JP2003261524A - アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法 - Google Patents
アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法Info
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Abstract
活性α−アミノケトン誘導体と、それを前駆体とするシ
ンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノア
ルコール類の簡便な製造方法の提供。 【解決手段】一般式(2) 〔Ra,Rb,Rc,Rd,R1は、水素原子、置換基
を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基等を示
し、*は不斉炭素であることを示し、nは0〜2の整数
を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体
に、有機金属化合物を反応させることを特徴とする、一
般式(1) 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は前記と同じ意味
を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体
の製造方法および、一般式(1)の化合物を前駆体とす
る光学活性β−アミノアルコール類の製造方法。
Description
有する光学活性β−アミノアルコール類は医薬農薬の合
成中間体あるいは原体として有用である。本発明は、こ
れらシンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−ア
ミノアルコール類およびその前駆体の光学活性α−アミ
ノケトン誘導体を、新規なα−アミノアミド誘導体を共
通原料として、簡便・高收率かつ、高立体選択的に製造
する技術に関する。
活性β−アミノアルコール類の前駆体として、光学活性
α−アミノケトン類は最も有用である。しかし、α−ア
ミノケトン類はその構造上、酸性条件以外では不安定で
あるため、現実的な合成法としては、光学活性α−アミ
ノ酸をα−フタルイミド酸などのα−(保護アミノ)酸
の酸ハライドに誘導して、これをFriedel-Crafts反応に
よって光学活性α−アミノケトン類とする方法が挙げら
れる(J.Org.Chem.50,3481(1985), EP-304018)のみで
ある。しかし、光学活性α−アミノ酸は高価であり特に
非天然型は入手困難な場合も多い。さらにFriedel−Cra
fts反応工程に安定でありながら酸性条件で効率よく脱
保護可能な保護基が必要であり、保護・脱保護操作自体
も煩雑である。従って、これまでは、一般性の高い有利
な光学活性α−アミノケトン類の合成法は存在しなかっ
た。この結果、シンおよびアンチ立体配置を有する光学
活性β−アミノアルコール類の適当な合成法も知られて
いなかった。
アミノアミド誘導体と、それから得られる新規な光学活
性α−アミノケトン誘導体と、その光学活性α−アミノ
ケトン誘導体を前駆体とするシンおよびアンチ立体配置
を有する光学活性β−アミノアルコール類の簡便な製造
方法を提供することを目的とする。
学活性α-アミノケトン類を有利に与える光学活性α−
アミノアミドを見出すため鋭意研究した結果、ある特定
の保護基を有する光学活性α−アミノアミド誘導体を用
いると、もとの立体配置に影響を与えること無く、アミ
ド部分をケトンに変換できることを見出した。第二に、
該光学活性α-アミノケトン誘導体のアミノ基の保護基
を脱保護せずそのまま還元すればシン立体配置を有する
光学活性β−アミノアルコール類を得ることができ、脱
保護した後還元すればアンチ立体配置を有する光学活性
β−アミノアルコール類を得ることができることを見出
し、本発明を完成するに至った。
水素原子、置換基を有していても良い炭素数1〜6のア
ルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換
基を有していても良いアラルキル基を示し、RaとRb
は一緒になって環を形成してもよい。Rc,Rdはそれ
ぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭
素数1〜6のアルキル基、置換基を有していても良いア
リール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示
し、RcとRdは一緒になって環を形成してもよい。R
1は置換基を有していても良い炭素数1〜20のアルキ
ル基、置換基を有していても良い炭素数2〜20のアル
ケニル基、置換基を有していても良い炭素数2〜20の
アルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、
置換基を有していても良いアラルキル基を示し、*は不
斉炭素であることを示し、nは0または1、2の整数を
示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体
に、一般式(3) R2−X (3) 〔式中、R2は置換基を有していても良い炭素数1〜2
0のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数2〜
20のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数
2〜20のアルキニル基、置換基を有していても良いア
リール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示
し、Xは臭化マグネシウム基、塩化マグネシウム基、リ
チウム原子を示す。〕で表される有機金属化合物を反応
させることを特徴とする、一般式(1)
意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘
導体の製造方法(請求項1)であり、また、一般式
(1)
意味を示す。〕で表されるα−アミノケトン誘導体を還
元することを特徴とする、一般式(4’)
求項1記載のものと同じ意味を示し、*'は*の炭素と
シン立体配置の関係である不斉炭素であることを示
す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノア
ルコール誘導体の製造方法(請求項2)であり、また、
一般式(2)
nは請求項1と同じ意味を示す。〕で表される光学活性
α−アミノアミド誘導体に、一般式(3) R2−X (3) 〔式中、R2、Xは請求項1と同じ意味を示す。〕で表
される有機金属化合物を反応させて、一般式(1)
求項1と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−ア
ミノケトン誘導体を得る工程(工程I)と、一般式
(1)で表されるα−アミノケトン誘導体を還元して、
一般式(4’)
求項1と同じ意味を示し、*'は不斉炭素であることを
示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノ
アルコール誘導体を得る工程(工程II)と、一般式
(4’)で表わされる光学活性β−アミノアルコール誘
導体のアミノ基の保護基を脱保護する工程(工程III)
からなることを特徴とする一般式(4)
と同じ意味を示す。〕で表されるシン立体配置の光学活
性β−アミノアルコール類の製造方法(請求項3)であ
り、また、一般式(2)
nは請求項1と同じ意味を示す。〕で表される光学活性
α−アミノアミド誘導体に、一般式(3) R2−X (3) 〔式中、R2、Xは請求項1と同じ意味を示す。〕で表
される有機金属化合物を反応させて、一般式(1)
求項1と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−ア
ミノケトン誘導体を得る工程(工程I)と、一般式
(1)で表されるα−アミノケトン誘導体のアミノ基を
脱保護して一般式(5)
意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン類
を得る工程(工程(IV)と、一般式(5)で表わされる
化合物を還元する工程(工程V)からなる一般式(6)
意味を示し、*"は不斉炭素であることを示す。〕で表
されるアンチ立体配置の光学活性β−アミノアルコール
類の製造方法(請求項4)であり、また、一般式(2)
nは請求項1と同じ意味を示す。〕で表される光学活性
α−アミノアミド誘導体(請求項5)であり、また、一
般式(1’)
記載のものと同じ意味を示す。R2’は置換基を有して
いても良い炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有し
ていても良い炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を
有していても良い炭素数2〜20のアルキニル基、置換
基を有していても良いアリール基、置換基を有していて
も良いアラルキル基(ただし、クロロメチル基、ブロモ
メチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、及び
下記式
される光学活性α−アミノケトン誘導体(請求項6)で
ある。
体の一方を意味するシン異性体(シン立体配置を有する
化合物)とは、炭素鎖を主鎖としてジグザグに左右方向
に置いた場合に、その上下方向にそれぞれ置換するアミ
ノ基とヒドロキシル基が同じ面を向くような立体配置を
有するものをいい、アンチ異性体(アンチ立体配置を有
する化合物)とは、炭素鎖を主鎖としてジグザグに左右
方向に置いた場合に、その上下方向にそれぞれ置換する
アミノ基とヒドロキシル基が反対の面を向くような立体
配置を有するものをいう。
として有用な前記一般式(1)、(4)、(6)で表さ
れる光学活性アミノ化合物類を、高立体選択的かつ高収
率に製造することができる。
一般式(1)、(1’)、(2)、(3)、(4)、
(4’)、(5)、(6)において、Ra,Rbはそれ
ぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭
素数1〜6のアルキル基、置換基を有していても良いア
リール基、置換基を有していても良いアラルキル基を表
わす。置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキ
ル基のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−
プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチ
ル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル
基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基等;置換基を有していても良いアリール基のアリ
ール基としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナ
フチル基等;置換基を有していても良いアラルキル基の
アラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基等
を挙げることができる。
ル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の
炭素数1〜6の直鎖または分岐または環状のアルキル
基;メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−
ブトキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜6の直鎖ま
たは分岐等のアルコキシ基、ビニル基、アリル基、イソ
プロペニル基等の炭素数1〜6の直鎖または分岐のアル
ケニル基;エチニル基、2−プロピニル基等の炭素数1
〜6の直鎖または分岐のアルキニル基;フェニル基、1
−ナフチル基、2−ナフチル基等のアリール基;ベンジ
ル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のアラル
キル基を挙げることができる。
してもよく、例えば下記式で表わされる基を挙げること
ができる。
もよいアリール基であるか、又は、いずれか一方が置換
基を有していても良いアリール基であり他方が水素原子
であるのが好ましい。置換基としては、炭素数1〜6の
アルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原
子が好ましい。
子、置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル
基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
していても良いアラルキル基を表わす。置換基を有して
いても良い炭素数1〜6のアルキル基のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロ
ピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、
n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロプロピル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基等;置換基を有し
ていても良いアリール基のアリール基としては、フェニ
ル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等;置換基を有
していても良いアラルキル基のアラルキル基としてはベ
ンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基等を挙げ
ることができる。また、RcとRdが酸素原子、窒素原
子と一緒になって、例えばモルホリン環等の環を形成し
ても良い。
ル基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子;メチル基、エチル基、n−プロピル
基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の
炭素数1〜6の直鎖または分岐または環状のアルキル
基;メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−
ブトキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜6の直鎖ま
たは分岐等のアルコキシ基、ビニル基、アリル基、イソ
プロペニル基等の炭素数1〜6の直鎖または分岐のアル
ケニル基;エチニル基、2−プロピニル基等の炭素数1
〜6の直鎖または分岐のアルキニル基;フェニル基、1
−ナフチル基、2−ナフチル基等のアリール基;ベンジ
ル基、フェニルエチル基等のアラルキル基を挙げること
ができる。
1〜20のアルキル基、置換基を有していても良い炭素
数2〜20のアルケニル基、置換基を有していても良い
炭素数2〜20のアルキニル基、置換基を有していても
良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル
基を表わす。具体的には、メチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル
基、s−ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル基、s
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n−
ヘキシル基、s−ヘキシル基、1,1−ジメチル−n−
ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−デシル基、n−ドデ
シル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基等の炭素数1〜20の直鎖または分岐または環
状のアルキル基;ビニル基、アリル基、2−ブテニル
基、1−メチル−2−プロペニル基、4−オクテニル
基、シクロペンテン、シクロヘキセン等の炭素数2〜2
0の直鎖または分岐または環状のアルケニル基;エチニ
ル基、プロパルギル基、1−メチル−プロピニル基等の
炭素数2〜20の直鎖または分岐または環状のアルキニ
ル基;フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、
9−アントラセニル基等のアリール基;ベンジル基、フ
ェニルエチル基、ナフチルメチル基等のアラルキル基を
挙げることができる。
ル基;シアノ基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のハロゲン原子;メチル基、エチル基、n−
プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチ
ル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル
基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基等の炭素数1〜6の直鎖または分岐または環状の
アルキル基;メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ
基、n−ブトキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜6
の直鎖または分岐等のアルコキシ基、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル等
の炭素数1〜7のアルコキシカルボニル基;ビニル基、
アリル基、イソプロペニル基等の炭素数1〜6の直鎖ま
たは分岐のアルケニル基;エチニル基、2−プロピニル
基等の炭素数1〜6の直鎖または分岐のアルキニル基;
フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等のアリ
ール基;ベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル
基を挙げることができる。
nard試薬とリチウム試薬を調製可能な基であれば特に制
限はないが、好ましくは置換基を有していても良い炭素
数1〜20のアルキル基、置換基を有していても良い炭
素数2〜20のアルケニル基、置換基を有していても良
い炭素数2〜20のアルキニル基、置換基を有していて
も良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキ
ル基である。具体的には、メチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル
基、s−ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル基、s
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n−
ヘキシル基、s−ヘキシル基、1,1−ジメチル−n−
ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−デシル基、n−ドデ
シル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基等の炭素数1〜20の直鎖または分岐または環
状のアルキル基;ビニル基、アリル基、2−ブテニル
基、1−メチル−2−プロペニル基、4−オクテニル
基、シクロペンテン、シクロヘキセン等の炭素数2〜2
0の直鎖または分岐または環状のアルケニル基;エチニ
ル基、プロパルギル基、1−メチル−プロピニル基等の
炭素数2〜20の直鎖または分岐または環状のアルキニ
ル基;フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、
9−アントラセニル基等のアリール基;ベンジル基、フ
ェニルエチル基、ナフチルメチル基等のアラルキル基を
挙げることができる。
ル基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子;メチル基、エチル基、n−プロピル
基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の
炭素数1〜6の直鎖または分岐または環状のアルキル
基;メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−
ブトキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜6の直鎖ま
たは分岐等のアルコキシ基、ビニル基、アリル基、イソ
プロペニル基等の炭素数1〜6の直鎖または分岐のアル
ケニル基;エチニル基、2−プロピニル基等の炭素数1
〜6の直鎖または分岐のアルキニル基;フェニル基、1
−ナフチル基、2−ナフチル基等のアリール基;ベンジ
ル基、フェニルエチル基等のアラルキル基を挙げること
ができる。
べる。
(工程I):一般式(2)で表される化合物の不活性溶
媒溶液に一般式(3)で表わされる化合物のの不活性溶
媒溶液を−100℃〜沸点まで好ましくは−78℃〜6
0℃で滴下し、さらにこの混合液を−78℃〜60℃で
1〜48時間好ましくは4〜18時間攪拌する。不活性
溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
系、ヘキサン、アイソパーE等の炭化水素系、クロロホ
ルム、クロロベンゼン等の塩素系、THF、ジエチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。その
後、この反応混合液を0℃〜室温で好ましくは0℃〜5
℃で水にあけることにより、一般式(1)で表される化
合物を得ることができる。
法(工程II):一般式(1)で表される化合物の不活性
溶媒溶液に還元剤を添加し、この混合液を−100℃〜
沸点まで好ましくは−78℃〜−30℃で0.5〜48
時間好ましくは1〜18時間攪拌すれば一般式(4’)
で表される化合物が得られる。不活性溶媒としてはベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイ
ソパーE等の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼ
ン等の塩素系、THF、ジエチルエーテル等のエーテル
系溶媒を挙げることができる。還元剤としては、水素化
リチウムアルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウ
ム等の水素化アルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナト
リウム、ソジウムシアノボロヒドリド、K−セレクトラ
イド、L−セレクトライト゛等の水素化ホウ素系還元剤で
あり、L−セレクトライドが好ましい。また、パラジウ
ム、白金など金属の炭素担持体を触媒として水素を還元
剤とした接触還元も可能である。還元剤の使用量は一般
式(1)で表される化合物の1〜5等量であり好ましく
は2〜3等量である。
(工程III):一般式(4’)で表される化合物の不活
性溶媒溶液に酸を添加し、この混合液を−10℃〜沸点
まで好ましくは0℃〜室温で0.5〜48時間好ましく
は1〜18時間攪拌すれば一般式(4)で表される化合
物が得られる。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーE等の炭
化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、
THF、ジエチルエーテル等のエーテル系、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、および水を挙
げることができ、これらの混合溶媒を用いることも可能
である。酸としては、塩化水素、硫酸、などの無機酸お
よびその水溶液、酢酸、クエン酸などの有機酸およびそ
の水溶液が用いられる。酸の使用量は一般式(4’)で
表される化合物の等量以上であればよく、好ましくは2
〜3等量であるが、大過剰用いることも可能である。
(工程IV):一般式(1)で表される化合物の不活性溶
媒溶液に酸を添加し、この混合液を−10℃〜沸点まで
好ましくは0℃〜室温で0.5〜48時間好ましくは1
〜18時間攪拌すれば一般式(5)で表される化合物が
得られる。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーE等の炭化水
素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、TH
F、ジエチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒、および水を挙げるこ
とができ、これらの混合溶媒を用いることも可能であ
る。酸としては、塩化水素、硫酸、などの無機酸および
その水溶液、酢酸、クエン酸などの有機酸およびその水
溶液が用いられる。酸の使用量は一般式(1)で表され
る化合物の等量以上であればよく、好ましくは2〜3等
量であるが、大過剰用いることも可能である。
される化合物を合成することがでいる。一般式(2)で
表される化合物の不活性溶媒溶液に一般式(3)で表わ
される化合物のの不活性溶媒溶液を−100℃〜沸点ま
で好ましくは−78℃〜60℃で滴下し、さらにこの混
合液を−78℃〜60℃で1〜48時間好ましくは4〜
18時間攪拌する。不活性溶媒としてはベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーE等
の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素
系、THF、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙
げることができる。その後、この反応混合液を0℃〜室
温で好ましくは0℃〜5℃で酸の水溶液にあけることに
より、一般式(5)で表される化合物を得ることができ
る。酸としては、塩化水素、硫酸、などの無機酸および
その、酢酸、クエン酸などの有機酸が用いられるが、反
応操作性から塩化水素がこのましい。酸の使用量は一般
式(3)で表される化合物の2等量以上であればよく、
好ましくは3〜5等量であるが、大過剰用いることも可
能である。
(工程V):一般式(5)で表される化合物が得られた
反応溶液に還元剤を添加し、この混合液を−100℃〜
沸点まで好ましくは−78℃〜−30℃で0.5〜48
時間好ましくは1〜18時間攪拌すれば一般式(6)で
表される化合物が得られる。還元剤としては、水素化リ
チウムアルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウム
等の水素化アルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリ
ウム、ソジウムシアノボロヒドリド、K−セレクトライ
ド、L−セレクトライト゛等の水素化ホウ素系還元剤であ
り、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用
量は一般式(1)で表される化合物の1〜5等量であり
好ましくは2〜3等量である。
表わされる化合物は、例えば、グリシン誘導体(a−
1)を原料として以下のようにして合成することが出来
る。
表わし、Ra、Rb,Rc,Rd、R1,nは前記と同
様である。) (a−6)で表わされる化合物を、アルカリ条件下で、
水―トルエン混合溶媒中、相関移動触媒を用いて不斉ア
ルキル化することにより一般式(2)で表わされる化合
物を得ることができる。この時使用する触媒としては例
えば、下記式(以下(S,S)−Aと表記する)で表わ
される化合物を挙げることができる。
び一般式(1’)で表わされる化合物の例を第1表、第
2表に示す。第1表、第2表中、Phはフェニル基を表わ
し、A−1からA−5、B−1からB−6はそれぞれ下
記式を表わす。
明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
ol)とN−メチルモルホリン(2.2ml、20mm
ol)をジクロロメタン50ml中で攪拌し、そこへC
lCO2C2H5(0.95ml、10mmol)を0℃
で加えた。混合液を0℃で15分間攪拌した。粉末の
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.98
g、10mmol)を少しずつ加え、混合液を0℃で3
0分間攪拌し、さらに室温で3時間攪拌した。このよう
にして得られた混合液を水で処理し、ジエチルエーテル
で3回抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水した後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エ
チル=1/1から1/2)で精製し、無色の粘性オイル
状の化合物(2.16g、8.56mmol、収率86
%)を得た。得られた化合物(2.16g、8.56m
mol、86%yield)をメタノール(43ml)
に溶解し、ベンジルオキシカルボニル基部分を10%P
d−C(0.09g)と水素ガスで水素化して脱保護し
た。12時間室温で攪拌後、得られた混合物をセライト
で濾過した。塩酸のメタノール溶液(1M)9.5ml
を0℃で濾液に加え、室温に戻し、20分間攪拌後、エ
バポレーションで揮散性物質を除去し、残渣をジクロロ
メタン43mlに懸濁させた。そこにベンゾフェノンイ
ミン(1.44ml、8.6mmol)を加え、室温で
6時間攪拌した。生成した白い懸濁液をセライトで濾過
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1か
ら1/3)で精製し、表記化合物〔b−2〕を無色の粘
着性オイルとして得た(1.92g、6.8mmol、
収率68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.67-7.65 (2H, m, Ar-
H), 7.49-7.37 (4H, m,Ar-H), 7.33 (2H, t, J = 7.2 H
z, Ar-H), 7.24-7.22 (2H, m, Ar-H), 4.35 (2H, s, NC
H2CO), 3.64 (3H, s, OMe), 3.21 (3H, s, NMe).
塩の代わりにN−ベンジル−O−メチルヒドロキシルア
ミンを用い、また半量のN−メチルモルホリンを用いた
以外は参考例1と同様の方法で、合成を行った。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチ
ル=1.5/1から1/1)で精製し、無色の粘着性オ
イルの表記化合物〔b−3〕を得た(収率79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.68-7.65 (2H, m, Ar-
H), 7.47-7.16 (13H, m, Ar-H), 4.81 (2H, s, NCH2P
h), 4.40 (2H, s, NCH2CO), 3.56 (3H, s, OMe).
と 前記触媒(S,S)−A (4 mg,0.004 mmol, 2 mol
%) のトルエン溶液に、ヨウ化メチル(0.22mmo
l)と50%KOH水溶液(0.65ml)を、アルゴ
ン雰囲気下、0℃で加え、同温度で6時間攪拌した。生
成物を水で蒸留し、ジエチルエーテルで3回抽出した。
抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン/ジエチルエーテル=1.5/1から1/3)で精
製し、無色の粘着性オイルの表記化合物〔b−4〕を得
た(収率97%、96%ee)。光学純度は、HPLC
で決定した(光学カラム:DAICEL Chiralcel-OD-H、移
動相: ヘキサン/エタノール =50/1, 流速:0.
5 mL/min、保持時間 :(D体)20.1分、(L
体)22.3分)。 [a]D 23 = +25.8o (c 1.0, 99.5% EtOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.70-7.65 (2H, m, Ar-
H), 7.49-7.42 (3H, m, Ar-H), 7.38 (1H, tt, J = 7.
2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.33-7.29 (2H, m, Ar-H), 7.21-7.
19 (2H, m, Ar-H), 5.73(1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.
2 Hz, CH2=CH-CH2), 5.06-4.98 (2H, m, CH 2=CH-CH2),
4.41 (1H, t, J = 6.8 Hz, NCHCO), 3.27 (3H, s, OM
e), 3.15 (3H, s,NMe), 2.81 (1H, ddd, J = 13.9, 7.
2, 6.8 Hz, CH2=CH-CH 2), 2.64 (1H, ddd,J = 13.9, 7.
2, 6.8 Hz, CH2=CH-CH 2).
た以外は参考例3と同様にして合成し、無色の粘着性オ
イル状の表記化合物〔b−5〕を得た(収率64%、9
0%ee)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.65 (2H, d, J = 7.6 H
z, Ar-H), 7.50-7.43 (3H, m, Ar-H), 7.37 (1H, t, J=
7.6 Hz, Ar-H), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.
22-7.19 (2H, m, Ar-H), 4.43 (1H, q, J = 6.8 Hz, NC
HCO), 3.34 (3H, s, NCH3), 3.17 (3H, s, NOCH 3), 1.3
7 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH3); IR(KBr) :3059, 2997, 2976, 2932, 1665, 1611, 157
4, 1491, 1447, 1387, 1375, 1315,1281, 1267, 1200,
1180, 1096, 1045, 986, 949, 928, 789, 772, 720, 70
0 cm -1.
わりに、参考例2で合成した化合物〔b−3〕を用いた
以外は、参考例3と同様の方法で合成し、無色の粘着性
オイルの表記化合物〔b−6〕を定量的に得た(97%
ee)。光学純度は、HPLCで決定した(光学カラ
ム:DAICEL Chiralcel-OD-H、移動相: ヘキサン/エタ
ノール =50/1, 流速:0.5 mL/min、保持時
間:(D体)21.6分、(L体)24.8分)。 [a]D 23 = +23.4o (c 1.0, 99.5% EtOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.65-7.62 (2H, m, Ar-
H), 7.46-7.36 (4H, m, Ar-H), 7.34-7.25 (7H, m, Ar-
H), 7.19-7.16 (2H, m, Ar-H), 5.74 (1H, ddt, J = 1
7.2, 10.0, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2), 5.05-4.97 (2H, m,
CH 2=CH-CH2), 4.79 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH2Ph),4.74
(1H, d, J = 15.4 Hz, CH2Ph), 4.40 (1H, t, J = 6.8
Hz, NCHCO), 3.17(4H, s, OMe), 2.82 (1H, ddd, J =
13.6, 6.8, 6.8 Hz, CH2=CH-CH 2), 2.48 (1H, ddd, J =
13.6, 6.8, 6.8 Hz, CH2=CH-CH 2).
97.2% ee)の THF溶液3mlにフェニルマグネシウムブ
ロマイドのジエチルエーテル溶液 (0.87M 、1.1
ml、0.99 mmol)を、0℃、アルゴン雰囲気下で
加え、同温度で20分間攪拌した。生成した薄茶色の溶
液を冷水にあけて、混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
た後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン/ジエチルエーテル=6
/1から4/1)で冷却しながら精製し、無色のオイル
として表記化合物〔c−1〕を得た (171 mg,
0.506 mmol, 収率84% , 96.5%ee)。光学
純度は、HPLCで決定した〔光学カラム:DAICEL Chi
ralcel-OD-H、移動相: ヘキサン/イソプロパノール=
200/1, 流速:0.5 mL/min、保持時間 :2
0.3分 (S体)、26.3分(R体)〕。 [a]D 21 = +23.4o (c 1.0, 99.5% EtOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.87-7.84 (2H, m, Ar-
H), 7.67-7.64 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, tt, J = 7.
4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.45-7.36 (6H, m, Ar-H), 7.32 (2
H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.12-7.08 (2H, m, A
r-H), 5.74 (1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.3 Hz,CH2=CH
-CH2), 5.05-4.99 (2H, m, CH 2=CH-CH2), 4.87 (1H, d
d, J = 7.3, 5.8Hz, NCHCO), 2.83-2.69 (2H, m, CH2=C
H-CH 2).
の THF溶液(2.6 mL) を L−セレクトライドのTHF溶
液(1.0M、1.1ml、1.1mmol) に−78
℃で加えた。同温度で、1時間攪拌後、生成物を冷却し
た飽和塩化アンモニウム水溶液にあけた。ジエチルエー
テルで3回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水した後、濃縮した。 粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/
ジクロロメタン=1/1)で冷却しながら精製し、無色
のオイルとして表記化合物〔c−2〕を得た (152
mg, 0.446 mmol, 収率85% )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.75-7.72 (2H, m, Ar-
H), 7.61-7.59 (2H, m, Ar-H), 7.39-7.22 (9H, m, Ar-
H), 7.17-7.15 (2H, m, Ar-H), 5.83 (1H, ddt, J = 1
7.1, 10.2, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2), 5.11 (1H, dd, J =
17.1, 1.6 Hz, cis-CH 2=CH-CH2), 5.06 (1H, dd, J= 1
0.2, 1.6 Hz, trans-CH 2=CH-CH2), 4.53 (1H, d, J =
8.4 Hz, CHPh), 3.18(1H, ddd, J = 8.4, 8.0, 4.4 Hz,
Ph2C=NCH), 2.61 (1H, s, OH), 2.41-2.33(1H, m, CH2
=CH-CH 2), 2.20 (1H, ddd, J = 14.8, 8.0, 6.8 Hz, CH
2=CH-CH 2).
のTHF溶液4ml に10%クエン酸4mlを加え室
温で10時間攪拌し、表記化合物〔c−3〕を得た。物
性値を分析するために、〔c−3〕を以下の方法で〔c
−3’〕に誘導し、〔c−3’〕の物性値を測定した。
ベンジルクロライド (36 ml, 0.31 mmol) と
炭酸水素ナトリウム過剰量を、上記生成物に0℃で徐々
に加えた。室温で4時間攪拌した後、生成した混合物を
水で蒸留し、ジエチルエーテルで3回抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1から1/
1)で精製し、無色結晶の誘導体〔c−3’〕を得た
(49.1mg、0.175mmol、収率85%、9
7%ee、99%de)。 [a]D 20 = -56.4o (c 1.0, 99.5% EtOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.69-7.67 (2H, m, Ar-
H), 7.49 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.42-7.2
4(7H, m, Ar-H), 6.42 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH), 5.86
(1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.4 Hz, CH2=CH-CH2), 5.
19-5.12 (2H, CH 2=CH-CH2), 4.87 (1H, dd, J =4.6, 4.
6 Hz, CHPh), 4.33 (1H, dtd, J = 7.6, 7.4, 4.6 Hz,
NCH), 3.55 (1H,br, OH), 2.49 (1H, dt, J = 14.0, 7.
4 Hz, CH2=CH-CH 2), 2.35 (1H, dt, J =14.0, 7.4 Hz,
CH2=CH-CH 2).
97% ee) のTHF溶液 0.61 mlをフェニルマグネシウム
ブロマイドのジエチルエーテル溶液 (0.90 M 、0.22 m
l、0.20 mmol)に、0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。
生成した薄茶色の溶液を同じ温度で20分間攪拌した
後、冷却した1N塩酸に直ちに加えて、室温に戻した。
20分攪拌後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノ
ール1.2mlに溶解し、NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)を
0℃で加え室温で2時間攪拌し、表記化合物〔c−5〕
を得た。物性値を分析するために、〔c−5〕を以下の
方法で〔c−5’〕に誘導し、〔c−5’〕の物性値を
測定した。ベンジルクロライド (43 ml, 0.37 mmol)
と 炭酸水素ナトリウム過剰量を、化合物〔c−5〕を
含む混合生成物に0℃で加えた。室温で3時間攪拌した
後、混合物を水で蒸留し、ジエチルエーテルで3回抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1.5
/1から1/1)で精製し、無色結晶の誘導体〔c−
5’〕を得た (32.1 mg, 0.114 mmol, 90% yield, 97%
ee, 97% de)。光学純度は、HPLCで決定した(光学
カラム:DAICEL Chiralcel-OD-H、移動相: ヘキサン/
イソプロパノール=10/1, 流速:0.5 mL/min、
保持時間 :24.6 min (1S,2R), 29.5 min (1S,2S), 38.
6 min (1R,2S) and 42.2 min(1R,2R))。 [a]D 22 = -39.9o (c 1.0, 99.5% EtOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.73-7.70 (2H, m, Ar-
H), 7.51 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.43-7.3
3 (6H, m, Ar-H), 7.29 (1H, tt, J = 6.8, 1.8 Hz, Ar
-H), 6.20 (1H, d, J =7.8 Hz, NH), 5.77 (1H, dddd,
J = 16.7, 10.5, 8.2, 6.0 Hz, CH2=CH-CH2),5.10-5.02
(3H, m, CH 2=CH-CH2 and CHPh), 4.50 (1H, dddd, J =
9.7, 7.8, 4.8, 3.2 Hz, CHNHBz), 3.89 (1H, s, OH),
2.37-2.31 (1H, m, CH2=CH-CH 2), 2.21 (1H, ddd, J =
14.7, 9.7, 8.2 Hz, CH2=CH-CH 2).
%ee)のTHF(1ml)溶液に、パラクロロフェニルマグネシ
ウムブロマイドの0.89Mエーテル溶液(0.36ml、0.32mmo
l)を0℃アルゴン雰囲気下で加え、同温度で20分間撹
拌した。淡黄色化した反応溶液を氷冷した1N塩酸(3m
l)にすばやくあけ、この混合溶液を20分間で撹拌し
ながら室温にした。溶媒を減圧留去し、残滓をTHF(2ml)
に懸濁し、表記化合物〔c−6〕を得た。物性値を分析
するために、〔c−6〕を以下の方法で〔c−6’〕に
誘導し、〔c−6’〕の物性値を測定した。化合物〔c
−5〕を含む混合生成物に、Boc2O(138μl、0.60mmo
l)と粉体のまま重曹(過剰量)を0℃で添加して3時
間撹拌した。反応溶液を濃縮し残滓をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜
3:1)、無色結晶の〔c−6’〕を得た(55.3mg、0.
188mmol、収率94%)。 [a]D 22 = -23.2o (c 1.0, 99.5% EtOH);1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.92 (2H, d, J =8.4 Hz,
p-Cl-Ph), 7.47 (2H, d, J =8.4 Hz, p-Cl-Ph), 5.48
(1H, br d, J = 6.8 Hz, NH), 5.24 (1H, dq, J = 6.8,
7.2 Hz, NCHCO), 1.45 (9H, s, t-Bu), 1.39 (3H, d,
J = 7.2 Hz, CH3).
体として有用な光学活性アミノアルコール類やアミノケ
トン類を高選択的、高収率かつ工業的に有利に製造する
ことができる。
Claims (6)
- 【請求項1】一般式(2) 【化1】 〔式中、Ra,Rbはそれぞれ独立して、水素原子、置
換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基、置
換基を有していても良いアリール基、置換基を有してい
ても良いアラルキル基を示し、RaとRbは一緒になっ
て環を形成してもよい。Rc,Rdはそれぞれ独立し
て、水素原子、置換基を有していても良い炭素数1〜6
のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、
置換基を有していても良いアラルキル基を示し、Rcと
Rdは一緒になって環を形成してもよい。R1は置換基
を有していても良い炭素数1〜20のアルキル基、置換
基を有していても良い炭素数2〜20のアルケニル基、
置換基を有していても良い炭素数2〜20のアルキニル
基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
していても良いアラルキル基を示し、*は不斉炭素であ
ることを示し、nは0または1、2の整数を示す。〕で
表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式
(3) R2−X (3) 〔式中、R2は置換基を有していても良い炭素数1〜2
0のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数2〜
20のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数
2〜20のアルキニル基、置換基を有していても良いア
リール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示
し、Xは臭化マグネシウム基、塩化マグネシウム基、リ
チウム原子を示す。〕で表される有機金属化合物を反応
させることを特徴とする、一般式(1) 【化2】 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は前記と同じ意味
を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体
の製造方法。 - 【請求項2】一般式(1) 【化3】 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は請求項1記載の
ものと同じ意味を示す。〕で表されるα−アミノケトン
誘導体を還元することを特徴とする、一般式(4’) 【化4】 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は請求項1記載の
ものと同じ意味を示し、*'は*の炭素とシン立体配置
の関係である不斉炭素であることを示す。〕で表される
シン立体配置の光学活性β−アミノアルコール誘導体の
製造方法。 - 【請求項3】一般式(2) 【化5】 〔式中、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、nは請求項1
と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノア
ミド誘導体に、一般式(3) R2−X (3) 〔式中、R2、Xは請求項1と同じ意味を示す。〕で表
される有機金属化合物を反応させて、一般式(1) 【化6】 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は請求項1と同じ
意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘
導体を得る工程(工程I)と、一般式(1)で表される
α−アミノケトン誘導体を還元して、一般式(4’) 【化7】 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は請求項1と同じ
意味を示し、*'は不斉炭素であることを示す。〕で表
されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール誘
導体を得る工程(工程II)と、一般式(4’)で表わさ
れる光学活性β−アミノアルコール誘導体のアミノ基の
保護基を脱保護する工程(工程III)からなることを特
徴とする一般式(4) 【化8】 〔式中、R1、R2、*、*'は請求項1と同じ意味を
示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノ
アルコール類の製造方法。 - 【請求項4】一般式(2) 【化9】 〔式中、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、nは請求項1
と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノア
ミド誘導体に、一般式(3) R2−X (3) 〔式中、R2、Xは請求項1と同じ意味を示す。〕で表
される有機金属化合物を反応させて、一般式(1) 【化10】 〔式中、Ra、Rb、R1,R2、*は請求項1と同じ
意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘
導体を得る工程(工程I)と、一般式(1)で表される
α−アミノケトン誘導体のアミノ基を脱保護して一般式
(5) 【化11】 〔式中、R1,R2,*は請求項1と同じ意味を示
す。〕で表される光学活性α−アミノケトン類を得る工
程(工程(IV)と、一般式(5)で表わされる化合物を
還元する工程(工程V)からなる一般式(6) 【化12】 〔式中、R1、R2、*は請求項1と同じ意味を示し、
*"は不斉炭素であることを示す。〕で表されるアンチ
立体配置の光学活性β−アミノアルコール類の製造方
法。 - 【請求項5】一般式(2) 【化13】 〔式中、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、nは請求項1
と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノア
ミド誘導体。 - 【請求項6】一般式(1’) 【化14】 〔式中、Ra、Rb、R1、R2、*は請求項1記載の
ものと同じ意味を示す。R2’は置換基を有していても
良い炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有していて
も良い炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有して
いても良い炭素数2〜20のアルキニル基、置換基を有
していても良いアリール基、置換基を有していても良い
アラルキル基(ただし、クロロメチル基、ブロモメチル
基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、及び下記式 【化15】 で表わされる基を除く。)を示す。〕で表される光学活
性α−アミノケトン誘導体。
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JP2005232103A (ja) * | 2004-02-20 | 2005-09-02 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なビシナルジアミンおよびその製造方法 |
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- 2002-03-08 JP JP2002063906A patent/JP4208174B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JP2005232103A (ja) * | 2004-02-20 | 2005-09-02 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なビシナルジアミンおよびその製造方法 |
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