SE468211B - Flerstegsfoerfarande foer framstaellning av homokirala aminer - Google Patents
Flerstegsfoerfarande foer framstaellning av homokirala aminerInfo
- Publication number
- SE468211B SE468211B SE9000206A SE9000206A SE468211B SE 468211 B SE468211 B SE 468211B SE 9000206 A SE9000206 A SE 9000206A SE 9000206 A SE9000206 A SE 9000206A SE 468211 B SE468211 B SE 468211B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- radical
- isopropyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
Description
468 211 2-metylkarbamoylmetoxifenyl, l-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftyl), l~(cis-6,7-hydroxi-5,6,7,8-tetrahydronaftyl), 2-cyklopentylfenyl, 8-tiokromanyl 2 och Arz då R3 är 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl är 3-metylfenyl eller 4-(2-cyano-1-metyletenylfenyl och Arz då R3 är 2-(2-metoxifenoxi)etyl är 4-karbazolyl och Ar2 då Rš = 2-(N-morfolinokarbonylamino)etyl är 4- hydroxifenyl ' och Arz då R3 = 2-(4-hydroxifenylaectylamino)etyl är 2- 'cyanofenyl_ ' Dessa betablockare kan enligt uppfinningen framställas via intermediat i form av S- respektive R-enantiomererna av nedan definierade aminer w/fl Qj l/ i ”Meg/am Qwy/W f a J* a, H q//v/g R, fw d//vfiß/g. - 84 Bb _Si]4:rrn _ I' /?'yfë*f”7 För R3 gäller därvid ovan angivna,,definitioner medan R4 skall vara väte eller en osubstituerad bensylradikal.
De ovan nämnda intermediaten betecknade 9a resp 9b och 8a resp 8b kan i sin tur erhållas ur andra i uppfinningen ingående längre fram i texten diskuterade intermediat med följande generella formler i sina R- resp S-former å' ' // w Jt/qfí resp. Û//f S-Äf/ p /p q íâó /?-//brun “Sd-/fí7f”Ö7 och -ßc ßa-749/nvv Där Arl är en substituerad bensenradikal i vilken minst en substituent är en nitrogrupp i valfri ställning på bensen- ringen.
TEKNIKENS STÅNDPUNKT Betablockare används som läkemedel främst vid hjärt/kärlsjukdomar såsom hypertoni, angina pektoris och vissa arytmier, samt vid glaukom\(en ögonsjukdom). De flesta betablockarna utgörs av substituerade 3-aryloxi-2-hydroxipropylaminer. Dessa har ett kiralt centrum vid kolatom nr 2, varför var och en av dem kan föreligga som två enantiomerer, R-form respektive S-form. I fortsättningen kommer de ämnen som består av lika delar R-form och S-form att kallas racemiska eller racemat och de som huvud- sakligen består av den ena av dessa båda former kommer att kallas homokirala.
Det är känt för några av betablockarna att det är deras S-form som besitter den farmakologiska effekt som är önskvärd vid hjärt/kärlsjukdomar medan samma betablockares R-form är i det närmaste inaktiv. Däremot har båda enantiomererna visat sig ungefär lika verksamma mot glaukom (Keates, E U, Stone, R: Am J Ophthalmol gå, 73 (1984)). Det har därför föreslagits att använda dessa R-betablockare mot glaukom för att undvika påver- kan pë hjärt/kärlsystemet medan S-formen skulle användas vid hjärt- och kärlsjukdomarna. Det finns därför ett stort intresse för att få fram enklast möjliga syntesvägar för att framställa __ såväl S- som R-formerna av homokirala betablockare.
Syntesvägar för framställning av vissa homokirala betablockare finns beskrivna i litteraturen. Sålunda är det förut känt genom t ex USA patentet 4 408 063 att S- eller R-propranOl0l kan framställas ur S- respektive R-glycidyl-4-toluensulfonat (la respektive lb) i enlighet med nedanstående generella Schema I (i detta och följande generella formelscheman har för fack- mannen självklara steg och definitioner utelämnats i den mån 211 detta förenklat framställningen. I många fall kommer texten i det-följande även att direkt hänvisa till de i dessa generella formler och scheman angivna hänvisníngssiffrorna).
OH O Schema I I Û *_ öö wioßßjßflsöö /a S-PROPRANOLOL R-PROPRANOLOL \ \\ OH 0 ® + %<©> fßßficë-fià /ó Det finns även andra tidigare kända betablockare vilka istället för en substituerad naftalenradikal innehåller en substituerad bensenradikal. Den allmänna beteckningen Ar, skall alltså även för dessa liksom tidigare på sid 1 anses representera såväl substituerade bensen- som naftalenradikaler. I GB-PS-1 269 776 beskrivs en metod att framställa sådana betablockare med utgångs- punkt från vissa specifika aminer i det följande betecknade 2a, 2b, 3a och 3b, i enlighet med nedan definierade generella metod (Schema II). Därvid gäller att R1 = alkylradikal, R2 = väte eller en alfa-arylalkylradikal och Z = en halogenatom. Schema II anger dels erhållen produkt då R2 = väte och då man direkt erhåller den aktuella S- respektive R-betablockaren och då R2 ej är = väte då man erhåller en produkt som visserligen inte är den önskade produkten men som kan överföras till denna genom hydro- genolys. a 468 211 /Q4'=/y O wH/ R *Al [lá/q m; 0ß/+ m/Nß A21» HQ 0 vvß/Pf-ß, OQç/vf/ fe, .Ä3¿1 S-BETABLOCKARE /V NHN/Q//çz /izäfi/z/ Rz :Ä 301 - /?¿ ==/¥ a” H f 0,4* ff \ A? OH + vfšA/ Aå-»AQ (AM/m Afzoå/*çí/f/p, b R-BETABLOCKARE šæqyf /? :Ål J flg-âßngvçN/gíå z R, = H i 36 I De ovan aktuella aminerna 2a, 2b, 3a och 3b vilka innefattar de på sid 2 aktuella aminerna 8a, 8b, 9a och 9b har hittills endast kunnat framställas i homokiral form från motsvarande racemat genom separation via salter (så kallad resolvering av racemat).
Det är vidare förut känt genom t ex SE-A-7414017-9 (425.97l) som motsvaras av GB-PS 1458392 och 1458393 att framställa S-betablockare enligt nedanstående generella Schema III ur någon av utgångssubstanserna betecknade 4, 5, 6 eller 7 i vilka Arz har samma innebörd som tidigare och där Y = en lättavlägsnad skyddsgrupp medan Zl = en substituerbar radikal. 0A/ oz/ *f Afzooëoyä//QOM of/.q//áø Wz, é f 6 fr, =fl i H / r *\ fw "Wf/êk//QO åfêfNfifitfif/'Wäff S-BETABLOCKARE É7 Schema III Q\ fií/O Kyl/y* CO ßa/am FO ...x ...a- REDOGÖRELSE FÖR UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning innebär nu bland annat ett sätt att framställa valfria enantiomerer av aminerna 8a resp 8b och 9a resp 9b (se sid 2) ur lättillgängliga råvaror. Detta innebär att S- eller R-glycidylestrar av sulfonsyror (qlycidylsulfonat) inledningsvis omsättes med klorväte för omvandling av däri ingående epoxigrupp till en 1,2-klorhydringrupp för att ge motsvarande klorpropandiolsulfonat som i sin tur omsättes med en amin till motsvarande klorpropanolamin (9a eller 9b beroende av vilken enantiomer som utgjort utgángssubstansen) alternativt genom en ytterligare behandling med en bas, eventuellt vid närvaro av en fenol helt eller delvis omsättes till den andra aminen (Sa eller 8b). Aminerna 9a, 9b, 8a och 8b innefattas i de generella formlerna för de tidigare diskuterade aminerna 2 och 30 Som råvara för framställning av de vid processen enligt uppfinningen som intermediat utnyttjade glycidylsulfonaten med beteckningarna l0a och l0b i formlerna kan användas kommersiellt tillgängliga ämnen såsom R- eller S-glycidol, eller estrar därav, t ex R-glycidylbutyrat vilka med för fackmannen känd teknik kan överföras till l0a respektive l0b enligt följande schema: Schema A i* f* 1/ 0%/ ïâiïí* Qgj/jr/ H /,2_7(',_M ef¥/ßrnn /ZZ: 0 f/ /f Û/fl 0%/ Ûçgg/Yf; /ø Jf-ßff» Éfâålfi. am R- fifm 4658 2'11 7 där Arl är en substituerad bensenradikal i vilken minst en substituent är en nitrogrupp i valfri ställning på bensen- y ringen.
Alternativt kan man framställa glycidylsulfonaten lOa och 10b med utgångspunkt från allylalkohol som genom en- antioselektiv epoxidering överförs till S- eller R-glycid- ol, som sedan omsättes till lOa respektive l0b, återigen med kand teknik (jämför till exempel Klunaer, J M, Ke, s Y, sharpless, K B: J org Chem s_1_, 3710 (1986)).
Framställningen av aminerna 9a respektive 9b genom om- sättning av glycidylsulfonaten lOa respektive lOb med klorväte följt av behandling med en amin kan illustreras som följer: Schema IV 0 »H /¥C¿ avg” OA; Warm -> ßwclf-Afmfemfvff~ewJtNm,/@, R Jïízffrm /z 7Q J-/Iprrvv o,,, H A16! i qff ' Qf/ l/ ÄOXYÅrfi/gfiâ/í/Ä/w [Å//Qff/V/Q år /w ”å /íï 24 xj-“f/(Jr/'H X~fgr;py RI-/okhq 468 2% där Arl, R3 och R4 har samma betydelser som ovan.
Som framgår byter R till S och S till R vid klorväteomsättningen.
Vi har valt att låta beteckningarna a och b följa kemin hellre än prefixen R och S som härrör sig från nomenklaturkonventionen.
Aminerna 9a respektive 9b kan genom en behandling med bas, t ex hydroxider, alkoxider eller karbonater av litium, natrium, kalium, kalcium eller magnesium samt eventeullt substituerad ammoniak, varvid det föredras att basen utgörs av natrium- eller kaliumhydroxid eller av natrium- eller kaliumalkoxid, t ex -metoxid, -etoxid eller -tertiärbutoxid, eventuellt vid närvaro av en fenol helt eller delvis omvandlas till aminerna 8a respektive 8b vilket framgår av aktuell del av Schema V.
Fördelen med de nya förfarandena för framställning av aminerna 8 och 9 i homokiral form är att de möjliggör utnyttjande av 100 % av ràvaran medan man med den tidigare metoden maximalt kunde utnyttja 50 % av den därtill använda råvaran samt att äldre metoder innebär användning och återvinning av en oftast dyr homokiral saltbildare.
Som tidigare nämnts omfattar uppfinningen vidare nya vägar för framställning av S- respektive R-betablockare. Dessa går via aminerna 9a respektive 9b och 8a respektive Bb varför utgångs- substanserna även för denna del av uppfinningen blir R- respek- tive S-glycidylestrar av sulfonsyror (l0a respektive 10b) som omsättes till aminerna 9a respektive 9b. Dessa aminer vidarebe- arbetas därefter enligt följande schema. .4 z o o 4 4 Li' U w L SCHEMA V Re-f/L/ Û” ' / a/r aß/V/(Jz, + :L oßA/RJR; Ätpß.- 9q /ß ”lår 3 ; áqs /ya J - /efi/ççnp-éævc o :f ' 'efiw âq /3 R H _ dig/MM? +fl 0A/ í' '_ g* a* J” ß + ff -+ flaovdvßßf ,j-~flfz0\/ 7¿ /3 'af-f /fá J Aas æ-Äeáí/íørßdrß 0 fri/f 56 /3 där R och R4 har samma betydelser som ovan. När R3 är isopropyl är Ar2 någon av de i tabell 1 nedan angivna radikalerna.
-F-=~ UN OO 10. 211 Tabell 1 Ordningsnr S- (15a) resp utan spec. Radikal = Ar2 R_ (lsb) form av ' betydelse ' (generiskt namn) 1 2-acetyl-4-(butyrylamino)fenyl acebutolol 2 Zwallylfenyl alprenolol 3 4-karbamoylmetylfenyl atenolol 4 4-(2-cyklopropylmetoxietyl)fenyl ~ betaxolol 5 4-(2-isopropoxietoximetyl)fenyl bisoprolol 6 4-(2-cyklopropylmetoxietoxi)fenyl cicloprolol 7 2-acetyl-4-(acetylamino)fenyl diacetolol 8 2-metoxifenyl levomoprolol 9 4-(2-metoxietyl)fenyl metoprolol 10 8-(3-nitroxi)kromany1 nipradilol 11 2-allyloxifenyl oxprenolol 12 4-indolyl pindolol 13 1-naftyl propranolol 14 4-cyanometylfenyl Vidare gäller att då R3 är tertiär butyl så är Arz någon av radi- kalerna enligt tabell 2.
Tabell 2 Ordningsnr S- (l5a) resp utan spec. Radikal =Ar2 R_ (lsb) form av betydelse (generiskt namn) 21 2-acetyl-4-(dietylkarbamoylamino)fenyl celiprolol 22 2-metylkarbamoylmetoxifenyl cetamolol 23 1-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftyl) levobunolol e 24 1-(cis-6,7-hydroxi-5,6,7,8-tetrahydrønaftyl) nadolol 25 z-cyklopentyl ~ penbutolol 26 8-tiokromanyl tertatOl0l n' 468 211 Då R3 är 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl är Arz = 3 metylfenyl eller 4-(2-cyano-1-metyletenyl)fenyl, då R3 = 2-(2-metoxifenoxi)etyl är Ar2 = 4-karbazolyl och då R3 = 2-(4-hydroxifenylacetylamino)- etyl är Ar2= 2-cyanofenyl och slutligen då R3 = 2-(N-morfolino- karbonylamino)etyl är Arg = 4- hydroxifenyl. Exempel på i schemat angiven bas har redan tidigare uppgivits.
Därvid erhålles.S-respektive R-formen av betablockare. Av dessa kan Nr 3 dvs då Arz = 4-karbamoylmetylfenyl (S- resp R-formen av atenolol) även erhållas genom hydrolys av Nr 14 lAr2 = 4-cyano- metylfenyl) till exempel genom behandling med vattenhaltiga syror eller baser.
Förfarandena enligt uppfinningen för framställning av dels aminerna Ba och 9a respektive Bb och 9b, dels S-betablockare respektive R-betablockare består som ovan delvis beskrivits i att respektive glycidylsulfonat (10a respektive 10b) omsätts med klorväte till ett klorpropandiolsulfonat som i sin tur omsätts med en amin t ex isopropylamin till motsvarande klorpropanolamin 9a respektive 9b. Genom behandling av de sålunda erhållna klorpropanolaminerna med en fenol 13 under inverkan av en ovan exemplifierad bas erhålls ämnen som när R4 utgörs av väte är S- respektive R-betablockare l5a respektive 15b men som när R4 ej utgörs av väte har den allmänna strukturen 14a respektive l4b. Ämnen med strukturen 14a respektive l4b överförs till motsvarande S- alternativt R-betablockare (l5a respektive l5b) genom att de utsätts för reaktionsbetingelser som åstadkommer hydrogenolys, t ex behandling med vätgas i närvaro av metallkatalysatorer t ex palladium. Vid behandlingen av aminerna 9a eller 9b med en fenol i närvaro av en bas försiggår två parallella reaktioner. Den ena består i direkt överföring till l4a respektive 14b eller l5a respektive 15b, den andra förlöper via tidigare nämnd amin 8a respektive 8b som mellanprodukt. Om så önskas kan sådan mellanprodukt 8a respektive 8b isoleras genom kristallisation eller destillation.
Det som väsentligen skiljer förfarandet enligt uppfinningen för framställning av homokirala betablockare från tidigare kända förfaranden som utgår från homokirala glycidylestrar av sulfon- 12. 4-68 2'|1 syror är att ett extra reaktionssteg, där en epoxiqrupp omvandlas till-en 1,2-klorhydringrupp, infogats i syntessekvensen (över- föring av l0a eller l0b till lla respektive llb i Schema IV).
Fördelen med att infoga detta nya reaktionssteg är följande.
Klorpropandiolsulfonaterna lla och llb har visat sig ge lägre proportion biprodukter i form av C3-aminerade sådana än motsvar- ande glycidylsulfonater l0a och l0b. Detta är mycket väsentligt eftersom förekomst av en C3-aminerad förorening i aminerna 8a, 8b, 9a eller 9b leder till en bildning av föroreningar i de från dessa framställda homokirala betablockarna som utgörs av samma betablockare men av motsatt kiral form (R-betablockare som förorening i S-betablockare respektive S- som förorening i R-).
Föroreningar som är relaterade till huvudkomponenten på detta sätt är i allmänhet svåra att avlägsna.
Anledningen till att, som ovan nämnts, Arl skall innehålla minst en grupp av elektronattraherande karaktär är likaledes att lägre proportion C3-aminerad biprodukt därvid erhålls.
Som exempel på några tidigare ej kända ämnen som vid förfarandena enligt Schema IV och V kan komma till användning kan nämnas: R-glycidyl-4-nitrobensensulfonat, vissa S-respektive R-glycidyl- estrar av sulfonsyror med formeln l0a resp l0b där Arl har tidigare angiven betydelse, och S2 respektive R-3-klor-1,2-propan- diol-1-sulfonater med formeln lla resp llb, t ex S- resp R-3-klor- 1,2 propandiol-l-(4-nitrobensensulfonat).
Detta innebär att det i uppfinningen även ingår intermediat med följande generella formler i sina R- resp S-former: ff ll Û ° - w _ W när. /q/'f m” f ff, Å5/hmm _ fiv W _ Ûgíè/Å/Qyïf/ aVf/Ûßyflr' /Ya 'Q{;š;,, _f-/2ra- V.) I) 13- 1 468 211 dock med undantag för redan tidigare kända ämnen, nämligen den S-form i vilken Arl = 4-nitrofenyl och de R- och S-former i vilka Arl = 2- eller 3- nitrofenyl, 4-klorfenyl eller 4-klor- 3-nitrofenyl.
Vid de ovan beskrivna av uppfinningen omfattade omsättningarna av råvaror via intermediat till önskade slutprodukter samt vid isoleringen av såväl intermediat och slutprodukten är valet av de kemiska betingelserna såsom lösningsmedel, koncentrationer, temperaturer tryck etc ej kritiska för att de resultat som uppfinningen syftar till skall uppnås utan allmänt känd praxis för organisk syntes kan i varje särskilt fall tillämpas. Detsam- ma gäller givetvis de efterföljande exemplen där dessa data av detta skäl inte alltid medtagits.
Som exempel på några i samband med sättet enligt uppfinningen lämpliga lösningsmedel kan nämnas diklormetan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid, metanol, vatten, toluen och etylacetat. Koncen- trationerna väljs lämpligen mellan ca 0,1 M och mättnadskoncentra- tionerna i de aktuella reatkionsblandningarna och temperaturerna mellan ca -20°C och l50°C och trycket mellan 0,01 och 20 bar.
Uppfinningen som har definierats i de efterföljande patentkraven kommer nu i sina olika delar att ytterligare förtydligas i bifogade exempel. För att underlätta läsningen av exemplen har dessa i varje särskilt fall försetts med referenser till aktuella formelscheman samtidigt som det även ingår en del av de i dessa formelschema förekommande referensnummer till de olika föreningar- na och dessas enantiomerer.
Exempel 1 (Schema IV) 60 g R-Glycidyl-3-nitrobensensulfonat (l0a; Arl = 3-nitrofenyl; >99% R-form) löstes i 90 ml diklormetan i en glaskolv varefter klorvätegas inleddes i lösningen tills högtrycksvätskekromato- grafi (HPLC) visade att mer än 99% av bensensulfonatet hade omsatts. Avdrivning av överskottet av HCl och diklormetanet gav S-2-hydroxi-3-klorpropyl-3-nitrobensensulfonat (lla; Arl = 3-nitrofenyl) i form av en olja som långsamt kristalliserade. 4 f O S 14. 211 Kärnmagnetisk resonansspektoskopi (NMR) med deuterokloroform som lösningsmedel gav föjande resultat: gfzr/ (1 n, singnatt), 3.60 (2 n, aublett), 4.2 (1 n, muitip- @ lett), 4.24 (2 H, dublett), 7.80 (1 H, triplett),8.24 (1 H, triplett av dublett), 8.50 (1 H, triplett av dublett), 8.74 * (1 H, triplett) ppm.
Renhet enligt HPLC ca 98%. Den största föroreningen kan vara produkt bildad genom omvänd öppning av epoxidringen.
Exempel 2 (Schema IV) Utfördes som exempel 1 men med 4-isomer (l0a; Arl = 4-nitrofenyl; >99% R-form) istället för 3-isomer varvid S-2-hydroxi-3-klorpro- pyl-4-nitrobensensulfonat (11a; Arl = 4-nitrofenyl) erhölls.
Nnmä' 2.5 (1 n, singlett), 3.61 (2 u, aublett), 4.2 (1 n, mul- tiplett), 4.26 (2 H, dublett), 8.12 (2 H, dublett), 8.41 (2 H, dublett) ppm.
Exempel 3 (Schema IV) Utfördes som exempel 1 men med konc. saltsyra (200 ml) i stället för klorvätegas och diklormetan vilket gav samma resultat.
Exempel 4 (Schema IV och V) Till S-2-hydroxi-3-klorpropyl-3-nitrobensensulfonat (1la; Arl = 3-nitrofenyl) framställt enligt exempel 1 (0.20 g) sattes isopropylamin (12; R3 = isopropyl, R4 = H, 1.2 ml) och dikormetan (0.35 ml). Lösningen fick stå 1 timma vid ca 20°C varefter flyktiga beståndsdelar drevs av vid reducerat tryck. Efter upplösning i dimetylsulfoxid (DMSO, 0.5 ml) tillsattes en lösning av 2-(4-hydroxifeny1)acetamid (l3; Arz = 4-karbamoyl- metylfenyl, 0.43 g) och kaliumtertiärbutylat (0.68 9) i DMSO (l.3 ml). Efter 2 timmar vid 80°C visade HPLC (kolonn: Chiral AGP, ChromTech) på reaktionsblandningen att 4-(2-hydroxi-3-iso- propylaminopropoxi)fenylacetamid (l5a; Arz = 4-karbamoylmetyl- fenyl, R3 = isopropyl) hade bildats och att förhållandet mellan dess S-form och R-form var >99:1. n) 15- 468 211 Exempel 5 (utan omvandling av epoxigrupp till 1,2-klorhydringrupp ~Utfördes som exempel 4 men med R-glycidyl-3-nitrobensensulfonat (10a; Arl = 3-nitrofenyl) i stället för S-2-hydroxi-3-klorpropyl- 3-nitrobensensulfonat (l1a; Arl = 3-nitrofenyl). Härvid erhölls förhållandet 97:3 mellan produktens S- och R-form.
Exempel 6 (Schema IV) Till S-2-hydroxi-3-klorpropyl-3-nitrobensensulfonat (l1a; Arl = 3-nitrofenyl) framställt enligt exempel 1 (20 g) sattes isopropyl amin (12; R3 = isopropyl, R4 = H, 60 ml) och diklormetan (l0ml).
Lösningen fick stå 2 timmar vid 300. Avdrivning av flyktiga beståndsdelar vid reducerat tryck gav en kristallin produkt (27 g). HPLC visade att den huvudsakligen bestod av en blandning av 3-nitrobensensulfonsyrasalter av isopropylamin och S-2-hydroxi- 4 = H). Som referens för att identifiera den senare användes racemisk 3-klorpropyl-isopropylamin (9a; R3 = isopropyl, R produkt erhållen genom omsättning av epiklorhydrin med isopropyl- amin.
Exempel 7 (Schema IV) Utfördes som exempel 6 men utgående från 4-isomer (11a; Arl = 4-nitrofenyl) i stället för 3-isomer. Den därvid erhållna kristallina produkten skilde sig från den som erhölls i exempel 6 endast genom att bestå av 4f i stället för av 3-nitrobensensul- fonsyrasalt av isopropylamin och S-2-hydroxi-3-klorpropylisopro- pylamin (9a; R3 = isopropyl, R4 = H).
Exempel 8 (Schema IV) Moment A.
En lösning av S-2-hydroxi-3-klorpropyl-3-nitrobensensulfonat (lla; Arl = 3-nítrofenyl) framställd enligt exempel 1 (1.48 g) och bensylisopropylamin (l2; R3 = isopropyl, R4 = bensyl, 1.16 g) i metanol (3.0 ml) värmdes 5 timmar vid 40°C. Metanolen drevs därefter av under reducerat tryck. 46 Û Ö 16.
Moment B.
Produkten kromatograferades på kiselgel med etylacetat/diklorme- tan (l:9) som elueringsmedel. Härvid erhölls S-2-hydroxi-3-klor- propylbensylisopropylamin (9a; R3 = isopropyl, R4 = bensyl) i form av en viskös olja (0.1 g).
NMR:<5l.02 (6 H, två dubletter), 2.55 (2 H, multiplett, 2.96 5 (1 H, septett), 3.2 (1 H, bred singlett), 3.5 (5 H, multiplett), 7.16 (5 H, sínglett) ppm.
Exempel 9 (Schema V) ~ Produkt innehållande S-2-hydroxi-3-klorpropylisopropylamin (9a; R3 = isopropyl, R4 ='É)'framställd enligt exempel 7 (46.1 g) slammades upp i metanol (22 ml) och en lösning av kaliumhydroxid (16.6 g) i metanol (95 ml) tillsattes. Efter värmning 1 timma vid 40°C drevs flyktiga beståndsdelar av, vatten tillsattes och blandningen extraherades med diklormetan. Extraktet indunstades varvid erhölls S-2,3-epoxipropylisopropylamin (8a; R3 = isopropyl, R4 = H) i form av en olja som renades genom vakumdestillation (kp 380 vid 1 torr). Identifieringen gjordes med HPLC varvid som referens användes racemisk produkt erhâllen genom kaliumtertiär- butylatinducerad klorväteavspaltning från den referens som användes i exempel 6.
Exempel 10 (Schema V) Produkt innehållande S-2-hydroxi-3-klorporpylisopropylamin (9a; 4 = H) framställd enligt exempel 7 (46.1 g) slammades upp i metanol (22 ml) och en lösning av 2-(4-hydroxi- fenyl)acetamid (13: Arz 4-karbamoylmetylfenyl, 57.0 g) och kaliumhydroxid (35.7 g) i metanol (195 ml) tillsattes. Efter värmning 2 timmar vid 50°C visade HPLC att fullständig omsättning skett, delvis via 8a (R3 = R3 = isopropyl, R isopropyl, R4 = H). Isobutanol 'IJ tillsattes och blandningen filtrerades och det mesta av metanolen drevs av från filtratet. Lösningen som återstod tvättades med vatten varefter de flyktiga beståndsdelarna i organfasen drevs 'å av. Produkten omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid erhölls S-4-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)fenylacetamid (15a; Arz = 4-karbamoylmetylfenyl, R3 = isopropyl, 6.2 g). NMR identiskt med racemisk referens. HPLC (kolonn: Chiral AGP) visade att förhållandet mellan S- och R-form i produkten var >99:l. ”- 468 211 Exempel 11 (Schema V) Utfördes om exempel 10 men med 1-naftol (13: Ar2 = 1-naftyl, 54.4 g) i stället för 2-(4-hydroxifenyl)acetamid. Härvid erhölls S-1-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)naftalen (15a; Arz = 1-naftyl, R3 = isopropyl), förhållande mellan S- och R-form >99%.
Exempel 12 (Schema V) Produkt innehållande S-2-hydroxi-3-klorpropylbensylisopropylamin (9a; R3 = isopropyl, R4 = bensyl) framställd enligt moment A i exempel 8 (6.7 g) slammades upp i metanol (5 ml) och en lösning av 2-(4-hydorxifenyl)acetamid (l3; Arz = 4-karbamoylmetylfenyl, 5.7 g) och kaliumhydroxid (3.6 g) i metanol (20 ml) tillsattes.
Efter värmning 3 timmar vid 60°C filtrerades blandningen och filtratet indunstades. Vatten tillsattes och blandningen extra- herades med diklormetan. Efter indunstning löstes extraktet i metanol (50 ml), palladium/kol (10%, 0.21 g) tillsattes och blandningen omrördes i vätgasatmosfär. Reaktionen avbröts när HPLC visade att allt startmaterial förbrukats. Suspensionen filtrerades och metanolen drevs av. Omkristallisation ur isopro- pylalkohol gav S-4-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)fenylacet- amid (l5a; Arz = karbamoylmetylfenyl, R3 = isopropyl, 0.9 g), NMR identiskt med racemisk referens. HPLC (kolonn: Chiral AGP) visade att förhållandet mellan S- och R-form i produkten var >99:1.
Exempel 13 (Schema V) Utfördes som exempel 10 men med 2-(4-hydroxifenyl)acetonitril (13; Ar2 = 4-cyanometylfenyl, 50.2 g)'i stället för 2-(4-hydroxi- fenyl)acetamid. Härvid erhölls S-4-(2-hydroxi-3-isopropylamino- propoxi)fenylacetonitril (l5a; Ar2 = 4-cyanometylfenyl, R3 = isopropyl, 5.7 g).
Exempel 14 S-4-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)fenylacetonitril (15a; Ar2 = 4-cyanometylfenyl, R3 = isopropyl) framställd enligt exempel 13 (2,5 g) omrördes vid 40° med koncentrerad saltsyra (15 ml). Efter 3 tim kyldes blandningen i isbad och pH justera- des till 12 med en lösning av kaliumhydroxid (10%) i vatten.
FO 18. .--Ä -à Blandningen mättades med natriumklorid och filtrerades. Efter omkristallisation ur ísopropylalkohol erhölls S-4-(2-hydroxi-3- isopropylaminopropoxi)fenylacetamid (15a; Ar2 = isopropyl, 1.5 g), identitet och renhet som i 4-karbamoylmetyl- fenyl, R3 = exempel 10.
Exempel 15 (Schema IV) Utfördes om exempel 2 men med S-isomer (10b; Arl = 4-nitrofenyl) i stället för R-isomer varvid erhölls R-2-hydroxi-3-klorpropy1- 4-nitrobensensulfonat (1lb; Arl Å 4-nitrofenyl).
Exempel 16 (Schema IV) Utfördes som exempel 7 men med R-isomer (l1b; Arl = 4-nitrofenyl) framställd enligt exempel 14 i stället för S-isomer varvid erhölls 4-nitrobensensulfonsyrasalt av isopropylamin och R-2- hydroxi-3-klorpropylisopropylamin (9b; R3 = isopropyl, R4 = H).
Exempel 17 (Schema V) Utfördes som exempel 10 men med R-isomer (9b; R3 = isopropyl, R4 = H) framställd enligt exempel 15 i stället för S-isomer varvid erhölls R-4-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)fenylacetamid (15b; Arz = 4-karbamoylmetylfenyl, R3 = isopropyl). Förhållandet mellan R- och S-form var >99:1. 1,» Å a'
Claims (4)
1. Sätt att framställa S-respektive R-enantiomerer av klorpropanolaminer med de generella formlerna ß/ //_ H a ßwæßw ffåwaa (S-form) (R-form) ur respektive R- och S-glycidylestrar av sulfonsyror (glycidyl- sulfonat) med formlerna a, f* fbåfæß-Aff ßfi” (R-form) (S-form) där Arl = substituerad bensenradikalhi vilken minst en substitu- ent är en nitrogrupp i valfri ställning på bensen- ringen k ä n n e t e c k n a t därav att utgângssubstansen i form av respektive glycidylsulfonat omsättes med klorväte för omvandling av däri ingående epoxigrupp till en 1,2-klorhydringrqpp för att ge motsvarande klorpropandiolsulfonat som i sin tur omsättes med en amin med den generella formeln CH 30 R3 R4NH _ där R3 = isopropyl, tertiär butyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl, 2-(2-metoxifenoxi)ety1, 2-(4-hydroxifenylacetylamino)etyl eller en 2-(N-morfolinokarbonylamino)etylradikal och R4 är väte eller en osubstituerad bensylradikal till önskad klorpropanolamin.
2. Sätt att framställa S- repsektive R-enantiomerer av 2,3-epoxipropylaminer med de generella formlerna b' _” 01,, QÃ/Nfgfg fö; VON/ëñ Sa 35 S-form R-form ur i enlighet med krav 1 framställda motsvarande S- respektive R-klorpropanolaminer k ä n n e t e c k n a t därav att utgångs- substansen behandlas med en bas vid eventuell närvaro av en fenol.
3. Sätt att framställa S- respektive R-enantiomerer av beta- blockare i form av substituerade 3-aryloxi-2-hydroxipropylaminer med följande respektive formler: Ûß/åy /6nïè{:) \»:>§~//'/xóé/yšñj 9,” ff ÃQÛ WMV/f; S-BETABLOCKARE R-BETÅBLÛCKARE .LI i” 468 211 där R isopropyl, ~ tertiärbutyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl, 2-(2-metoxifenoxi)etyl, 2-(4-hydróxifenylacetylamino)etyl eller en 2-(N-morfolinokarbonylamino)etylradikal medan Arz då R3-= isopropyl är en radikal vald ur en grupp innefattande 2-acetyl-4-(butyrylamino)fenyl, 2-allylfenyl, 4-karbamoylmetylfenyl, 4-(2-cyklopropylmetoxietyl)fenyl, 4-(2-isopropoxietoximetyl)fenyl, 4-(2-cyklopropylmetoxietoxi)fenyl 2-acetyl-4-(acetylamino)fenyl, 2-metoxifenyl, 4-(2-metoxiety1)fenyl, 8-(3-nitroxi)kromanyl, 2-allyloxifenyl, 4-indolyl, 1-naftyl 4-cyanometylfenyl och Ar2 då R3 = tertiär butyl är en av radikalerna vald ur en grupp innefattande 2-acetyl-4-(dietylkarbamoylamino)fenyl, 2-metylkarbamoylmetoxifenyl, 1-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftyl), 1-(cis-6,7-hydroxi-5,6,7,8-tetrahydronaftyl), 2-cyklopentylfenyl, 8-tiokromanyl 3:1. Ö\ CO I\') ...m ...L och Arz då R3 är 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl är 3-metylfenyl eller 4-(2-cyano-1-metyletenyl)fenyl och Arz då R3 är 2-(2-metoxifenoxi)etyl är 4-karbazolyl och Arz då R3 = 2-(N-morfolinokarbonylamino)etyl är 4-hydroxifenyl och Arz då R3=2-(4-hydroxifenylacetylamino)etyl är 2-cyanofenyl genom att en R- eller S-glycidol eller ester därav i enlighet med nedanstående schema överförs till respektive glycidylsul- Em :I 577/- f/ %O\/C3A§~v “ 0%/ ÄÉL_L%03¿7;,7 I 1 Rvçwh I?-/ßlšå efl/åra» /Zzz h' Å/ %0// Woègfflf; Rvém fw .ffl/»m där Arl är en substituerad bensenradikal i vilken minst en substituent är en nitrogrupp i valfri ställning på bensenringen alternativt samma glycidylsulfonat framställt ur allylalkohol genom en enantioselektiv epoxidering k ä n n e t e c k n a d därav att sålunda erhållet glycidylsulfonat omsättes med klor- väte och behandlas med en amin till motsvarande klorpropanolamin enligt följande schema _” ou . ßg/gjy/:q *få æggAf, + /eapç/VH-PCIVQÅNRJR; /zäi //G 'az 92; R°/ÖVÛI J_/arr,' J-/,rlfi ,, H /fcf , 2” ï/'ß ßß-Aff --> f/åïqfflff/ëßø/f/»f/AN/aæ /Ûá //¿ /ÉZ 7¿ .s -/«-~ 1' f”- _ 1271. f... i) l* 468 211 där R4 är väte eller en osubstituerad bensylradikal och R3 och -Ari har ovan angiven betydelse varefter sålunda erhållen klor- propanolamin behandlas med en fenol under inverkan av en bas i enlighet med följande schema Ry i ä av f 49 Gl *We/ff + /h-v/f ii'- flfivfiflfißfifsfifš HwNNH/v; 70 7 (3 /fa R4=H f* ÄQÉfICÅOI-C Q/f 4 4 :A 2 a fl/v/gß, + #5. 0A/ -Éå-ggšäa/Öwafiæffßfifzovd ”få 76 /a R-A/šíšockoæ varvid, i de fall då R4 ej är like med H, substratet dessutom utsättes för en behandling med vätgas i närvaro av ädelmetallkatalysator eller andra sådana reaktionsbetingelser som åstadkommer en hydrogenolys och/eller, då Ar2 = 4-cyano- metylfenyl, eventuellt utsättes för koncentrerad saltsyra eller andra sådana reaktionsbetingelser som åstadkommer en hydrolys.
4. Sätt enligt krav 3 k ä n n e t e c k n a t därav att den efter klorväteomsättningen och behandlingen med aminen erhållna klorpropanolaminen först behandlas med en bas samt därefter med fenolen i enlighet med nedanstående schema afl m' W dß/vgfi, Älg OMA/Qßfšgífig-ÅQÛJÖI/Y//ë 7 a ff Q l,Å45 Å? A//?b a9L¿ÉM3Å:ÉCÉ12r& .H f* i ïX/Nkfifila-Û. ”“ fff-'fif t 34 /3 9” fo” Å a/fv- (md/vag, flaopdfvAg/e, fizAaovü/vflkg 7A ' .r JAÅQ5 /æz 1fÜ6c¿L§áaÉ9re Pfif/ T %NPå-Hqr¿-Û'i ä '1/7/ 86 /3 -lš- O\ CO ä? N) __\ _..~. varvid, i de fall då R4 ej är lika med H, substratet dessutom utsättes för en behandling med vätgas i närvaro av en ädelmetellkatalysator eller andra sådana reaktionsbetingelser som åstadkommer en hydrogenolys och/eller då Arz = 4-cyano- metylfenyl, eventuellt utsättes för koncentrerad saltsyra eller andra sådana reaktionsbetingelser som åstadkommer en hydrolys. 11-.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9000206A SE468211B (sv) | 1990-01-22 | 1990-01-22 | Flerstegsfoerfarande foer framstaellning av homokirala aminer |
| JP91503496A JPH05506008A (ja) | 1990-01-22 | 1991-01-15 | ホモキラルなアミンの製造方法、該アミンを製造するための中間体の製造方法及び該方法に従って製造された中間体 |
| EP19910903459 EP0512020A1 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-15 | Process for preparing homochiral amines and process for preparing intermediates for the preparation thereof |
| CA 2074075 CA2074075A1 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-15 | Process for preparing homochiral amines and process for preparing intermediates for the preparation thereof, and the intermediates/in accordance with this process prepared |
| PCT/SE1991/000022 WO1991010642A1 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-15 | Process for preparing homochiral amines and process for preparing intermediates for the preparation thereof, and the intermediates prepared in accordance with this process |
| AU72249/91A AU638801B2 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-15 | Production of homochiral chloropropanolamines |
| FI923305A FI923305A (fi) | 1990-01-22 | 1992-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av homokirala aminer, foerfarande foer framstaellning av mellanprodukter som anvaends daervid, samt genom foerfarandet framstaellda mellanprodukter. |
| NO922871A NO922871D0 (no) | 1990-01-22 | 1992-07-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av homokirale aminer og fremgangsmaate ved fremstilling av mellomprodukter for fremstilling derav, samt mellomproduktene fremstilt i henhold til den fremgangsmaaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9000206A SE468211B (sv) | 1990-01-22 | 1990-01-22 | Flerstegsfoerfarande foer framstaellning av homokirala aminer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9000206D0 SE9000206D0 (sv) | 1990-01-22 |
| SE9000206L SE9000206L (sv) | 1991-07-23 |
| SE468211B true SE468211B (sv) | 1992-11-23 |
Family
ID=20378305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9000206A SE468211B (sv) | 1990-01-22 | 1990-01-22 | Flerstegsfoerfarande foer framstaellning av homokirala aminer |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0512020A1 (sv) |
| JP (1) | JPH05506008A (sv) |
| AU (1) | AU638801B2 (sv) |
| CA (1) | CA2074075A1 (sv) |
| FI (1) | FI923305A (sv) |
| SE (1) | SE468211B (sv) |
| WO (1) | WO1991010642A1 (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE222231T1 (de) * | 1996-09-18 | 2002-08-15 | Daiso Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-hydroxy-1-propylethern |
| AU3345599A (en) * | 1998-04-14 | 1999-11-01 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives |
| CN103739512A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-04-23 | 南京工业大学 | 一种制备(s)-阿替洛尔的方法 |
| JP7108436B2 (ja) * | 2018-03-22 | 2022-07-28 | 三井化学株式会社 | ビフェニル骨格含有エポキシ化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1269776A (en) * | 1968-08-29 | 1972-04-06 | Ici Ltd | Epoxides and halohydrins and conversion thereof to alkanolamine derivatives |
| GB1458392A (en) * | 1973-11-09 | 1976-12-15 | Ici Ltd | Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives |
| US4408063A (en) * | 1978-06-27 | 1983-10-04 | Merck & Co., Inc. | Preparation of epihalohydrin enantiomers |
| WO1988000190A1 (en) * | 1986-06-25 | 1988-01-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Optically active derivatives of glycidol |
-
1990
- 1990-01-22 SE SE9000206A patent/SE468211B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-15 JP JP91503496A patent/JPH05506008A/ja active Pending
- 1991-01-15 EP EP19910903459 patent/EP0512020A1/en not_active Ceased
- 1991-01-15 AU AU72249/91A patent/AU638801B2/en not_active Ceased
- 1991-01-15 WO PCT/SE1991/000022 patent/WO1991010642A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-01-15 CA CA 2074075 patent/CA2074075A1/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-07-20 FI FI923305A patent/FI923305A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05506008A (ja) | 1993-09-02 |
| SE9000206D0 (sv) | 1990-01-22 |
| WO1991010642A1 (en) | 1991-07-25 |
| CA2074075A1 (en) | 1991-07-23 |
| AU638801B2 (en) | 1993-07-08 |
| AU7224991A (en) | 1991-08-05 |
| SE9000206L (sv) | 1991-07-23 |
| FI923305A0 (fi) | 1992-07-20 |
| FI923305A (fi) | 1992-07-20 |
| EP0512020A1 (en) | 1992-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040171836A1 (en) | Method for producing optical-active cis-piperidine derivatives | |
| US4785119A (en) | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof | |
| US11780810B2 (en) | Intermediates for optically active piperidine derivatives and preparation methods thereof | |
| JPWO2003097632A1 (ja) | プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法 | |
| EP0249610B1 (en) | Synthesis of optically active aryloxypropanolamines and arylethanolamines | |
| US20230096116A1 (en) | Synthesis of mdma or its optically active (r)- or (s)-mdma isomers | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| SE468211B (sv) | Flerstegsfoerfarande foer framstaellning av homokirala aminer | |
| WO1987003583A1 (en) | Synthesis of aryloxypropanolamines and arylethanolamines | |
| EP1904469A1 (en) | New pyrocatechin derivatives | |
| US4208334A (en) | Process for preparation of α-tocopherol | |
| CA2263268C (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers | |
| EP0165682B1 (en) | The preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenethyl amino)-3-(substituted phenoxy)-2-propanols | |
| JP2002537394A (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
| JP2006248952A (ja) | ケトンの製造法 | |
| US6121492A (en) | Method for preparing 2-trifluoro-methoxy-aniline | |
| EP1375474A2 (en) | Intermediate for the preparation of carvedilol | |
| US3265711A (en) | Aminotetrahydrofuryl esters | |
| KR970015583A (ko) | (S) -β-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조방법 | |
| WO2009078627A2 (en) | Method for preparing (r)-(-)-1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]piperazine | |
| JP2003261524A (ja) | アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法 | |
| EP0286991A2 (en) | Process for preparing fluorine-substituted alicyclic diols | |
| HU226683B1 (en) | Intermediat product of fluoxetine and process for its production | |
| JPH07242653A (ja) | イミダゾール誘導体の光学異性体分離法 | |
| GB2110682A (en) | Synthesis of dioxane analgesics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 9000206-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9000206-4 Format of ref document f/p: F |