロピルアミン（８ａ；Ｒ，はイソプロピル、Ｒ４は水素）を得、該アミンは真空蒸留により精製した（ｌトールで沸点３８度）。対照には実施例６で用いた対照から第三級酪酸カリウム誘導による塩化水素の脱離によって得たラセミ生成物を用いて、ＨＰＬＣで同定を実施した。

実施皿上旦ユ盪［１実施例７に従って製造された５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピルイソプロピルアミン（９ａ；Ｒ，はイソプロピル、Ｒ４は水素）　（４６，１ｇ）を含む生成物をメタノール（２２ｍｌ）中に懸濁し、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３；Ａｒｚは４−カルバモイルメチルフェニル、５７．０ｇ）と水酸化カリウム（３５，７ｇ）のメタノール溶液（１９５ｍｌ）を加えた。５０’Ｃで２時間加熱後、ＨＰＬＣによると一部８ａ（Ｒｉはイソプロピル、Ｒ４は水素）を経由するが完全な変換が起こっていることが分かった。イソブタノールを加え、その〆昆合物を濾過し、そして大部分のメタノールをろ液から取り除いた。残液を水で洗浄し、次に有機相の揮発性成分を除去した。生成物をイソプロピルアルコールを用いて再結晶し、５−４−　（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド（１５ａ；Ａｒ２は４−カルバモイルメチルフェニル、Ｒ３はイソプロピル、６．２ｇ）を得た。ＮＭＲはラセミ対照と同一であった。ＨＰＬＣ（カラム：キラルＡＧＰ）によると上記生成物中のＳ型とＲ型の比は＞９９　：　１であった。

叉ユク巳Ｕ又と実施例１０と同様に、但し２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの代わりに１−ナフトール（１３：Ａｒｚは１−ナフチル、５４．４ｇ）を用いて実施した。この場合、Ｓ−１−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキン）ナフタレン（１５ａ；ＡｒｚはＩ−ナフチル、Ｒ１はイソプロピル）が得られ、Ｓ型とＲ型の比は〉９９％であった。

！施医上λユ吸櫃ｙル実施例８の段階Ａに従って製造された５−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピルベンジルインプロピルアミン（９ａ＋Ｒｓはイソプロピル、Ｒ４はベンジル）（８，７ｇ）を含有する生成物をメタノール（５ｍｌ）に懸濁し、２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３；Ａｒｚは４−カルバモイルメチルフェニル、５７ｇ）と水酸化カリウム（３，６ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を加えた。６０℃で３時間加熱後、上記混合物を濾過し、ろ液を蒸発させた。水を加え、その混合液をジクロロメタンで抽出した。蒸発操作後抽出物をメタノール（５０ｍｌ）に溶かしパラジウム／木炭（１０％、０．２１ｇ）を加え水素ガス雰囲気中でその混合物を攪拌した。この反応は、ＨＰＬＣにより出発物質の全部が消費されたと認められた時点で中止した。得られた懸濁液を濾過し、メタノールを除去した。イソプロピルアルコールで再結晶し、ＮＭＲがラセミ対照と同一の５−４−　（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド（１５ａ；Ａｒ、はカルバモイルメチルフェニル、Ｒ３はイソプロピル、０．９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（カラム：キラルＡＧＰ）による上記生成物のＳ型とＲ型の比は＞９９：１であった。

大流Ｗ引１！Ｌ実施例１０と同様に、但し２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの代わりに２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１３；Ａｒ２は４〜シアンメチルフエニル、５０．２ｇ）を用いて実施した。この場合５−４−　（２− ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトニトリル（１５ａ；Ａｒｚは４−シアノメチルフェニル、Ｒ８はイソプロピル、５．７ｇ）を得た。

寒施皿上土実施例１３に従って製造した５−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトニトリル（１５ａ；Ａｉは４−シアノメチルフェニル、Ｒ８はイソプロピル）　（２，５ｇ）を４０℃で濃塩酸（１５ｍｌ）と共に攪拌した。３時間後混合液を水浴中で冷却し、ｐＨを水酸化カリウムｉｏ％水溶液を用いて１２へと調整した。上記混合液を塩化ナトリウムで飽和し濾過した。

イソプロピルアルコールで再結晶し、実施例１０と同一、同純度で５−４−　（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド（１５ａ；Ａｒ２は４−カルバモイルメチルフェニル、Ｒ３はイソプロピル、１５ｇ）を得た。

失血１ユ盪逍■と実施例２と同様に、但しＲ−異性体の代わりにＳ−異性体（１０ｂ；Ａｒ、は４ −ニトロフェニル）を用いて実施し、Ｒ−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピル４−ニトロベンゼンスルホネート（１１ｂ　；Ａｒ、は４−ニトロフェニル）を得た。

叉血外上ｌユ吸復■と実施例７と同様に、但しＳ−異性体の代わりに実施例１４に従って製造したＲ− 異性体（］　１　ｂ　；Ａｒ、は４−ニトロフェニル）を用いて実施し、イソプロピルアミンの４−二トロベンゼンスルホン酸塩とＲ−２−ヒドロキシ−３−クロロプロピルイソプロピルアミン（９ｂ；Ｒ，はイソプロピル、Ｒ１は水素）を得た。

寒流す巳Ｊ二Ω引ＩＫと実施例１０と同様に、但しＳ−異性体の代わりに実施例１５に従って製造したＲ −異性体（９ｂ；Ｒ，はイソプロピル、Ｒ，は水素）を用いて実施し、Ｒ−４− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド（１５ｂ；Ａｒ２は４−カルバモイルメチルフェニル、Ｒ５はイソプロピル）を得た。Ｒ型とＳ型の比は＞９９：１であった。

要約書本発明は、ベータ遮断薬として用いられるある種の置換３−アリールオキソ−２ −ヒドロキシプロピルアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーを製造するための方法、並びにこの製造工程に使用されるある種の中間体のＳ−及びＲ−エナンチオマーに関する。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４＊７月２２日

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ型）及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ型）を有するクロロプロパノールアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーを、式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ型）及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ型）［式中、Ａｒ１は置換されたベンゼン基又はナフタレン基を表し、少なくとも一の置換基が電子吸引性のものである］を有するスルホン酸のＲ−及びＳ−グリシジルエステル（スルホン酸グリシジル）からそれぞれ製造する方法であって、各々の上記スルホン酸グリシジルの形の出発物質を塩化水素と反応させてそこに含有されるエポキシ基を１，２−クロロヒドリン基に変換して対応するクロロプロパンジオールスルホネートを得、次に該スルホネートを一般式：Ｒ３Ｒ４ＮＨ［式中、Ｒ３はイソプロピル基、第三級ブチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）エチル基又は２−（Ｎ−モルホリンカルボニルアミノ）エチル基を表し、Ｒ４は水素或は水素化分解によって容易に取り除くことができる保護基を表す］を有するアミンと反応させて目的とする前記クロロプロパノールアミンを得ることを特徴とする前記製造方法。
２．請求項１に従って製造された対応するＳ−及びＲ−クロロプロパノールアミンから一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型及び▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ型を有する２，３−エポキシプロピルアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーを製造する方法であって、上記出発物質を、任意にフェノール存在下で、塩基と共に処理することを特徴とする前記製造方法。
３．請求項１に従って製造されたＳ−またはＲ−クロロプロパノールアミンから出発してＳ−及びＲ−ベータ遮断薬を製造する方法であって、これらアミンを塩基存在下で一般式：Ａｒ２ＯＨ［式中、Ｒ３がイソプロピルであるときはＡｒ２は２−アセチル−４−（ブチリルアミノ）フェニル、２−アリルフェニル、４−カルバモイルメチルフェニル、４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェニル、４−（２−イソプロポキシエトキシメチル）フェニル、４−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フェニル、２−アセチル−４−（アセチルアミノ）フェニル、２−メトキシフェニル、４−（２−メトキシエチル）フェニル、８−（３−ニトロキシ）クロマニル、２−アリルオキシフェニル、４−インドリル、１−ナフチル及び４−シアノメチルフェニルからなる群から選ばれる基であり；Ｒ３が第三級ブチルであるときはＡｒ２は２−アセチル−４−（ジエチルカルバモイルアミノ）フェニル、２− メチルカルバモイルメトキシフェニル、１−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）、１−（シス−６，７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２−シクロペンチル及び８−チオクロマニルからなる群から選ばれる基であり；Ｒ３が２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであるときはＡｒ２は３−メチルフェニルまたは４−（２−シアノ−１−メチルエテニル）フェニルであり；Ｒ３が２−（２−メトキシフェノキシ）エチルであるときはＡｒ２は４−カルバゾリルであり；Ｒ３が２−（Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ）エチルであるときはＡｒ２は４ −ヒドロキシフェニルであり；Ｒ３が２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）エチルであるときはＡｒ２は２−シアノフェニルである］のフェノールで処理し、次に必要な場合、即ちＲ４が水素でないときは、上記反応生成物を水素化分解をもたらす反応条件下におき、及び／又は、Ａｒ２が４−シアノメチルフェニルであるときは上記反応生成物を加水分解をもたらす反応条件下に任意的におくことを特徴とする前記製造方法。
４．請求項２に従って製造されたＳ−又はＲ−２，３−エポキシプロピルアミンから出発してＳ−及びＲ−ベータ遮断薬を製造する方法であって、これらアミンを塩基存在下で一般式：Ａｒ２ＯＨ［式中、Ｒ３がイソプロピルであるときはＡｒ２は２−アセチル−４−（ブチリルアミノ）フェニル、２−アリルフェニル、４−カルバモイルメチルフェニル、４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェニル、４−（２−イソプロポキシエトキシメチル）フェニル、４−（２−シクロプロピルメトキシエトキシ）フェニル、２−アセチル−４−（アセチルアミノ）フェニル、２−メトキシフェニル、４−（２−メトキシエチル）フェニル、８−（３−ニトロキシ）クロマニル、２−アリルオキシフェニル、４−インドリル、１−ナフチル及び４−シアノメチルフェニルからなる群から選ばれる基であり；またＲ３が第三級ブチルであるときはＡｒ２は２−アセチル−４−（ジエチルカルバモイルアミノ）フェニル、２−メチルカルバモイルメトキシフェニル、１−（５−オキソ−５，６，７，８ −テトラヒドロナフチル）、１−（シス−６，７−ヒドロキシ−５，６，７，８ −テトラヒドロナフチル）、２−シクロペンチル及び８−チオクロマニルからなる群から選ばれる基であり；またＲ３が２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであるときはＡｒ２は３−メチルフェニル又は４−（２−シアノ−１−メチルエチル）フェニルであり；Ｒ３が２−（２−メトキシフェノキシ）エチルであるときはＡｒ２は４−カルバゾリルであり；Ｒ３が２−（Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ）エチルであるときはＡｒ２は４ −ヒドロキシフェニルであり；Ｒ３が２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）エチルであるときはＡｒ２は２−シアノフェニルである］のフェノールで処理し、次に必要な場合、即ちＲ４が水素でないときは、上記反応生成物を水素化分解をもたらす反応条件下におき、及び／又は、Ａｒ２が４−シアノメチルフェニルである場合は上記反応生成物を加水分解をもたらす反応条件下に任意的におくことを特徴とする前記製造方法。
５．クロロプロパノールアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーの製造に用いられる中間体であって、Ｒ及びＳ型が各々次の一般式：▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型及び▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型〔式中、Ａｒ１は置換されたベンゼン基又はナフタレン基であり、少なくとも一の置換基が電子吸引性のものであるが、Ａｒ１が４−ニトロフェニルであるＳ型のもの、並びにＡｒ１が２−又は３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル又は４−クロロ−３−ニトロフェニルであるＲ型及びＳ型のものは除く］で表されることを特徴とする前記中間体。
６．クロロプロパノールアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーの製造に用いられる中間体であって、Ｓ型及びＲ型がそれぞれ次の一般式：▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型及び▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型［式中、Ａｒ１は置換されたベンゼン基又はナフタレン基であり、少なくとも一の置換基が電子吸引性のものである］で表されることを特徴とする前記中間体。
７．ベータ遮断薬として利用される置換された３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンのＳ−及びＲ−エナンチオマーであって次の式：▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−ベータ遮断薬▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ −ベータ遮断薬［式中、Ａｒ２は置換されたベンゼン基又はナフタレン基であり、またＲ３はイソプロピル、第三級ブチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）エチル又は２−（Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ）エチル基である］で表わされるものの製造方法であって、上記アミンのＲ−又はＳ− グリシドール又はエステルを以下の機構：▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型→▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型ＣｌＯ２ＳＡｒ１→▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型ＣｌＯ２ＳＡｒ１→▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型〔上記機構中、Ａｒ１は置換されたベンゼン基又はナフタレン基で少なくとも一の置換基が電子吸引性であるもの］に従って各々スルホン酸グリシジルへ変換し、或はエナンチオ選択性エポキシ化によってアルキルアルコールから同様のスルホン酸グリシジルを製造し；次いでこのようにして得られたスルホン酸グリシジルを以下の機構： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型ＨＣｌ→▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型→▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ型ＨＣｌ→▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型→▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ型［上記機構中、Ｒ４は水素又は水素化分解によって容易に取り除ける保護基であり、Ｒ３とＡｒ１は前記と同じ意味を表す］に従って塩化水素と反応させかつアミン処理することにより対応するクロロプロパノールアミンを得；次に、このようにして得られたクロロプロパノールアミンを以下の機構： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−ベータ遮断機▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ−ベータ遮断機に従って塩基の作用下でフェノール処理することを特徴とする前記製造方法。
８．前記の塩化水素反応とアミン処理の後で得られたクロロプロパノールアミンを以下の機構： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上記機構中、水素化分解段階は、Ｒ４が水素でないときのみ行い、又Ａｒ２が４−シアノメチルフェニルである場合には加水分解をもたらす反応条件下に任意的におかれる］に従って、最初に塩基で処理し、その後にフェノール処理することを特徴とする、請求項７に記載の方法。