CN103739512A

CN103739512A - 一种制备(s)-阿替洛尔的方法

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Publication number: CN103739512A
Application number: CN201410035858.1A
Authority: CN
Inventors: 卢定强; 夏芙洁; 孙生柏; 王�琦; 凌岫泉
Original assignee: Nanjing Tech University
Current assignee: Nanjing Tech University
Priority date: 2014-01-24
Filing date: 2014-01-24
Publication date: 2014-04-23

Abstract

本发明提出了一种制备(S)-阿替洛尔的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：（1）使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，以便获得(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺；以及（2）将步骤（1）中所得到的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与二甲胺反应，以便获得(S)-阿替洛尔。由此，能够有效地制备(S)-阿替洛尔。

Description

一种制备(S)-阿替洛尔的方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种(S)-阿替洛尔的制备方法，特别涉及一种以对羟基苯乙酰胺和(R)-环氧氯丙烷为原料生产(S)-阿替洛尔的方法。

背景技术

阿替洛尔(Atenolol)化学名称为4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺，其化学结构式如下：

阿替洛尔品为长效、选择性β₁-肾上腺素受体阻滞剂，是目前应用的β-受体阻滞剂中选择性最高者之一。其心脏选择性作用明显强于美托洛尔，而对血管及支气管平滑肌的β₂-受体抑制较弱，无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。

阿替洛尔于20世纪70年代初期由英国帝国化学公司创制，商品名“Tenormin”，临床上主要用于各种原因所致的中、轻度高血压病，包括老年高血压和妇女妊娠期高血压，并适用于缺血性心脏病的治疗，包括不稳定型心绞痛，尤其适用于治疗稳定型心绞痛。亦可用于防治室上性心动过速、持续性阵发性反复发作性室上性心动过速及室性心律失常，也可降低冠脉术后室上性心律失常和房颤发生率，对青光眼也有效。

阿替洛尔在抗高血压药品强手如林的形势下，另辟蹊径，被研制成多种复方制剂，其疗效更加显著，并在临床上有更广泛的适应症，副作用减少。1991年8月，阿斯利康研制的复方制剂（阿替洛尔+氯噻酮）获FDA批准投放市场，并先后在加拿大、澳大利亚等国上市。其2000年世界性销售额为4.71亿美元，增长7.5％，至2005年，其排名又上升至第101位，销售额增长7.3％。目前国内有山东益康药业有限公司研制了阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成的一种复方阿替洛尔缓释片，北京双鹤药业有限公司发明了一种阿替洛尔与氨氯地平的复方双层片剂等。

现代药理表明，在阿替洛尔的两个对映体中，(S)-阿替洛尔在降血压活性和生物利用度等药效方面大于其对映体，并且不排除长期服用阿替洛尔后产生的心动过缓、胃肠道症状、疲乏或虚弱等副作用现象是由其R对映体所引起的（Chirality，1994，6：169-174）。以已上市的外消旋体药物为基础，开发药效高、副作用小的单一对映体手性药物，已成为新药创制的热点。2004年，印度Emcure公司上市一种由Emcure研发中心研制的阿替洛尔的纯手性制剂(S)-阿替洛尔片，商品名为“Atpure”，该药在其他国家未上市。从已上市的外消旋阿替洛尔的基础和最新研究趋势来看，研究更强活性和更高安全性的升级产品(S)-阿替洛尔，有广阔的市场前景。

目前报道的关于外消旋阿替洛尔及手性对映体的合成路线主要有五条，分别如下。

合成路线1：

1982年，Erhardt P报道以对羟基苯乙酰胺（化合物1）为原料，经过两步成醚、取代反应生成4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺（化合物3，阿替洛尔）。在六氢吡啶为溶剂，将对羟基苯乙酰胺与环氧氯丙烷在加热条件下，反应生成中间产物4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯丙酰胺（化合物2）。化合物2和异丙胺在醇溶剂中加热回流反应结束后减压蒸馏，将混合物在盐酸及氯仿间分配，将酸性水层分离出来，再用碳酸钠调节pH呈碱性，用氯仿提取。合并提取液，减压蒸馏浓缩，固体物用乙酸乙酯重结晶，即得阿替洛尔。该方法后处理较繁琐，有待进一步简化优化（Journal of Medicinal Chemistry,1982,25:1408-1412）。路线如下：

1990年，张建华等以苯乙腈（化合物4）为原料，在常压下依次经过硝化、还原、重氮化-水解、酰胺化、成醚、取代反应这六步反应生成终产物阿替洛尔。此合成路线条件温和，但反应步骤过多导致总收率不高，仅有14.59％。（北京医药,1990,2:39-41）

合成路线2

1996年，崔艳霞等以对羟基苯乙酰胺（化合物1）为起始原料，水为溶剂，先后加入环氧氯丙烷和氢氧化钠进行缩合；然后用水作溶媒进行胺化得到最终产物阿替洛尔。1998年胥波等对此合成方法进行了改进，在环氧物和终产物制备两个过程中优化了环氧氯丙烷用量问题及反应的温度控制，并对终产物酸碱精制。(广西化工,1999,28(2):9-10)合成路线如下：

合成路线3

1998年，Akisanya J等以苯酚（化合物8）为原料，与甲醛反应生成4-羟甲基苯酚（化合物9）后，通过两条相关联的合成路线最终都生成终产物阿替洛尔。反应分两条步骤进行，中间产物增多，相应的杂质增多，为后续的纯化带来很大的不便（Organic Process Research&Development,1998,5:234-246.）。具体合成路线如下：

合成路线4：

2005年，D Subhas Bose等以羟基苯乙酰胺（化合物1）与5-氯甲基-3-异丙基-2-苯基噁唑烷（化合物13）为原料，在金属钠的作用下发生亲核取代反应生成中间产物2-[4-[(2-苯基-3-异丙基-5-噁唑)甲氧基]-苯基]乙酰胺（化合物14），再在乙酸的作用下中间产物的噁唑环进行开环，生成终产物阿替洛尔。但是，使用金属钠反应时要求溶剂作绝对无水，且试剂昂贵，生产成本较高，不适合大规模工业化生产（Bioorganic&medicinal chemistry,2005:7(2):78-84.）。

合成路线5：

1991年，EP0435068介绍了一种以R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯为手性试剂制备(S)-阿替洛尔的合成方法。以氟化铯作催化剂，经缩合、胺化反应得终产物。该反应步骤简单，但原料和催化剂价格均比较昂贵，且DMF毒性较大，不适合工业生产。专利WO9110642，对手性试剂制备(S)-阿替洛尔作了改进，仍然存在，原料昂贵，产率不高等不适合工业生产。

总的来说合成路线2步骤较少，操作简便，易操作，最有利于外消旋阿替洛尔工业化生产。目前暂没有适合大规模生产的(S)-阿替洛尔方法。且现有技术中从化合物1向化合物2反应的这一步会伴随水产生，会使得产物（化合物2）环氧环在碱性环境下发生水解反应，同时还抑制反应的正向进行，降低了化合物3的得率。因此，如何有效地除去反应过程中产生的水，成为了进一步提高反应收率，降低生产成本的必要手段。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题至少之一，由此，本发明提出了一种制备(S)-阿替洛尔的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：（1）使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，以便获得(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺；以及（2）将步骤（1）中所得到的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与二甲胺反应，以便获得(S)-阿替洛尔。由此，能够有效地制备(S)-阿替洛尔。

根据本发明的一个实施例，可以在步骤（1）中，在存在催化剂时，使所述羟基苯乙酰胺与所述(R)-环氧氯丙烷反应，其中，所述催化剂为选自氢化钠、氢氧化钠和碳酸钾的至少一种。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，可以在步骤（1）中，所述对羟基苯乙酰胺、所述(R)-环氧氯丙烷以及所述催化剂的摩尔比例为1：（1～6）：（1～3）。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，可以在步骤（1）中，在30～70℃的温度下，使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应5～8小时。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，可以在步骤（2）中，所述(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与所述二甲胺的摩尔比为1:（1～5）。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，可以在步骤（2）中，所述(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与所述二甲胺在30～45摄氏度下反应4～10小时。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，可以在第一反应器中使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，其中，所述第一反应器包括：第一反应器本体，所述第一反应器本体内限定出第一反应空间用于使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，并且所述第一反应器本体上设置有第一反应器本体第一进料口、第一反应器本体第二进料口和第一反应器本体排料口；搅拌装置，所述搅拌装置设置在所述第一反应器本体上；除水装置，所述除水装置设置有进液口和出液口，其中，所述进液口与所述第一反应器本体排料口相连，所述出液口与所述第一反应器本体第二进料口相连，并且所述除水装置中设置有除水剂；原料储罐，所述原料储罐与所述反应器本体第一进料口相连；出料管路，所述出料管路与所述第一反应器本体排料口相连；第一泵，所述第一泵分别与所述原料储罐和所述第一进料口相连；第二泵，所述第二泵分别与所述第一反应器本体排料口和所述除水装置相连；第一阀，所述第一阀设置在所述第一反应器本体排料口和所述除水装置之间；以及第二阀，所述第二阀设置在所述出料管路上。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，步骤（1）进一步包括：（a）启动所述第一泵，将含有预定摩尔比例的对羟基苯乙酰胺、(R)-环氧氯丙烷和催化剂的原料混合物从所述原料储罐，泵入所述第一反应空间中；（b）将所述第一反应空间中的温度加热至预定温度，并且启动所述搅拌装置，进行搅拌；以及（c）启动所述第一阀和所述第二泵，在整个反应进行过程中，将所述反应空间中的混合物泵入所述除水装置中进行循环除水，并将经过除水的混合物再回流入所述反应空间中继续反应。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，所述除水装置可以是单支装填除水剂填料的填料柱，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱并联组合，其中，所述除水剂可以是分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁；以及所述第二泵将所述混合物泵入除水装置的流速可以为每小时反应体系中对羟基苯乙酰胺初始摩尔量的0.2～1.2倍摩尔量。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

根据本发明的一个实施例，可以在步骤（1）之后，在步骤（2）之前，包括对(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺进行纯化的步骤，在步骤（2）之后，包括对(S)-阿替洛尔进行纯化的步骤，其中，对(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺进行纯化包括：对步骤（1）中所得到的产物混合物进行蒸除多余的(R)-环氧氯丙烷，并将剩余物在甲醇、乙醇、异丙醇溶剂溶解、重结晶、水洗、干燥得到经过纯化的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺，对(S)-阿替洛尔进行纯化包括将步骤（2）中所得到的产物混合物进行减压蒸除溶剂，得到(S)-阿替洛尔粗品，并将所述(S)-阿替洛尔粗品经重结晶、水洗、干燥后得到(S)-阿替洛尔纯品。以便进一步提高制备(S)-阿替洛尔的效率。

由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一种由对羟基苯乙酰胺为原料，与(R)-环氧氯丙烷经烷基化反应生成(S)-阿替洛尔，反应路线如下：

反应过程中产生的水可以有效被除去，降低(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺的损失，实现低能耗、高效、快捷的生产，得到第一步产物的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺转化率大于95%，最终(S)-阿替洛尔的收率大于85%，反应底物的利用率明显提高。

由此，根据本发明的一个实施例，其技术方案是：将按摩尔配比混合的对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷和催化剂碱泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应进行过程中将反应料液以一定流速泵入装填除水剂的外循环除水系统中进行循环除水，反应液进而回流入反应釜中继续反应。反应结束后，蒸除多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物在甲醇、乙醇、异丙醇溶剂重结晶得(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺。再将(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与二甲胺按摩尔配比投入反应釜中，加入溶剂，加热至反应温度，强烈搅拌。结束后，减压蒸出溶剂，重结晶得到(S)-阿替洛尔。

本发明所提出的(S)-阿替洛尔生产方法有益效果在于：

（1）根据本发明的一个实施例，本发明的装填除水剂填料的外循环除水系统，不仅除水剂价格低廉，更换、再生方便，而且由于不会将除水剂引入反应体系，因此通过本方法获得的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺经过简单的重结晶纯化就可直接进行后续反应制备(S)-阿替洛尔，产品绿色环保，可广泛应用于精细化学品和化工原料等的行业中。

（2）根据本发明的一个实施例，本发明设计的装填除水剂的外循环除水系统，可以根据反应器的生产能力任意设计除水柱的尺寸、数量和组合方式，并选择不同的除水剂，以满足连续、高效地除去反应体系生成的水的要求。

（3）根据本发明的一个实施例，本发明由于及时高效地除去了水，有效地抑制了第一步反应产物(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺在碱作用下开环水解反应，提高了产品收率。且所用的反应试剂毒性小，极利于工业化生产。

附图说明

图1为根据本发明一个实施例的反应器的结构示意图。

图中的标记为：1-原料储罐；2-泵；3-反应釜；4-机械搅拌装置；5-外循环除水系统；6-出料控制阀。

具体实施方式

实施例1（第一步反应的一般方法）

按照如下反应路线进行合成反应：

在该实施例中，利用图1所示的反应器进行第一步反应。在原料储罐1中将对羟基苯乙酰胺（化合物1）、(R)-环氧氯丙烷和催化剂碱按照摩尔比配制好备用。反应前，通过泵2将原料储罐1中的配比好的反应原料泵入含有溶剂的反应釜3中，加热并打开机械搅拌装置4搅拌开始反应，反应进行过程中，打开右侧出料控制阀6，将反应料液用另一个泵2匀速泵入外循环除水系统5中进行循环除水后，反应料液再回流入反应釜3中继续反应；反应结束后冷却物料并通过左侧产物出料控制阀6放出物料，过滤除去沉淀；滤液减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用醇类溶解、重结晶，水洗、干燥后减压蒸馏，得到白色物质即(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺（化合物S-2）的粗品；

实施例2

本实施例的技术方案同实施例1，其参数条件和反应结果如下。

本实施例的外循环除水系统为单支装填除水剂的除水柱，除水柱的尺寸为1m×内径0.12m，除水剂的装填率为80%。

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法为：Autech prevail C₁₈(250cm×4.6mm×5μm)色谱柱；流动相:甲醇:水=70:30；柱温：30℃；流速：1mL/min；进样量：20μL；UV检测波长：275nm。

将对羟基苯乙酰胺和(R)-环氧氯丙烷以1:1的摩尔比，对羟基苯乙酰胺和催化剂碱以1:1.5的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将5.02kg混合反应底物泵入含有溶剂的反应釜中，溶剂的加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中对羟基苯乙酰胺的初始浓度为2mol/L的量；加热至50℃以400rpm的转速进行强烈搅拌反应液，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中对羟基苯乙酰胺初始摩尔量的0.6倍摩尔量的流量通入装填有分子筛的外循环除水系统再回到反应釜中，反应6h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的溶剂，剩余物经HPLC测定，(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺收率为66.17%。

实施例3

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例2相同。

将对羟基苯乙酰胺和(R)-环氧氯丙烷以1:3的摩尔比，对羟基苯乙酰胺和催化剂碱以1:1.5的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将8.08kg混合反应底物泵入含有溶剂的反应釜中，溶剂的加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中对羟基苯乙酰胺的初始浓度为2mol/L的量；加热至60℃以400rpm的转速进行强烈搅拌反应液，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中对羟基苯乙酰胺初始摩尔量的1.0倍摩尔量的流量通入装填有无水氯化钙的外循环除水系统再回到反应釜中，反应6h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的溶剂，剩余物经HPLC测定，(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺收率为82.76%。

实施例4

将对羟基苯乙酰胺和(R)-环氧氯丙烷以1:4的摩尔比，对羟基苯乙酰胺和催化剂碱以1:1.5的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将9.61kg混合反应底物泵入含有溶剂的反应釜中，溶剂的加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中对羟基苯乙酰胺的初始浓度为2mol/L的量；加热至70℃以400rpm的转速进行强烈搅拌反应液，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中对羟基苯乙酰胺初始摩尔量的1.2倍摩尔量的流量通入装填有无水硫酸钠外循环除水系统再回到反应釜中，反应6h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的溶剂，剩余物经HPLC测定，(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺收率为95.11%。

实施例5

将(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与异丙胺按1：1的摩尔配比混合物1.29kg投入反应釜中，加入异丙醇溶解，加热至38℃强烈搅拌反应，反应时间5h，减压蒸除溶剂，水重结晶既得(S)-阿替洛尔，经HPLC测定，(S)-阿替洛尔的收率为89.1%，e.e.%为99.0%。

反应底物及产物的HPLC定量检测方法为色谱柱：Chiralpak OD-H(250mm×4.6mm×5μm，LTD，日本)；流动相：正己烷：异丙醇：三乙胺=80:20:0.4（V/V/V）；柱温：30℃；流速：1.0mL/min，进样量：20μL，紫外检测波长：λ=275nm。

实施例6

将(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与异丙胺按1：3的摩尔配比混合物1.86kg投入反应釜中，加入异丙醇溶解，加热至38℃强烈搅拌反应，反应时间7h，减压蒸除溶剂，水重结晶既得(S)-阿替洛尔，经HPLC测定，(S)-阿替洛尔的收率为91.1%，e.e.%为99.5%。

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例5相同。

实施例7

将(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与异丙胺按1：5的摩尔配比混合物2.41kg投入反应釜中，加入异丙醇溶解，加热至40℃强烈搅拌反应，反应时间9h，减压蒸除溶剂，水重结晶既得(S)-阿替洛尔，经HPLC测定，(S)-阿替洛尔的收率为99.2%，e.e.%为99.5%。

实施例8

实施例5-7所述最后得到的残余物用乙酸乙酯溶解，水洗，分取滤液有机层干燥后减压蒸馏，得到白色固体物质即为(S)-阿替洛尔纯品结晶。

实施例9

(S)-阿替洛尔纯品：¹H-NMR（400HZ,，CDCl₃）：6.80-7.36（6H，dd，s，Ph-H，CO-NH₂），4.93（1H，s，NH），3.90（3H，m，CH₂-O，CH-(OH）），3.27（2H，s，CH₂-Ph），2.69（2H，m，CH₂-N），2.50（1H，m，CH(CH₃)-），0.96（6H，dd，s，2×CH₃）。

Claims

1.一种制备(S)-阿替洛尔的方法，其特征在于，包括：

（1）使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，以便获得(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺；以及

（2）将步骤（1）中所得到的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与二甲胺反应，以便获得(S)-阿替洛尔。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，在存在催化剂时，使所述羟基苯乙酰胺与所述(R)-环氧氯丙烷反应，其中，所述催化剂为选自氢化钠、氢氧化钠和碳酸钾的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述对羟基苯乙酰胺、所述(R)-环氧氯丙烷以及所述催化剂的摩尔比例为1：（1~6）：（1~3）。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，在30～70℃的温度下，使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应5~8小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与所述二甲胺的摩尔比为1: （1~5）。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺与所述二甲胺在30~45摄氏度下反应4~10小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一反应器中使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，其中，所述第一反应器包括：

第一反应器本体，所述第一反应器本体内限定出第一反应空间用于使对羟基苯乙酰胺与(R)-环氧氯丙烷反应，并且所述第一反应器本体上设置有第一反应器本体第一进料口、第一反应器本体第二进料口和第一反应器本体排料口；

搅拌装置，所述搅拌装置设置在所述第一反应器本体上；

除水装置，所述除水装置设置有进液口和出液口，其中，所述进液口与所述第一反应器本体排料口相连，所述出液口与所述第一反应器本体第二进料口相连，并且所述除水装置中设置有除水剂；

原料储罐，所述原料储罐与所述反应器本体第一进料口相连；

出料管路，所述出料管路与所述第一反应器本体排料口相连；

第一泵，所述第一泵分别与所述原料储罐和所述第一进料口相连；

第二泵，所述第二泵分别与所述第一反应器本体排料口和所述除水装置相连；

第一阀，所述第一阀设置在所述第一反应器本体排料口和所述除水装置之间；以及

第二阀，所述第二阀设置在所述出料管路上。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（1）进一步包括：

（a）启动所述第一泵，将含有预定摩尔比例的对羟基苯乙酰胺、(R)-环氧氯丙烷和催化剂的原料混合物从所述原料储罐，泵入所述第一反应空间中；

（b）将所述第一反应空间中的温度加热至预定温度，并且启动所述搅拌装置，进行搅拌；以及

（c）启动所述第一阀和所述第二泵，在整个反应进行过程中，将所述反应空间中的混合物泵入所述除水装置中进行循环除水，并将经过除水的混合物再回流入所述反应空间中继续反应。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述除水装置是单支装填除水剂填料的填料柱，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱并联组合，

其中，

所述除水剂是分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁；以及

所述第二泵将所述混合物泵入除水装置的流速为每小时反应体系中对羟基苯乙酰胺初始摩尔量的0.2～1.2倍摩尔量。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）之后，在步骤（2）之前，包括对(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺进行纯化的步骤，

在步骤（2）之后，包括对(S)-阿替洛尔进行纯化的步骤，

其中，

对(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺进行纯化包括：

对步骤（1）中所得到的产物混合物进行蒸除多余的(R)-环氧氯丙烷，并将剩余物在甲醇、乙醇、异丙醇溶剂溶解、重结晶、水洗、干燥得到经过纯化的(S)-4-[(2-环氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺，

对(S)-阿替洛尔进行纯化包括将步骤（2）中所得到的产物混合物进行减压蒸除溶剂，得到(S)-阿替洛尔粗品，并将所述(S)-阿替洛尔粗品经重结晶、水洗、干燥后得到(S)-阿替洛尔纯品。