CN102295569B

CN102295569B - 一种制备(s)-琥珀酸美托洛尔的方法

Info

Publication number: CN102295569B
Application number: CN201110184232.3A
Authority: CN
Inventors: 卢定强; 赵娴; 凌岫泉; 吴永平; 欧阳平凯; 江鸿
Original assignee: Nanjing Tech University
Current assignee: SHANDONG CHUANGXIN PHARMACEUTIAL RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2011-07-04
Filing date: 2011-07-04
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2031-07-04
Also published as: CN102295569A

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法。将4-羟基苯乙基甲醚、(R)-环氧氯丙烷泵入反应釜中，反应过程中将反应料液泵入装填除水剂的外循环除水系统中循环除水，制得的(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺反应得到(S)-美托洛尔碱基；将(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸混合，即得(S)-琥珀酸美托洛尔。在第一步反应过程通过外循环除水装置使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷的损失，实现低能耗、简单、快捷地生产，得到第一步产物(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷的转化率大于90%，最终(S)-琥珀酸美托洛尔的收率大于75%，反应底物利用率明显提高。

Description

一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法，特别涉及一种以4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷为起始原料生产(S)-琥珀酸美托洛尔的方法。

背景技术

美托洛尔（Metoprolol）的化学名称为1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇。其化学结构式如下：

Figure 2011101842323100002DEST_PATH_IMAGE001

美托洛尔是全球首个选择性β₁-肾上腺素能受体阻滞剂，即心脏选择性药物。其在临床上广泛用于高血压和缺血性心脏病、慢性稳定性心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病患者的治疗中。系近年来世界高血压治疗的首选药，也是我国的基本药物。

该药由于1969年在瑞典的Hassle实验室研发成功，自1975年阿斯利康公司以其酒石酸盐形式上市，商品名“倍他乐克”。1991年，国内最早由阿斯利康公司上市酒石酸美托洛尔缓释片。由于酒石酸美托洛尔的溶解性问题，阿斯利康公司又开发了商品名为“Toprol-XL”的琥珀酸美托洛尔缓释片，并于1992年获美国FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。本品目前在全球畅销药排名中位居第86位，2000年世界性销售额为5.77亿美元，年增长率8.7%。目前国内广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，国内尚无琥珀酸美托洛尔原料上市。

现代药理研究表明，(S)-美托洛尔的β-受体阻断作用约为其(R)-对映体的33倍（Journal of the Indian Medical Association, 2008, 106(4): 259-262）。以已上市的外消旋体药物为基础，开发药效高、副作用小的单一对映体手性药物，已经成为新药创制的一个热点。2005年，印度Emcure公司在印度上市了(S)-琥珀酸美托洛尔原料及(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片，商品名为“METPURE-XL”，该药在其他国家尚未上市。从已经上市的外消旋美托洛尔的基础及文献报道，研究具有更强活性和更高安全性的升级产品(S)-琥珀酸美托洛尔，具有广阔的市场前景，同时为进一步提高临床疗效，减少副作用提供了保证。

目前报道的关于外消旋美托洛尔及其手性对映体的合成路线种类繁多，分别列举如下。

合成路线1：

1976年，瑞典的Brändström等人合成了一系列对苯氧基丙醇胺类化合物，其中就包括1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇（美托洛尔）。他们用4-(2-甲氧基乙基)苯酚钠（化合物1）与手性环氧氯丙烷反应生成3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷（化合物2），再与异丙胺反应生成最终美托洛尔（化合物3）（US 3998790；RU 2100341）。1982年，Malguzzi在由化合物2生成化合物3的反应加入FeCl₃等路易斯酸来促进反应进行（EP 0050885）。1988年，Jordan等人在水—甲苯两相体系中以NaOH作为催化剂来催化由化合物1生成化合物2的反应，得到的美托洛尔碱基与L-酒石酸反应，生成美托洛尔酒石酸盐（PL 144036），最终产率为88%。后来Gloria和Ribalta等人又将以该方法最终制得美托洛尔L-酒石酸盐（ES 2011584；EP 0487237；US 5082969），最终收率达到77.7%。到了1998年，Palmer等人在水相体系中以该合成路线进行由化合物1生成化合物2的反应，并最终得到美托洛尔碱基的收率为95%（WO 9822426；CN 1237958；US 6252113；Archives of Pharmacal Research, 2000, 23(3): 226-229；European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2000, 11: 141-155）。2007年，Aguilar等人又对以该方法制得的美托洛尔碱基与琥珀酸反应，生成美托洛尔琥珀酸盐（WO 2007141593；郑州大学学报(理学版), 2002, 34(4): 82-84；US 20050107635）。2005年，田建文等人在反应中加入相转移催化剂聚乙二醇400来促进由化合物1生成化合物2的反应，取得了一定的效果，最终美托洛尔的最高收率达到84.5%（南昌大学学报(理科版), 2005, 29(6): 529-532；南昌大学学报(工科版), 2006, 28(1): 8-11；CN 101607918）。

合成路线2：

1980年，芬兰的Yhtyma等人以4-(2-卤代乙基)苯酚钠（化合物4）为起始原料利用类似的工艺来合成化合物5，最后利用甲醇钠将化合物6中的卤原子取代为甲氧基，从而获得美托洛尔（化合物3）（NL 7908669；IN 177748）。

合成路线3：

1980年，芬兰的Jarkko等人以3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-丙二醇（化合物7）为原料和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯来合成化合物8，再和异丙胺反应生成最终的美托洛尔（化合物3）（FI 56964；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1998, 199-206）。

合成路线4：

1983年，Yhtyma等人以3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-丙二醇（化合物7）为原料和三乙胺以及氯化亚砜反应生成化合物9，再与异丙胺反应生成美托洛尔（化合物3）（JP 58159446）。

Figure 2011101842323100002DEST_PATH_IMAGE005

合成路线5：

1979年，Soini等人以1-(4-羟苯基)-2-甲氧基乙酮（化合物10）为起始原料先分别与手性环氧氯丙烷和异丙胺反应生成化合物12，再利用硼氢化钠等还原剂将化合物中的酮基还原，最终合成美托洛尔（化合物3）（NL 7902407；FI 58491）。

合成路线6：

1981年，Yhtyma等人同样以1-(4-羟苯基)-2-甲氧基乙酮（化合物10）为起始原料，先用硼氢化钠将酮基还原成羟基（见化合物13），再分别和手性环氧氯丙烷与异丙胺反应生成化合物16，最后再用硼氢化钠将羟基进一步还原成氢，生成美托洛尔（化合物3）（NL 7907207；FI 61869）。

合成路线7：

1981年，Lasse等人以4-(1,2-二甲氧基乙基)苯酚（化合物17）先后与手性环氧氯丙烷和异丙胺反应，生成化合物19，最终再利用氢化剂将其还原成最终的手性美托洛尔（化合物3）（EP 41760；FI 59985）。

合成路线8：

1983年，黄嘉梓等人以2-苯乙醇（化合物20）为原料与硫酸二甲酯在碱催化环境下发生醚化反应生成化合物21，再在硫酸催化下与硝酸发生硝化反应生成化合物22，接着在雷尼镍催化下与氢气发生还原反应生成化合物23，再用亚硝酸对氨基进行重氮化水解反应生成酚羟基即化合物1，化合物1再先后与手性环氧氯丙烷和异丙胺生成手性美托洛尔碱基（化合物3），最后与盐酸发生成盐反应，生成手性美托洛尔盐酸盐（化合物24）（中国医药工业杂志, 1983, (1): 5-6；Biochemical Pharmacology, 1990, 40(7): 1637-1644）。但是该方法由于其工艺路线过长，使得最终的最高产率仅为24%左右。

合成路线9：

1985年，稽耀武等人利用1-甲基-4-硝基苯（化合物25）为原料在碱性条件下与甲醛发生醛醇缩合反应生成化合物26，然后与硫酸二甲酯在碱催化环境下发生醚化反应生成化合物22，接着在雷尼镍催化下与氢气发生还原反应生成化合物23，再用亚硝酸对氨基进行重氮化水解反应生成酚羟基即化合物1，化合物1再先后与手性环氧氯丙烷和异丙胺生成美托洛尔碱基（化合物3），最后与盐酸发生成盐反应，生成美托洛尔盐酸盐（化合物24）（CN 85102267）。2008年，田建文等人直接以化合物23为原料，以此工艺合成了美托洛尔碱基（化合物3），并着重考察了FeCl₃等几种路易斯酸在由化合物2生成化合物3的反应中所产生的作用（化工中间体, 2008, (3): 6-8）。

合成路线10：

1990年，Gurjar等人以苯酚（化合物27）为原料在氯化铝的催化下与2-氯乙酰氯发生取代苯环对位取代反应，生成化合物28；再在甲醇钠的催化下与甲醇发生醚化反应，生成化合物10；接着在钯的催化下，化合物10上的酮基被氢气还原生成化合物1；再在碳酸钾的催化下与3-溴-1-丙烯发生取代反应生成化合物29；然后在四氧化锇催化下与N-甲基吗啉-N-氧化物发生加成反应生成化合物30；再与甲醇钠发生环化反应生成化合物2；最后与异丙胺进行胺化反应生成美托洛尔（化合物3）（Synthetic Communications, 1990, 20(22): 3489-3496）。该工艺路线共需经历七步反应，最终产物的得率非常低。

合成路线11：

2010年，宋光伟等人以4-羟基苯甲醛（化合物31）为原料与氯甲基苯发生取代反应生成化合物32；再与2-氯乙酸乙酯在碱性条件下反应生成化合物33；然后与亚硫酸氢钠反应生成化合物34；接着与硼氢化钾反应生成化合物35；又与硫酸二甲酯在氢化钠的催化下发生醚化反应生成化合物36；随后在钯催化下被氢气还原脱掉苄基生成化合物1；接着先后与手性环氧氯丙烷和异丙胺反应生成手性美托洛尔（化合物3）（中国药物化学杂志, 2010, 20(1): 44-60）。该工艺共需经历八步反应，最终美托洛尔的收率仅为42.8%。

合成路线12：

2008年，纪德华等人以4-(2-羟基乙基)苯酚（化合物37）与(R)-环氧氯丙烷反应生成化合物(S)-38；再与碘甲烷和叔丁醇钠反应生成化合物(R)-39；随后又与异丙胺反应生成(S)-美托洛尔（化合物(S)-3）；最后与酒石酸发生成盐反应生成(S)-美托洛尔酒石酸盐（化合物(S)-40）（现代化工, 2008, 28(11): 58-59）。该工艺是手性的环氧氯丙烷为原料，合成最终的S型的美托洛尔，最终美托洛尔碱基的收率为79.2%。

合成路线13：

1986年，托马斯等人筛选出了珊瑚红诺卡氏菌（Nocardia corallina）、埃氏红球菌（Rhodococcusegui）、玫瑰红分枝杆菌（Mycobacterium rhodochrous）、绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、欧式假单胞菌（Pseudomonas oleovorans）和臭味假单胞菌（Pseudomonas putida）等多种微生物能够将4-(2-甲氧基乙基)苯基烯丙基醚（化合物29）立体选择性地加成为(S)-4-(2-甲氧基乙基)苯基缩水甘油醚（化合物(S)-2）；化合物(S)-2再与异丙胺反应生成(S)-美托洛尔（化合物(S)-3）（CN 86100965）。

合成路线14：

1989年，Keding等人以(R)-3-MCP（化合物41）为原料与异丙胺发生取代反应生成(S)-3-(异丙胺基)-1,2-丙二醇（化合物(S)-42）；再与酰氯反应生成化合物(S)-43；随后在三乙胺的催化下与氯化亚砜反应生成化合物(S)-44；(S)-44又与4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应生成(S)-45；最后在碱催化下生成(S)-美托洛尔（化合物(S)-3）（EP 0339006）。该工艺共需经历五步反应，使得(S)-美托洛尔的得率不高。

合成路线15：

1989年，Shetty等人以4-(2-甲氧基乙基)苯酚（化合物1）为原料与(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基对甲苯磺酸酯（化合物(S)-46）反应生成(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-丙二醇（化合物(S)-7）；(S)-7再与对甲苯磺酰氯，异丙胺以及四氢吡咯反应生成(S)-美托洛尔碱基（化合物(S)-3）（Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1989, 27(10): 1215-1226）。

合成路线16：

2007年，Muthukrishnan等人以4-(2-羟基乙基)苯酚（化合物37）与外消旋环氧氯丙烷反应生成化合物38；化合物38再经(R,R)-Salen Co(

)催化剂不对称拆分得到(S)-38和(R)-47；其中(S)-38再与碘甲烷和叔丁醇钾反应生成化合物(R)-39；随后又与异丙胺反应生成(S)-美托洛尔（化合物(S)-3）（Tetrahedron, 2007, 63: 1872-1876）。虽然该工艺的思路新颖，但由于对中间产物进行立体选择性水解，致使至少一半以上的化合物38损失，从原子经济性上考虑该工艺方法的成本并无市场竞争力。

总的来说现有技术中以工艺路线1的合成步骤为最少，成本最低，最有利于工业放大生产。但是，在该工艺中第一步反应进行的同时会伴随大量的水产生，进而在碱的催化下使得产物化合物2分子中环氧键容易发生开环水解反应，最终降低了化合物2的得率。因此，如何有效地除去反应过程中产生的水，成为了进一步提高反应收率，降低生产成本的必要手段。

发明内容

本发明的技术目的是提供一种由4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷为原料生产(S)-美托洛尔的方法，反应路线如下。使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷的损失，实现低能耗、简单、快捷地生产，得到第一步产物(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷的转化率大于90%，最终(S)-琥珀酸美托洛尔的收率大于75%，反应底物利用率明显提高。

为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：将按摩尔配比混合的4-羟基苯乙基甲醚、(R)-环氧氯丙烷和催化剂碱泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以一定流速泵入装填除水剂的外循环除水系统中进行循环除水，再回流入反应釜中继续反应，直至反应结束。将反应产物蒸除多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物即为(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷。再将(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺按摩尔配比投入至反应釜中，加入溶剂溶解后，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-美托洛尔碱基。将(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸按摩尔配比混合，并在溶剂中加热溶解，冷却析出白色晶体，即得(S)-琥珀酸美托洛尔。

本发明所述的4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷的摩尔配比为1:1～1:6。

本发明所述的4-羟基苯乙基甲醚和催化剂的摩尔配比为1:1～1:3。

本发明所述的催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。

本发明所述的第一步反应温度在30～90℃。

本发明所述的第一步反应时间在1～8 h。

本发明所述的除水剂包括分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。

本发明所述的装填除水剂的外循环系统，其中的外循环系统的是一支装填除水剂的除水柱，或者两支及以上装填除水剂的除水柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂的除水柱并联组合。

本发明所述的反应料液泵入装填除水剂的外循环系统的流量为加入4-羟基苯乙基甲醚摩尔量的0.2～3倍。

本发明所述的(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺的摩尔配比为1:1～1:5。

本发明所述的第二步反应所用的溶剂包括乙醇、丙酮或异丙醇。

本发明所述的第二步反应温度在30～90℃。

本发明所述的第二步反应时间在1～6 h。

本发明所述的第三步成盐反应中(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸的摩尔配比为2:1～5:1。

本发明提出的(S)-琥珀酸美托洛尔生产方法的有益效果在于：

（1）本发明设计的装填除水剂的外循环系统，不仅除水剂价格低廉，更换、再生方便，而且由于不会将除水剂引入反应体系，因此通过本方法获得的(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷经过简单的蒸除溶剂操作就可直接和异丙胺生成(S)-美托洛尔碱基，产品绿色环保，可广泛应用于精细化学品和化工原料等的行业中。

（2）本发明设计的装填除水剂的外循环系统，可以根据反应器的生产能力任意设计除水柱的尺寸、数量和组合方式，并选择不同的除水剂，以满足连续、高效地除去反应体系生成的水的要求。

（3）本发明由于及时高效地除去了水，有效地抑制了第一步反应产物(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷在碱催化下的开环水解反应，提高了产品收率。

附图说明

图1为本发明结构示意图。

图中的标记为：1-原料储罐；2-泵；3-反应釜；4-机械搅拌装置；5-外循环除水系统；6-产物出料控制阀。

具体实施方式

实施例 1

本实施例的外循环除水系统为单支装填除水剂的除水柱，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法为：Alltech Prevail C₁₈（250 mm×0.46 mm×5 μm）色谱柱；流动相:甲醇:水=50:50；柱温：30℃；流速：1 mL/min；进样量：20 μL；UV检测波长：280 nm。

将4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷以1:1的摩尔比，4-羟基苯乙基甲醚和催化剂氢氧化钠以1:1.5的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至90 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以6.43 mol/h的流量通入装填有无水氯化钙的外循环除水系统再回到反应釜中，反应2 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷收率为90.3%。

实施例 2

本实施例的外循环除水系统为两支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例1相同，改变催化剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下：

将4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷以1:2的摩尔比，4-羟基苯乙基甲醚和催化剂氢氧化钾以1:2的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至60 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以1.09 mol/h的流量通入装填有无水硫酸钠的外循环除水系统再回到反应釜中，反应1 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷收率为92.6%。

实施例 3

本实施例的外循环除水系统为三支装填除水剂的除水柱串联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。

将4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷以1:4.5的摩尔比，4-羟基苯乙基甲醚和催化剂碳酸钾以1:1的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至45 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以5.20 mol/h的流量通入装填有分子筛的外循环除水系统再回到反应釜中，反应8 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷收率为91.8%。

实施例 4

本实施例的外循环除水系统为三支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。

将4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷以1:6的摩尔比，4-羟基苯乙基甲醚和催化剂氢氧化钠以1:3的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至30 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以8.88 mol/h的流量通入装填有无水硫酸镁的外循环除水系统再回到反应釜中，反应5 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷收率为94.4%。

实施例 5

将(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺以1:3的摩尔配比混合物1.77 kg投入反应釜中，加入1 L乙醇溶解，加热至50 ℃强烈搅拌反应，反应3 h后停止。减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-美托洛尔碱基，经HPLC测定，(S)-美托洛尔的收率为89.2%，e.e.%为98.5%。

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法为：Daicel AD-H（250 mm×0.46 mm×5 μm）色谱柱；流动相：正己烷:异丙醇:三乙胺=90:10:0.2；柱温：30 ℃；流速：1 mL/min；进样量：20 μL；UV检测波长：280 nm。

实施例 6

将(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺以1:1的摩尔配比混合物1.08 kg投入反应釜中，加入1 L丙酮溶解，加热至30 ℃强烈搅拌反应，反应6 h后停止。减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-美托洛尔碱基，经HPLC测定，(S)-美托洛尔的收率为90.6%，e.e.%为99.2%。

反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例5相同。

实施例 7

将(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺以1:5的摩尔配比混合物2.52 kg投入反应釜中，加入1 L异丙醇溶解，加热至90 ℃强烈搅拌反应，反应1 h后停止。减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-美托洛尔碱基，经HPLC测定，(S)-美托洛尔的收率为87.6%，e.e.%为97.1%。

实施例 8

将(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸以2:1的摩尔配比混合物1.44 kg投入反应釜中，并在乙醇溶剂中加热溶解，冷却析出白色晶体，即得(S)-琥珀酸美托洛尔。经HPLC测定，(S)-琥珀酸美托洛尔的收率为85.7%，e.e.%为99.2%。

实施例 9

将(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸以3:1的摩尔配比混合物1.69 kg投入反应釜中，并在丙酮溶剂中加热溶解，冷却析出白色晶体，即得(S)-琥珀酸美托洛尔。经HPLC测定，(S)-琥珀酸美托洛尔的收率为82.7%，e.e.%为99.6%。

实施例 10

将(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸以5:1的摩尔配比混合物1.81 kg投入反应釜中，并在异丙醇溶剂中加热溶解，冷却析出白色晶体，即得(S)-琥珀酸美托洛尔。经HPLC测定，(S)-琥珀酸美托洛尔的收率为83.6%，e.e.%为98.9%。

Claims

1.一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于包括以下步骤：将4-羟基苯乙基甲醚和(R)-环氧氯丙烷以1:2的摩尔比，4-羟基苯乙基甲醚和催化剂氢氧化钾以1:2的摩尔比三者混合配制成反应底物备用；将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至60℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以1.09 mol/h的流量通入装填有无水硫酸钠的外循环除水系统再回到反应釜中，反应1 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液；减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷；

其中，所述的外循环除水系统为两支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。